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ウプトラビ錠０．４ｍｇ
| 一般名 | セレキシパグ錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190037F2027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．４ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2902.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．肺動脈性肺高血圧症。２）．外科的治療不適応の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は外科的治療後に残存した慢性血栓塞栓性肺高血圧症・外科的治療後に再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．２．〈外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症〉慢性血栓塞栓性肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス１及び慢性血栓塞栓性肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス４における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはセレキシパグとして１回０．２ｍｇを１日２回食後経口投与から開始する。忍容性を確認しながら、７日以上の間隔で１回量として０．２ｍｇずつ最大耐用量まで増量して維持用量を決定する。なお、最高用量は１回１．６ｍｇとし、いずれの用量においても、１日２回食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与初期に頭痛、下痢等の副作用が多く報告されているため、患者の状態を十分観察しながら慎重に用量の漸増を行うこと。７．２．忍容性に問題があり減量する場合は、原則として１回０．２ｍｇずつ漸減すること（減量後に再増量する場合は、再増量までに８日以上の間隔をあけ、忍容性を確認しながら漸増すること）。７．３．３日以上投与を中断した場合、再開時には中断前より低い用量からの投与を考慮すること。７．４．投与を中止する場合は、症状の増悪に留意しながら投与量を漸減すること。７．５．中等度肝障害患者には、１日１回に減量して投与を開始し、投与間隔や増量間隔の延長、最高用量の減量を考慮すること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝障害患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．肺静脈閉塞性疾患を有する肺高血圧症の患者［本剤の血管拡張作用により、肺水腫を誘発するおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、肺動脈性肺高血圧症又は慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで使用すること。８．２．本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮し、肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること。８．３．本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。８．４．甲状腺機能異常があらわれることがあるので、本剤投与中は必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。８．５．意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血圧の患者：血圧を更に低下させるおそれがある（本剤は血管拡張作用を有する）。９．１．２．出血傾向並びに出血傾向素因のある患者：出血傾向を助長するおそれがある（本剤は血小板凝集抑制作用を有する）〔１０．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害（糸球体濾過率：１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）のある患者（透析中の患者を含む）：本剤の血中濃度が上昇することが認められている（また、透析中の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア：１０～１５＞患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．軽度又は中等度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア：５～９＞患者：本剤の血中濃度が上昇する〔７．５、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に、生理機能が低下していることが多い〔１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤及び本剤の活性代謝物である脱メチルスルホニルアミド体（ＭＲＥ－２６９）はＣＹＰ２Ｃ８とＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、ＭＲＥ－２６９はＵＧＴ１Ａ３とＵＧＴ２Ｂ７によりグルクロン酸抱合される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．降圧作用を有する薬剤（カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン２受容体拮抗剤、利尿剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）［過度の血圧低下が起こるおそれがあるので、併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること（相互に降圧作用を増強することが考えられる）］。２）．抗凝血剤（ワルファリン等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、チクロピジン、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤、非ステロイド性抗炎症剤等）〔９．１．