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リオナ錠２５０ｍｇ
| 一般名 | クエン酸第二鉄水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190033F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 74.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．慢性腎臓病患者における高リン血症の改善。２）．鉄欠乏性貧血。（効能又は効果に関連する注意）〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。
用法・用量
〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉通常、成人には、クエン酸第二鉄として１回５００ｍｇを開始用量とし、１日３回食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は１日６０００ｍｇとする。〈鉄欠乏性貧血〉通常、成人には、クエン酸第二鉄として１回５００ｍｇを１日１回食直後に経口投与する。患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は１回５００ｍｇを１日２回までとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉本剤投与開始時又は用量変更時には、１～２週間後に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。７．２．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉増量を行う場合は、増量幅をクエン酸第二鉄として１日あたりの用量で１５００ｍｇまでとし、１週間以上の間隔をあけて行うこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈鉄欠乏性貧血〉鉄欠乏状態にない患者（鉄過剰症を来すおそれがある）。（重要な基本的注意）８．１．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉本剤は、定期的に血清リン濃度、血清カルシウム濃度及び血清ＰＴＨ濃度を測定しながら投与すること（血清リン、血清カルシウム及び血清ＰＴＨ濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること）。慢性腎臓病の場合、低カルシウム血症の発現あるいは低カルシウム血症悪化がみられた場合には、活性型ビタミンＤ製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。慢性腎臓病の場合、また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは二次性副甲状腺機能亢進症悪化がみられた場合には、活性型ビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。８．２．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉本剤投与中は血清フェリチン値等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、慢性腎臓病の場合、ヘモグロビン値等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること〔９．１．２、９．１．４、９．１．５参照〕。８．３．〈鉄欠乏性貧血〉本剤投与中は、ヘモグロビン値、血清フェリチン値等を適宜測定し、鉄過剰に注意すること〔９．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈効能共通〉消化性潰瘍、炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者：病態を悪化させるおそれがある。９．１．２．〈効能共通〉他の鉄含有製剤投与中の患者：鉄過剰症を引き起こすおそれがある〔８．２、８．３参照〕。９．１．３．〈効能共通〉発作性夜間血色素尿症の患者：溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。９．１．４．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者：病態を悪化させるおそれがある〔８．２参照〕。９．１．５．〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉血清フェリチン値等から鉄過剰が疑われる患者：鉄過剰症を引き起こすおそれがある〔８．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．