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オプスミット小児用分散錠１ｍｇ
| 一般名 | マシテンタン分散錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190035X1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1496.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＷＨＯ機能分類クラス１の患者における有効性及び安全性は確立していない。５．２．小児の肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること。５．３．本剤の使用にあたっては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（ＰＡＨの臨床分類、ＷＨＯ機能分類、年齢等）を十分に理解した上で、最新の治療ガイドライン等を参考に投与の要否を検討すること。
用法・用量
通常、３カ月以上の小児には、マシテンタンとして次に示す用量を１日１回、用時、少量の水に分散させ経口投与する。１）．３カ月以上、６カ月未満：１．０ｍｇ。２）．６カ月以上、２歳未満：２．５ｍｇ。３）．２歳以上（体重１５ｋｇ未満）：３．５ｍｇ。４）．２歳以上（体重１５ｋｇ以上、２５ｋｇ未満）：５．０ｍｇ。５）．２歳以上（体重２５ｋｇ以上、５０ｋｇ未満）：７．５ｍｇ。６）．２歳以上（体重５０ｋｇ以上）：１０ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）１歳未満の患者に対する承認用法・用量における有効性及び安全性は臨床試験において確認されていない。当該用法・用量は、ＰＡＨ患者を対象とした臨床試験の１歳以上の患者の薬物動態データを用いたシミュレーション結果に基づき設定された。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。２．２．重度肝障害のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。２．３．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤投与中（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ含有食品、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン）の患者〔１０．１、１６．７．５参照〕。２．４．本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．他のエンドセリン受容体拮抗薬において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施すること。本剤投与中に臨床的に顕著にＡＳＴ値上昇、顕著にＡＬＴ値上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の２倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤の投与を中止すること〔９．３．２参照〕。８．２．ヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮し、肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．１．３参照〕。８．４．本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること〔９．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重度貧血のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．低血圧の患者〔８．４参照〕。９．１．３．肺静脈閉塞性疾患患者：本剤を投与しないことが望ましい（血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている）〔８．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．透析中の患者：臨床試験では除外されている。９．２．２．重度腎障害のある患者：血圧及びヘモグロビンの測定を考慮すること（低血圧及び貧血が起こる可能性がある）〔１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害のある患者：投与しないこと（類薬において重篤な肝障害の報告があり、国内第３相臨床試験及び海外第３相臨床試験では除外されている）〔２．２、１６．６．１参照〕。９．３．２．投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の何れかが基準値上限の３倍を超える又は投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の両方が基準値上限の３倍を超える患者：国内第３相臨床試験及び海外第３相臨床試験では除外されている〔８．１、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）本剤の投与に際しては、次について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は１カ月に１回妊娠検査を実施すること〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。・妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明及び指導すること。・妊娠する可能性のある女性には、投与中及び投与中止後１カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約３倍未満、ウサギで約３０倍未満であり、また、胚吸収増加などが報告されている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）では、本剤は乳汁中に移行することが確認されており、また、母動物（ラット）に妊娠１７日から分娩後２０日まで経口投与した結果、出生仔体重低値及び出生仔死亡増加が認められている）。（小児等）低出生体重児又は新生児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９により代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、リファブチン＜ミコブティン＞）〔２．３、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール（経口剤、注射剤は国内未発売）、ＨＩＶ感染症治療薬（リトナビル等））〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる）］。２）．中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害作用かつ中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール）〔１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜強い誘導剤は禁忌＞（エファビレンツ、モダフィニル、ルフィナミド等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。（過量投与）１３．１．症状外国において、健康男性にマシテンタン６００ｍｇを単回経口投与した時、主な有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐であった。１３．２．処置過量投与時、マシテンタンは血漿タンパクとの親和性が高いため、透析により除去できないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意本剤はスプーン又は小さなコップを用いて少量の水に分散してから服用する（さらに、使用したスプーン又は小さなコップに少量の水を再度加え、全量を確実に服用する）。調製後、直ちに服用しなかった場合は新たな薬剤を準備すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．成人を対象とした海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では１．