２参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（本剤はｉｎｖｉｔｒｏで血小板凝集抑制作用を有するため、相互に抗凝血作用を増強することが考えられる）］。３）．ＣＹＰ２Ｃ８の阻害作用を有する薬剤（クロピドグレル含有製剤、デフェラシロクス等）〔１６．７．２参照〕［クロピドグレルとの併用で、本剤の活性代謝物のＣｍａｘ及びＡＵＣが増加したとの報告があるので、本剤の投与中にこれらの薬剤を開始する場合には、本剤の減量を考慮し、これらの薬剤の投与中に本剤を開始する場合には、本剤を１日１回に減量して投与を開始すること（ＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、本剤の活性代謝物の代謝が抑制されると考えられる）］。４）．ロピナビル・リトナビル〔１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があり、本剤の副作用が発現するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４や、本剤が基質となるＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＰ糖タンパクを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。５）．ＣＹＰ２Ｃ８の誘導作用を有する薬剤（リファンピシン等）〔１６．７．６参照〕［本剤の活性代謝物のＡＵＣが低下するおそれがある（ＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤及び活性代謝物の代謝が促進されると考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状海外において、本剤を１回３．２ｍｇ投与された患者に一過性悪心が発現したとの報告がある。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒薬はない（本剤はタンパク結合率が高いため、透析が有効である可能性は低い）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）アルミピローの開封後は湿気を避けて保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血圧：過度の血圧低下［低血圧（３．１％）、起立性低血圧（０．７％）等］があらわれることがある。１１．１．２．出血：出血［鼻出血（１．６％）、網膜出血（０．３％）等］があらわれることがある。１１．１．３．甲状腺機能異常：甲状腺機能異常［甲状腺機能亢進症（０．６％）、甲状腺機能低下症（０．４％）等］があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（０．５～５％未満）貧血、（０．５％未満）鉄欠乏性貧血、血小板数減少、（頻度不明）ヘモグロビン減少。２）．代謝異常：（０．５～５％未満）食欲減退、体液貯留、（０．５％未満）低カリウム血症、脱水。３）．精神神経系：（５％以上）頭痛（６０．８％）、浮動性めまい、（０．５～５％未満）失神、体位性めまい、頭部不快感、傾眠、不眠症、灼熱感、感覚鈍麻、（０．５％未満）嗜眠、錯感覚、味覚消失、片頭痛。４）．眼：（０．５～５％未満）眼痛、（０．５％未満）羞明、霧視、眼瞼浮腫、流涙増加。５）．耳：（０．５～５％未満）回転性めまい、（０．５％未満）耳鳴。６）．循環器：（５％以上）潮紅（１２．５％）、（０．５～５％未満）ほてり、動悸、（０．５％未満）心房細動、心不全、右室不全、頻脈、心室性期外収縮、紅痛症（四肢熱感・四肢発赤・四肢の痛みを伴う四肢の腫れ）。７）．呼吸器：（０．５～５％未満）呼吸困難、鼻閉、咳嗽、（０．５％未満）低酸素症、口腔咽頭不快感。８）．消化器：（５％以上）下痢（３８．９％）、悪心（２７．６％）、嘔吐（１３．４％）、腹痛、（０．５～５％未満）腹部不快感、消化不良、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、便秘、排便回数増加、胃炎、（０．５％未満）口内乾燥、胃拡張、消化性潰瘍。９）．肝臓：（０．５～５％未満）肝酵素上昇、肝機能異常、（０．５％未満）血中ビリルビン増加。１０）．皮膚：（０．５～５％未満）紅斑、発疹、皮膚そう痒症、（０．５％未満）光線過敏性反応、脱毛症、多汗症、（頻度不明）蕁麻疹、血管浮腫。１１）．筋骨格系：（５％以上）顎痛（２５．１％）、筋肉痛（１４．０％）、四肢痛（１２．８％）、関節痛、（０．５～５％未満）背部痛、筋骨格痛、頚部痛、顎関節症候群、筋痙縮、骨痛、四肢不快感、関節腫脹、筋骨格硬直、（０．５％未満）筋力低下、開口障害、筋肉疲労、脊椎痛。１２）．腎臓：（０．５～５％未満）腎機能障害、（０．５％未満）頻尿。１３）．その他：（０．５～５％未満）倦怠感、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫等）、疲労、疼痛、無力症、胸部不快感、体重減少、胸痛、（０．５％未満）異常感、発熱、胃腸炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、インフルエンザ様疾患、転倒、月経過多、（頻度不明）血中甲状腺刺激ホルモン減少、過敏症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１セレキシパグはヒトプロスタサイクリン受容体に選択的な結合能を有し、ｃｙｃｌｉｃＡＭＰ生成量を濃度依存的に増加させ、アゴニスト作用を示した。１８．１．２セレキシパグは、プロスタグランジンＦ２αによる摘出ラット肺葉内動脈標本の収縮を濃度依存的に抑制した。１８．１．３主代謝物であるＭＲＥ‐２６９も前記１８．１．１及び１８．１．２の作用を示し、その効力（ＥＣ５０又はＩＣ５０）はセレキシパグと比較して１８．１．１では１５～３３倍、１８．１．２では約４倍高かった。１８．２肺高血圧モデルラットに対する作用１８．２．１トロンボキサンＡ２受容体アゴニストであるＵ４６６１９誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心室圧の上昇を抑制した。１８．２．２モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心肥大を抑制した。１８．２．３モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は肺動脈圧を低下させた。反復投与による肺動脈圧低下効果の減弱は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈肺動脈性肺高血圧症〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験非盲検非対照試験として、日本人肺動脈性肺高血圧症患者３７例を対象に、セレキシパグ０．