Ｃ型慢性肝炎等の肝炎患者：病態を悪化させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．キノロン系抗菌剤＜服用＞（シプロフロキサシン＜服用＞等）〔１６．７参照〕［これら薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、同時に服用させないなど注意すること（これら薬剤と結合し、吸収を減少させるおそれがある）］。２）．甲状腺ホルモン剤＜服用＞（レボチロキシン＜服用＞等）、テトラサイクリン系抗生物質＜服用＞（テトラサイクリン塩酸塩＜服用＞、ドキシサイクリン塩酸塩水和物＜服用＞等）、セフジニル＜服用＞、抗パーキンソン剤＜服用＞（レボドパ・ベンセラジド塩酸塩＜服用＞等）、エルトロンボパグオラミン＜服用＞［これら薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること（これら薬剤と結合し、吸収を減少させるおそれがある）］。３）．経口アルミニウム製剤（水酸化アルミニウムゲル＜服用＞、合成ケイ酸アルミニウム＜服用＞）［他のクエン酸製剤との併用で血中アルミニウム濃度が上昇したとの報告があるので、同時に服用させないなど注意すること（クエン酸との併用により、吸収が促進されるとの報告がある）］。経口アルミニウム製剤は透析療法を受けている患者には投与禁忌である。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、主な症状は胃粘膜刺激による悪心、嘔吐、腹痛、血性下痢、吐血等の消化器症状である（また、頻脈、血圧低下、チアノーゼ等がみられる）、重症の場合は、昏睡、ショック、肝壊死、肝不全に至ることがある。１３．２．処置過量投与時、服用初期には催吐、胃洗浄が有効である（その他に下剤、鉄排泄剤（デフェロキサミン）等の投与を行う）。過量投与時、血圧低下や循環虚脱があらわれた場合には、昇圧剤、輸液等による対症療法を行う。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．腹部のＸ線又はＭＲＩ検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。１４．２．２．本剤の投与により便が黒色を呈することがある。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌを用いたクエン酸第二鉄水和物の長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として慢性腎臓病における高リン血症の改善の約５倍、鉄欠乏性貧血の約３０倍に相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓組織障害（慢性肝臓炎症巣、細胆管増生及び肝実質線維化）が認められ、これらの変化は休薬による回復性はなく、休薬期間中に病態の進行が認められた。（取扱い上の注意）アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（２％以上）下痢（１２．４％）、悪心、便秘、（２％未満）腹部不快感、嘔吐、腹部膨満、腹痛、上腹部痛、排便回数増加、胃腸障害、下腹部痛、十二指腸潰瘍、便通不規則。２）．臨床検査：（２％未満）血清フェリチン増加［高リン血症患者を対象とした臨床試験で認められた副作用］、ヘモグロビン増加、血中アルミニウム増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、ヘマトクリット増加。３）．その他：（２％未満）赤血球増加症［高リン血症患者を対象とした臨床試験で認められた副作用］、食欲減退、頭痛、高血圧、肝機能異常、湿疹、そう痒症、月経過多、倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉クエン酸第二鉄水和物は、消化管内でリン酸と結合して消化管からのリン吸収を抑制することにより、血清リン濃度低下作用を示す。〈鉄欠乏性貧血〉クエン酸第二鉄水和物は、十二指腸シトクロムｂにより２価鉄イオンに還元されて消化管から吸収される。吸収された鉄は、血中のトランスフェリンに結合して生体内を循環する。その後、骨髄にて赤芽球に取り込まれ、ヘモグロビン合成に利用されることで貧血を改善する。１８．２作用・効果〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉１８．２．１血清リン濃度、カルシウム×リン積及び血清ＰＴＨ濃度の低下作用アデニン誘発腎不全ラットにおいて、クエン酸第二鉄水和物の混餌投与（１％又は３％）により、血清リン濃度、カルシウム×リン積及び血清ＰＴＨ濃度の低下作用が認められた。１８．２．