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キックリン顆粒８６．２％
| 一般名 | ビキサロマー顆粒 |
|---|---|
| YJコード | 2190032D1027 |
| 剤型・規格 | 散剤・８６．２％１ｇ |
| 薬価 | 75.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性腎臓病患者における高リン血症の改善。（効能又は効果に関連する注意）本剤は血中リンの排泄を促進する薬剤ではないため、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。
用法・用量
通常、成人には、ビキサロマーとして１回５００ｍｇ（本剤５８０ｍｇ）を開始用量とし、１日３回食直前に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は１日７５００ｍｇ（本剤８７００ｍｇ）とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈透析患者の場合〉次の基準を目安に投与量は、血清リン濃度が３．５～６．０ｍｇ／ｄＬとなるよう、適宜増減する。１）．〈透析患者の場合〉血清リン濃度が６．０ｍｇ／ｄＬを超える：ビキサロマーとして１回２５０～５００ｍｇ（本剤２９０～５８０ｍｇ）増量する。２）．〈透析患者の場合〉血清リン濃度が３．５～６．０ｍｇ／ｄＬ：投与量を維持する。３）．〈透析患者の場合〉血清リン濃度が３．５ｍｇ／ｄＬ未満：ビキサロマーとして１回２５０～５００ｍｇ（本剤２９０～５８０ｍｇ）減量する。〈保存期慢性腎臓病患者の場合〉投与量は、血清リン濃度を各施設の基準値内に維持するよう適宜増減する。増量幅はビキサロマーとして１回あたりの用量で５００ｍｇ（本剤５８０ｍｇ）までとする。７．２．本剤投与開始時又は用量変更時には、１～２週間後を目安に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。７．３．増量を行う場合は１週間以上の間隔をあけて行うこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．腸閉塞の患者［非吸収性ポリマーのため、腸管穿孔を起こすおそれがある］〔８．１．１、８．１．２、９．１．１、９．１．２、９．１．４、１１．１．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．腸管穿孔、腸閉塞があらわれることがあるので、次記の点に留意すること。８．１．１．投与開始に先立ち、患者の日常の排便状況を確認すること〔２．２、９．１．１－９．１．４、１１．１．１、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．１．２．患者には排便状況を確認させるとともに、便秘の悪化、腹部膨満感等の症状があらわれた場合には、医師等に相談するように指導すること〔２．２、９．１．１－９．１．４、１１．１．１、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．２．本剤は、定期的に血清リン濃度、血清カルシウム濃度及び血清ＰＴＨ濃度を測定しながら投与すること（血清リン、血清カルシウム及び血清ＰＴＨ濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること）。低カルシウム血症の発現あるいは低カルシウム血症悪化がみられた場合には、活性型ビタミンＤ製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは二次性副甲状腺機能亢進症悪化がみられた場合には、活性型ビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．便秘のある患者：症状が悪化した場合、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある〔２．２、８．１．１、８．１．２、９．１．２－９．１．４、１１．１．１、１１．１．４参照〕。９．１．２．腸管狭窄のある患者：非吸収性ポリマーのため、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある〔２．２、８．１．１、８．１．２、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。９．１．３．腸管憩室のある患者：憩室部位腸管穿孔を起こすおそれがある〔８．１．１、８．１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．５参照〕。９．１．４．腹部手術歴のある患者：腸管の癒着等が生じ、腸閉塞を起こすおそれがある〔２．２、８．１．１、８．１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。９．１．５．痔疾患のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．消化管潰瘍又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある。９．１．７．重度消化管運動障害を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）消化器症状等の副作用の発現に注意すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：本剤はリン酸結合性ポリマーであるため、同時に服用した場合、併用薬の吸収を遅延あるいは減少させるおそれがあるので、抗てんかん剤＜経口＞、不整脈用剤＜経口＞等安全性及び有効性に臨床上重大な影響を及ぼす可能性のある経口薬剤を併用する場合は、可能な限り間隔をあけて投与し、併用薬の作用の変化についても慎重に観察すること。１）．エナラプリル、アトルバスタチン、バルサルタン：①．エナラプリル＜服用＞〔１６．７．１参照〕［本剤とこれらの薬剤を併用した場合、エナラプリルでは血中濃度は約８０％に低下し、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること（本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる）］。②．アトルバスタチン＜服用＞〔１６．７．１参照〕［本剤とこれらの薬剤を併用した場合、アトルバスタチンでは血中濃度は約７０～８０％に低下し、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること（本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる）］。③．バルサルタン＜服用＞〔１６．７．１参照〕［本剤とこれらの薬剤を併用した場合、バルサルタンでは血中濃度は約３０～４０％に低下し、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること（本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる）］。２）．カンデサルタンシレキセチル＜服用＞、テルミサルタン＜服用＞、オルメサルタンメドキソミル＜服用＞、イルベサルタン＜服用＞［Ｉｎｖｉｔｒｏ試験で、本剤とこれらの薬剤の吸着が認められておりこれらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること（本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる）］。