２～１．６ｍｇを１日２回投与した。有効性主要評価項目であるベースラインから１６週時までの肺血管抵抗の変化量（平均値±標準偏差、中央値）は、－１２２．９±１１５．２、－１２０．９ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５であり、有意に低下した（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定：Ｐ＜０．０００１）。副作用発現頻度は１００．０％（３７例中３７例）であった。主な副作用は、頭痛２７例（７３．０％）、下痢、顎痛各１７例（４５．９％）、悪心１４例（３７．８％）、潮紅１２例（３２．４％）、筋肉痛７例（１８．９％）、低血圧、関節痛、倦怠感、ほてり各６例（１６．２％）、四肢痛５例（１３．５％）、背部痛、嘔吐各４例（１０．８％）であった。ベースラインから投与１６週時までの肺血管抵抗の変化（ＰＰＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－肺血管抵抗（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）平均値±標準偏差中央値［投与開始前からの変化量］平均値±標準偏差中央値［中央値の９５％信頼区間］Ｐ値注１）［投与開始前からの変化率（％）］幾何平均値［９５％信頼区間］投与開始前６８３．２±２３７．３６７１．８－１２２．９±１１５．２－１２０．９［－１８４．５、－５９．５］＜０．０００１７９．７［７４．０、８６．０］投与１６週目５６０．３±２３８．７４９１．４評価例数：３３例、注１）：Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験プラセボ対照二重盲検比較試験として、肺動脈性肺高血圧症の患者１１５６例を対象に、プラセボ又はセレキシパグ０．２～１．６ｍｇを１日２回投与した。有効性主要評価項目である最初のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベントが発現するまでの期間におけるプラセボ群に対するセレキシパグ群のハザード比は０．６０（９９％信頼区間：０．４６～０．７８）であり、セレキシパグ群はプラセボ群と比較してｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベントの発現を有意に低下させた（Ｐ＜０．０００１、片側ログランク検定、有意水準は片側０．００５）。副作用発現頻度は８９．６％（５７５例中５１５例）であった。主な副作用は、頭痛３５３例（６１．４％）、下痢２０７例（３６．０％）、悪心１５５例（２７．０％）、顎痛１４３例（２４．９％）、筋肉痛８０例（１３．９％）、嘔吐７８例（１３．６％）、四肢痛７７例（１３．４％）、潮紅６７例（１１．７％）であった。最初のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベントが発現するまでの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＦＡＳ）バーは９５％信頼区間を示す＜＜図省略＞＞注）ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベントの定義：死亡、肺動脈性肺高血圧症悪化による入院、肺移植・心房中隔裂開術を要する肺動脈性肺高血圧症の悪化、プロスタサイクリン製剤の静脈内／皮下投与・長期酸素療法の開始、又は疾患進行［６分間歩行距離が投与前から１５％以上短縮、及び（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ／ＩＩＩのとき）ＷＨＯ機能分類クラスの悪化、（ＩＩＩ／ＩＶのとき）肺動脈性肺高血圧症治療薬の追加］〈外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験肺動脈血栓内膜摘除術不適応又は本手術後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症の患者７８例を対象に、プラセボ又はセレキシパグ０．２～１．６ｍｇを１日２回、二重盲検にて投与した。その後、セレキシパグ０．２～１．６ｍｇを１日２回長期投与した。有効性主要評価項目である肺血管抵抗のベースラインから２０週時までの変化量（平均値±標準偏差、中央値）は、セレキシパグ群－９８．２±１１１．３、－８９．０ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５、プラセボ群－４．６±１６３．６、－１８．０ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５であった。肺血管抵抗の２０週時までの変化量のプラセボ群との平均値の差は－９３．５ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５（９５％信頼区間：－１５６．８～－３０．３）であり、セレキシパグ群ではプラセボ群と比較して肺血管抵抗が有意に低下した（Ｐ＝０．００６、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定）。セレキシパグを投与された７４例の患者における副作用発現頻度は９０．５％（６７／７４例）であった。主な副作用は下痢３９例（５２．７％）、頭痛３８例（５１．４％）、悪心２２例（２９．７％）、倦怠感１４例（１８．９％）、顎痛１２例（１６．２％）、嘔吐、食欲減退各１０例（１３．５％）、筋肉痛９例（１２．２％）、関節痛８例（１０．８％）であった。ベースラインから二重盲検終了時（２０週）までの肺血管抵抗の変化（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数肺血管抵抗（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）平均値±標準偏差中央値［投与開始前からの変化量］平均値±標準偏差中央値［中央値の９５％信頼区間］［投与開始前からの変化量の群間差］平均値の群間差注２）［９５％信頼区間］Ｐ値注３）セレキシパグ群３９投与開始前５２３．４±１３２．８４９３．０－９８．２±１１１．３－８９．０［－１３２．０、－３０．０］－９３．５［－１５６．８、－３０．３］０．００６投与２０週時４２５．３±１５８．６４００．０プラセボ群３９投与開始前５５３．１±１８４．０４７３．０－４．６±１６３．６－１８．０［－６２．０、０．０］投与２０週時５４８．５±２８８．４４４０．０注２）：セレキシパグ群－プラセボ群注３）：Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－