１％（２／１８４例）、０．０％（０／１８４例）、１．６％（４／２４９例）及び０．０％（０／２４９例）であったのに対し、マシテンタン１０ｍｇ投与では５．１％（１０／１９４例）、１．５％（３／１９４例）、２．５％（６／２４２例）及び０．８％（２／２４２例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。小児を対象とした海外臨床試験に参加した２歳以上の小児の被験者において、月経障害及び白血球数低値に関する有害事象が標準治療群では２．６％（１／３８例）及び２．９％（２／６９例）であったのに対し、マシテンタン群では１８．４％（９／４９例）及び９．７％（７／７２例）であり、標準治療群に比べ、マシテンタン群で多く報告された。同試験に参加し、マシテンタンを投与した２歳未満の被験者において白血球数低値が１１．１％（１／９例）に認められた。また、小児を対象とした国内臨床試験において、マシテンタンを投与した症例で白血球数低値が１４．３％（１／７例）に認められた。１５．１．２．関連性は明確ではないが本剤投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、本剤はヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のエンドセリン受容体拮抗薬を服用した患者においても精子数減少が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は精細管拡張が認められた。ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子割合増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成低下が認められた。（取扱い上の注意）吸湿性を有するためブリスター包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．貧血（３．９％）：貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明）＊上気道感染、＊鼻炎、＊胃腸炎［＊：これらの事象は小児集団のみで副作用として特定された］。２）．血液及びリンパ系障害：（０．５％以上５％未満）血小板減少。３）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（皮疹、蕁麻疹、血管浮腫）。４）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（０．５％以上５％未満）片頭痛、浮動性めまい。５）．血管障害：（０．５％以上５％未満）潮紅、低血圧。６）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．５％以上５％未満）鼻閉、呼吸困難。７）．胃腸障害：（０．５％以上５％未満）悪心／嘔吐、腹痛、下痢。８）．皮膚及び皮下組織障害：（０．５％以上５％未満）皮膚そう痒症／発疹。９）．生殖系および乳房障害：（頻度不明）子宮出血増加（月経中間期出血、重度月経出血、不規則月経等）。１０）．一般・全身障害：（０．５％以上５％未満）浮腫、末梢性浮腫、顔面浮腫、胸痛。１１）．臨床検査：（０．５％以上５％未満）肝機能検査異常、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、（頻度不明）白血球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序マシテンタンはＥＴＡ及びＥＴＢ受容体に対して拮抗作用を示し、１２５Ｉ－ＥＴ－１結合に対するＩＣ５０値（平均値±標準誤差）はそれぞれ０．４９±０．０７ｎＭ及び３９１±４９ｎＭであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのＩＣ５０値はそれぞれ３．４±０．２０ｎＭ及び９８７±９２ｎＭであった。１８．２血管収縮の阻害マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のエンドセリン（ＥＴ）－１刺激誘発収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激誘発収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２値はそれぞれ７．６±０．２（ＥＴＡ受容体）及び５．９±０．２（ＥＴＢ受容体）であった。１８．３病態モデルに対する作用１８．３．１肺高血圧モデルマシテンタンはモノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均肺動脈圧を低下させ、また、肺動脈肥大及び右室肥大を抑制した。さらに、生存率を改善した。１８．３．２高血圧モデルマシテンタンはＤａｈｌ食塩感受性（Ｄａｈｌ－Ｓ）高血圧ラット及び酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）食塩高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均動脈圧を低下させた。１８．３．３肺線維症モデルマシテンタンはブレオマイシン誘発肺線維症ラットにおいて、右室肥大及び肺ヒドロキシプロリン含量を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験生後３カ月以上１５歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者７例を対象に、本剤を年齢及び体重区分に応じて１．０ｍｇ（生後６カ月未満）、２．５ｍｇ（生後６カ月以上２歳未満）、３．５、５．０、７．５又は１０ｍｇ（２歳以上で体重１５ｋｇ未満、１５～２５ｋｇ、２５～５０ｋｇ又は５０ｋｇ以上）を１日１回５２週間投与したときの有効性、安全性、及び薬物動態を評価した。ベースライン時のＷＨＯ機能分類の内訳はクラスＩＩが３例注１）、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は特発性肺動脈性肺高血圧症が３例、先天性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症が４例であった。主要有効性評価項目である投与２４週時の肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）の各症例の成績は次のとおりであり、ベースラインからの変化率の幾何平均値［９５％信頼区間］は５９．４３［３２．０１９，１１０．３０３］％であった。ベースラインから投与２４週時までの肺血管抵抗係数の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－年齢ＰＶＲＩ（Ｗｏｏｄ単位・ｍ２）ベースライン投与２４週時変化量２１カ月５．３２．７注２）－２．６２２カ月６．７１．３－５．４３０カ月４．９１．５－３．３３歳４．５４．９０．４９歳１２．３１２．１－０．２１１歳１７．７２０．６２．８１３歳１５．０１０．０－５．０注２）投与４０週時に評価された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）４歳超の患者３例でのみ評価された。安全性解析対象症例７例に副作用は認められなかった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験生後１カ月以上１８歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者１５７例を対象に、標準治療（ＳｏＣ）注１）を対照として、本剤を年齢及び体重区分に応じて１．０ｍｇ（生後６カ月未満）、２．５ｍｇ（生後６カ月以上２歳未満）、３．５、５．０、７．５又は１０ｍｇ（２歳以上で体重１５ｋｇ未満、１５～２５ｋｇ、２５～５０ｋｇ又は５０ｋｇ以上）で１日１回投与した。本試験は薬物動態の評価を主目的に実施し、安全性のデータも得られている。本試験には１歳以上２歳未満の患者９例（全例本剤群）、２歳以上の患者１４８例（本剤群７３例、ＳｏＣ群７５例）が組み入れられた。注１）マシテンタン及びプロスタグランジンＩ２系注射剤を除く肺動脈性肺高血圧症治療薬の単剤投与又は２剤併用投与。安全性解析対象症例のうち本剤群の８１例中１５例（１８．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、ヘモグロビン減少３例（３．７％）、頭痛２例（２．５％）、貧血２例（２．５％）であった。