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オプスミット錠１０ｍｇ
| 一般名 | マシテンタン錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190035F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 13374.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞１．ＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。２．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討する。
用法・用量
マシテンタンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。２．重度肝障害のある患者［使用経験がない、また、類薬において重篤な肝障害の報告がある］。３．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤投与中（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ含有食品、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン）の患者。４．本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。（慎重投与）１．投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の何れかが基準値上限の３倍を超える又は投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の両方が基準値上限の３倍を超える患者［使用経験がない］。２．透析中の患者［使用経験がない］。３．重度貧血のある患者。４．低血圧の患者。（重要な基本的注意）１．本剤の投与に際しては、次について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は１カ月に１回妊娠検査を実施する。１）．妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明及び指導する。２）．投与中及び投与中止後１カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡する。２．他のエンドセリン受容体拮抗薬において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施する。本剤投与中に臨床的に顕著にＡＳＴ値上昇、顕著にＡＬＴ値上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の２倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤投与を中止する。３．本剤の投与によりヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい。４．肺静脈閉塞性疾患患者において、血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されているため、本剤を投与しないことが望ましい。また、本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮し、肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止する。５．重度腎障害のある患者では、本剤の投与により低血圧及び貧血が起こる可能性があるので、血圧及びヘモグロビンの測定を考慮する。６．本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討する。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９により代謝される。１．併用禁忌：強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、リファブチン＜ミコブティン＞）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱する恐れがある（強いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール（経口剤、注射剤は国内未発売）、ＨＩＶ感染症治療薬（リトナビル等））［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなる恐れがある（強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる）］。２）．中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害作用かつ中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール）［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなる恐れがある（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜強い誘導剤は禁忌＞（エファビレンツ、モダフィニル、ルフィナミド等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱する恐れがある（ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約３倍未満、ウサギで約３０倍未満であった（また、胚吸収増加、出生仔体重低値などが報告されている）］。２．授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせる［動物実験（ラット）では、本剤は乳汁中に移行することが確認されている］。（小児等への投与）小児に対する安全性は確立していない［使用経験が少ない］。（過量投与）１．徴候・症状：外国において、健康男性にマシテンタン６００ｍｇを単回経口投与した時、主な有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐であった。２．措置方法：過量投与の際は一般的な対症療法が推奨される（なお、マシテンタンは血漿蛋白との親和性が高いため、透析により除去できないと考えられる）。（適用上の注意）薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（その他の注意）１．ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は精細管拡張が認められた。ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子割合増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成低下が認められた。２．海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では１．１％（２／１８４例）、０．０％（０／１８４例）、１．６％（４／２４９例）及び０．０％（０／２４９例）であったのに対し、マシテンタン１０ｍｇ投与では５．１％（１０／１９４例）、１．５％（３／１９４例）、２．５％（６／２４２例）及び０．８％（２／２４２例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。