２異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養症の進展抑制作用アデニン誘発腎不全ラットにおいて、クエン酸第二鉄水和物の混餌投与（１％又は３％）により、腎臓及び大動脈におけるカルシウム沈着量が減少し、大動脈における石灰化（鉱質沈着）の抑制、副甲状腺過形成の抑制、並びに骨組織の多孔、線維化及び類骨形成の抑制が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（血液透析患者）高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし、本剤の投与を１日１，５００ｍｇから開始し、１日６，０００ｍｇまでの範囲で適宜増減し１２週間投与した。その結果、有効性解析対象１１５例において、血清リン値（平均値±標準偏差）は、投与開始時７．８４±１．１９ｍｇ／ｄＬに対して、投与終了時では５．３１±１．２３ｍｇ／ｄＬと低下が認められた（添付文書の図１）。また、血清フェリチン値（平均値±標準偏差）は、投与開始時７６．７９±７２．４２ｎｇ／ｍＬに対して、投与終了時では１４７．６２±１０４．６８ｎｇ／ｍＬであった。図１血清リン値の推移（維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者）＜＜図省略＞＞安全性解析対象１１６例のうち、２９例（２５．０％）に副作用が発現した。主な副作用は、下痢１２例（１０．３％）、腹部不快感及びヘモグロビン増加がそれぞれ４例（３．４％）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（血液透析患者、長期投与試験）高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし、本剤の投与を１日１，５００ｍｇから開始し、１日６，０００ｍｇまでの範囲で適宜増減し５２週間投与した。その結果、有効性解析対象１８０例において、血清リン値は、投与開始時５．５３±１．２４ｍｇ／ｄＬに対して、投与終了時では５．４２±１．３２ｍｇ／ｄＬと低下が維持された。また、血清フェリチン値は、投与開始時８５．６５±８１．０１ｎｇ／ｍＬに対して、２８週時では２３９．３０±１６２．７８ｎｇ／ｍＬと上昇し、その後は同程度の値で推移し、投与終了時では２４６．７１±１６９．３０ｎｇ／ｍＬであった。安全性解析対象１８０例のうち、４９例（２７．２％）に副作用が発現した。主な副作用は、下痢２１例（１１．７％）、血清フェリチン増加６例（３．３％）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（腹膜透析患者）（１）１２週間投与期高リン血症を呈する腹膜透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし、本剤の投与を１日１，５００ｍｇから開始し、１日６，０００ｍｇまで適宜増減し１２週間投与した。その結果、有効性解析対象５６例において、血清リン値は、投与開始時６．７５±１．０９ｍｇ／ｄＬに対して、投与終了時では４．４９±０．９４ｍｇ／ｄＬと低下が認められた。安全性解析対象５６例のうち、２１例（３７．５％）に副作用が発現した。主な副作用は、便秘、下痢がそれぞれ４例（７．１％）、排便回数増加、悪心、嘔吐がそれぞれ３例（５．４％）であった。（２）継続投与期１２週間投与期を完了し、継続投与が可能な患者を対象に、本剤を最長５２週間継続投与した。その結果、有効性解析対象（継続投与）１９例において、継続投与終了時の血清リン値は、５．１８±０．９５ｍｇ／ｄＬと低下が維持された。また、継続投与例における血清フェリチン値は、投与開始時１３８．６４±８１．６０ｎｇ／ｍＬに対して、２８週時では４７２．２８±１６１．７９ｎｇ／ｍＬと上昇し、その後はほぼ同程度の値で推移し、継続投与終了時では４８８．７４±１５２．０５ｎｇ／ｍＬであった。安全性解析対象１９例のうち、１１例（５７．９％）に副作用が発現した。主な副作用は、血清フェリチン増加７例（３６．８％）、悪心３例（１５．８％）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（保存期慢性腎臓病患者）（１）１２週間投与期高リン血症を呈する透析導入前の保存期慢性腎臓病患者を対象とし、本剤の投与を１日１，５００ｍｇから開始して１日６，０００ｍｇまでの範囲で適宜増減し、プラセボを対照に１２週間投与した。その結果、有効性解析対象８６例（本剤５７例、プラセボ２９例）において、本剤投与群の血清リン値は、投与開始時５．６６±０．７５ｍｇ／ｄＬに対して、投与終了時では４．３７±１．２７ｍｇ／ｄＬと低下が認められた（添付文書の図２）。図２血清リン値の推移（保存期慢性腎臓病患者）＜＜図省略＞＞本剤投与群で安全性解析対象６０例のうち、１９例（３１．７％）で副作用が発現した。主な副作用は、下痢８例（１３．３％）、便秘７例（１１．７％）、腹部不快感及び腹部膨満がそれぞれ３例（５．０％）であった。（２）継続投与期１２週間投与期を完了し、継続投与が可能な患者を対象に、本剤を最長５２週間継続投与した。その結果、有効性解析対象１８例において、投与終了時の血清リン値は、４．