副作用
国内臨床試験において、安全性解析対象症例３０例中２１例（７０．０％）４１件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛９例（３０．０％）、潮紅７例（２３．３％）、貧血、浮腫及び末梢性浮腫が各２例（６．７％）であった（申請時）。海外臨床試験において、安全性解析対象症例（海外臨床試験成績の１０ｍｇ投与群より算出した）２４２例中５６例（２３．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛１２例（５．０％）、貧血９例（３．７％）、浮動性眩暈及び末梢性浮腫が各６例（２．５％）であった（申請時）。１．重大な副作用貧血（４．０％）（海外及び国内臨床試験成績の１０ｍｇ投与群より算出した）：貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性があるので、定期的な検査及び十分な観察を行い、異常が認められた場合はその程度及び臨床症状に応じて、投与中止など適切な処置をとる。２．その他の副作用：海外及び国内臨床試験成績の１０ｍｇ投与群より算出した。１）．血液及びリンパ系障害：（０．５％以上５％未満）血小板減少。２）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（皮疹、蕁麻疹、血管浮腫）。３）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（０．５％以上５％未満）片頭痛、浮動性眩暈。４）．血管障害：（０．５％以上５％未満）潮紅、低血圧。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．５％以上５％未満）鼻閉、呼吸困難。６）．胃腸障害：（０．５％以上５％未満）悪心／嘔吐、腹痛、下痢。７）．皮膚及び皮下組織障害：（０．５％以上５％未満）皮膚そう痒症／発疹。８）．一般・全身障害：（０．５％以上５％未満）浮腫、末梢性浮腫、顔面浮腫、胸痛。９）．臨床検査：（０．５％以上５％未満）肝機能検査異常、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、（頻度不明）白血球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．血管収縮の阻害マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のエンドセリン（ＥＴ）‐１刺激誘発収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激誘発収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２値はそれぞれ７．６±０．２（ＥＴＡ受容体）及び５．９±０．２（ＥＴＢ受容体）であった。２．病態モデルに対する作用（１）肺高血圧モデルマシテンタンはモノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均肺動脈圧を低下させ、また、肺動脈肥大及び右室肥大を抑制した。さらに、生存率を改善した。（２）高血圧モデルマシテンタンはＤａｈｌ食塩感受性（Ｄａｈｌ‐Ｓ）高血圧ラット及び酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）食塩高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均動脈圧を低下させた。（３）肺線維症モデルマシテンタンはブレオマイシン誘発肺線維症ラットにおいて、右室肥大及び肺ヒドロキシプロリン含量を抑制した。３．作用機序マシテンタンはＥＴＡ及びＥＴＢ受容体に対して拮抗作用を示し、１２５Ｉ‐ＥＴ‐１結合に対するＩＣ５０値（平均値±標準誤差）はそれぞれ０．４９±０．０７ｎＭ及び３９１±４９ｎＭであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのＩＣ５０値はそれぞれ３．４±０．２０ｎＭ及び９８７±９２ｎＭであった。
臨床成績
１．国内における臨床成績日本人肺動脈性肺高血圧症患者３０例を対象に、マシテンタン１０ｍｇを１日１回２４週間投与した結果、肺血管抵抗では、ベースラインと比べて３９．５％低下し、投与前後で有意な改善が認められた。さらに、６分間歩行距離、ＷＨＯ機能分類がベースラインから改善した。表投与２４週後のベースラインからの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－マシテンタン１０ｍｇ肺血管抵抗ｎ＝２８平均値±標準偏差（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）－２５０±２３０変化率注）６０．５幾何平均値（９５％信頼区間）（％）（５２．４、６９．９）６分間歩行距離ｎ＝３０平均値±標準偏差（ｍ）６６±８１ＷＨＯ機能分類の改善１３例／３０例（４３．３％）注）ベースラインを１００とした場合のマシテンタン投与後の値の百分率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２．外国における臨床成績肺動脈性肺高血圧症患者７４２例に、プラセボ、マシテンタン３ｍｇ又は１０ｍｇを盲検下長期投与するプラセボ対照第ＩＩＩ相試験を実施した。最初のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙ注）の発現のプラセボに対するハザード比は、マシテンタン１０ｍｇでは０．５４７（９７．５％信頼区間：０．３９２～０．７６２、ｌｏｇｒａｎｋｐ＜０．０００１）であり、マシテンタン１０ｍｇの投与で４５％のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベント発現リスク減少効果が認められた。図最初に起こったｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞注）ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙの定義：死亡、重大な合併症イベント（心房中隔切開術、肺移植、プロスタノイドの静脈内投与又は皮下投与の開始）又は、その他の肺動脈性肺高血圧症悪化（次のすべてを満たす：６分間歩行距離が投与前から１５％以上短縮、肺動脈性肺高血圧症の症状の悪化、追加的な肺動脈性肺高血圧症治療薬の開始）さらに、表に示すとおり投与６ヵ月後に肺血管抵抗、６分間歩行距離及びＷＨＯ機能分類の改善が認められた。表投与６ヵ月後のベースラインからの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボマシテンタン１０ｍｇ肺血管抵抗ｎ＝５０ｎ＝４８平均値±標準偏差（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）１５６±３５３－２２６±３９５変化率注１）１１５．８７１．３幾何平均値（９５％信頼区間）（％）（１０４．７、１２８．１）（６２．４、８１．４）６分間歩行距離ｎ＝２４９ｎ＝２４２平均値±標準偏差（ｍ）－９．４±１００．５９１２．５±８３．５４治療効果注２）－２２．０ＷＨＯ機能分類の改善３２例／２４９例（１２．９％）５４例／２４２例（２２．３％）治療効果注３）－１．７４注１）ベースラインを１００とした場合のマシテンタン投与後の値の百分率注２）治療効果：プラセボとの差注３）治療効果：プラセボに対するリスク比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－