６３±１．０６ｍｇ／ｄＬと低下が維持された。また、継続投与試験における血清フェリチン値は、投与開始時では７２．３３±６１．８６ｎｇ／ｍＬ、２８週時では３３４．００±１７２．４６ｎｇ／ｍＬ及び継続投与終了時では３７３．３９±１６６．０４ｎｇ／ｍＬであった。本剤投与群で安全性解析対象１８例のうち、８例（４４．４％）で副作用が発現した。主な副作用は、便秘６例（３３．３％）、腹部膨満３例（１６．７％）、下痢２例（１１．１％）であった。〈鉄欠乏性貧血〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（鉄欠乏性貧血患者）鉄欠乏性貧血患者を対象とし、本剤５００ｍｇを１日１回朝食直後、本剤５００ｍｇを１日２回朝夕食直後又はクエン酸第一鉄ナトリウムを１日１００ｍｇ朝食後に、それぞれ７週間投与した。その結果、有効性解析対象５１７例（本剤５００ｍｇ／日群１７４例、本剤１，０００ｍｇ／日群１７２例、クエン酸第一鉄ナトリウム群１７１例）において、投与７週時のベースラインからのヘモグロビン値の変化量は表１のとおりであり、本剤各群のクエン酸第一鉄ナトリウム群に対する非劣性が示された。表１鉄欠乏性貧血患者における７週時のベースラインからのヘモグロビン値の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群クエン酸第一鉄ナトリウム群（１７１例）５００ｍｇ／日群（１７４例）１，０００ｍｇ／日群（１７２例）ベースラインのヘモグロビン値９．２５±０．９２（１７４例）９．２４±０．８９（１７２例）９．２４±０．８７（１７１例）Ｗｅｅｋ７のヘモグロビン値１１．９９±０．９０（１７３例）１２．５５±０．９５（１６８例）１２．３５±０．８５（１６７例）Ｗｅｅｋ７におけるベースラインからのヘモグロビン値の変化量最小二乗平均値［９５％信頼区間］ａ）ｂ）２．７５［２．６２、２．８８］３．２９［３．１５、３．４２］３．１１［２．９７、３．２４］ヘモグロビン値の変化量の最小二乗平均値の群間差（本剤各群－クエン酸第一鉄ナトリウム群）［９５％信頼区間］ａ）ｂ）ｃ）－０．３６［－０．５５、－０．１８］０．１８［－０．０１、０．３７］／平均値±標準偏差ａ）Ｗｅｅｋ３とＷｅｅｋ７の両時点の有効性に関するデータが得られていない被験者は除外された（５００ｍｇ／日群１例、１，０００ｍｇ／日群１例及びクエン酸第一鉄ナトリウム群２例）ｂ）投与群、解析Ｖｉｓｉｔ（ＳｃｒＶｉｓｉｔ、Ｗｅｅｋ０、Ｗｅｅｋ３、Ｗｅｅｋ７）、投与群と解析Ｖｉｓｉｔの交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量とし、被験者内で無構造共分散を仮定した、反復測定混合効果モデルを用いて算出ｃ）固定順序法により、検定の多重性を調整（本剤１，０００ｍｇ／日群、本剤５００ｍｇ／日群の順）、有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群で安全性解析対象３４６例のうち、１０２例（２９．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢６７例（１９．４％）、悪心３４例（９．８％）、便秘１１例（３．２％）であった。なお、高リン血症を合併していない鉄欠乏性貧血患者では、本剤投与期間を通じて、いずれの投与群でも血清リン値の変動はなかった。１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験（鉄欠乏性貧血患者、一般臨床試験）鉄欠乏性貧血患者を対象とし、本剤５００ｍｇを１日１回朝食直後又は本剤５００ｍｇを１日２回朝夕食直後に最長２４週間投与し、貧血改善後の鉄補充効果を検討した。その結果、有効性解析対象７３例（本剤５００ｍｇ／日群３６例、本剤１，０００ｍｇ／日群３７例）において、本剤５００ｍｇ／日群の血清フェリチン値は、投与開始時１２．００±９．１７ｎｇ／ｍＬに対して、投与終了時では４１．６４±１９．１０ｎｇ／ｍＬと上昇が認められた。また、本剤１，０００ｍｇ／日群の血清フェリチン値は、投与開始時１１．１４±８．２７ｎｇ／ｍＬに対して、投与終了時では５０．８１±４８．６９ｎｇ／ｍＬと上昇が認められた。ヘモグロビン値は、いずれの投与群でも本剤投与開始後に上昇した。なお、投与８週目以降は、治験責任医師又は治験分担医師が血清フェリチン値を参考に十分な鉄補充効果が得られたと判断した場合は、次回予定来院日までに治験薬の投与を終了することとされ、本剤５００ｍｇ／日群で５５．６％（２０／３６例）及び本剤１，０００ｍｇ／日群で５６．８％（２１／３７例）が効果十分と判断され中止した。安全性解析対象７３例のうち、８例（１１．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、便秘及びヘモグロビン増加がそれぞれ２例（２．７％）であった。なお、高リン血症を合併していない鉄欠乏性貧血患者では、本剤投与期間を通じて、いずれの投与群でも血清リン値の変動はなかった。