３）．シプロフロキサシン＜服用＞［他のリン酸結合性ポリマーで、同時に服用した場合、シプロフロキサシンのバイオアベイラビリティが低下したとの報告があり、シプロフロキサシンの作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこの薬剤の作用を観察すること（本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる）］。４）．甲状腺ホルモン製剤（レボチロキシン等）［他のリン酸結合性ポリマーとレボチロキシンとの併用患者において、甲状腺刺激ホルモン＜ＴＳＨ＞濃度が上昇したとの報告がある（機序不明）］。（取扱い上の注意）本品は乾燥剤で品質保持をはかっているので、調剤後は蓋を開けたままにしないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腸管穿孔、腸閉塞（いずれも頻度不明）：これらの病態を疑わせる高度便秘、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には、速やかに投与を中止し、腹部の診察や画像検査（単純Ｘ線、超音波、ＣＴ等）を実施し、適切な処置を行うこと〔２．２、８．１．１、８．１．２、９．１．１－９．１．４、１１．１．２、１１．１．４、１１．１．５参照〕。１１．１．２．虚血性腸炎（１％未満）：病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。１１．１．３．消化管出血、消化管潰瘍（各１％未満）：吐血、下血及び食道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、結腸潰瘍、直腸潰瘍等の潰瘍があらわれることがある。１１．１．４．便秘・便秘増悪（１５％以上）：これらの症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬を考慮し、高度の場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１．１、８．１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。１１．１．５．憩室炎（頻度不明）：病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１．１、８．１．２、９．１．３、１１．１．１参照〕。１１．１．６．肝機能障害（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇を伴う肝機能障害の発現が報告されている。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１～５％未満）硬便、腹部不快感、腹部膨満、悪心、（１％未満）下痢、嘔吐、腹痛、胃炎、痔核、便潜血陽性。２）．皮膚：（１％未満）皮膚そう痒症、（頻度不明）発疹。３）．血液：（１％未満）血中副甲状腺ホルモン増加。４）．精神神経系：（１％未満）下肢静止不能症候群。５）．その他：（１％未満）口渇、回転性めまい。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ビキサロマーはアミン機能性リン酸結合性ポリマーであり、消化管内でリン酸と結合して糞中へのリン排泄を促進することにより、消化管からのリン吸収を抑制し血中リン濃度を低下させる。１８．２血漿リン濃度及びＣａ×Ｐ積低下作用高リン食摂餌５／６腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、血漿リン濃度（ＡＵＣ値）及びＣａ×Ｐ積（ＡＵＣ値）を有意に低下させた。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、血漿リン濃度（ＡＵＣ値）及びＣａ×Ｐ積（ＡＵＣ値）を有意に低下させた。１８．３血管石灰化抑制作用ビタミンＤ負荷アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは２％の混餌投与により、大動脈中カルシウム量を有意に低下させた。１８．４二次性副甲状腺機能亢進症改善作用高リン食摂餌５／６腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、血漿ＰＴＨ濃度（ＡＵＣ値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、血漿ＰＴＨ濃度（ＡＵＣ値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた。１８．５腎性骨異栄養症進展抑制作用アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、大腿骨の空隙面積率及び線維化面積率を低下させた。類骨面積率に対しては、ビキサロマー投与による有意な変化は認められなかった。１８．６血液ｐＨ、重炭酸イオン濃度に対する作用アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは３％の混餌投与により、血液ｐＨ及び血液重炭酸イオン濃度の低下を改善した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（血液透析患者）多施設共同、ランダム化、セベラマー塩酸塩対照非盲検、非劣性検証試験を実施した。高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者１０４例（キックリンカプセル注）５４例、セベラマー塩酸塩５０例）を対象としてキックリンカプセル注）１日１，５００ｍｇから投与を開始し、１日７，５００ｍｇまでの範囲で適宜増減し、１２週間投与した。投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は、７．８５±１．５３９ｍｇ／ｄＬであった。投与開始時の血清リン濃度を共変量とした主解析では、投与終了時の血清リン濃度（調整済み平均±標準誤差）は、５．８７±０．１５４ｍｇ／ｄＬと低下が認められた。また、血清補正カルシウム濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）８．６６±０．６６１ｍｇ／ｄＬ、投与終了時（平均値±標準偏差）８．８９±０．６４１ｍｇ／ｄＬと大きな変化は認められなかった。本試験における副作用は２９．１％（１６／５５例）に認められた。主な副作用は便秘１８．２％（１０／５５例）、硬便５．５％（３／５５例）であった。＜＜図省略＞＞１７．１．２国内長期投与試験（血液透析患者）多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者２４３例を対象としてキックリンカプセル注）１日１，５００ｍｇから投与を開始し、１日７，５００ｍｇまでの範囲で適宜増減を行い、４８週間投与した。この結果、血清リン濃度の低下が維持された。血清リン濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）７．７１±１．２７５ｍｇ／ｄＬ、投与終了時（平均値±標準偏差）５．７７±１．３７７ｍｇ／ｄＬであった。副作用発現率は２９．４％（７３／２４８例）であった。主な副作用は便秘２１．０％（５２／２４８例）、腹部不快感１．２％（３／２４８例）、硬便１．２％（３／２４８例）であった。長期投与により副作用の発現率が増加する傾向はみられなかった。１７．１．３国内一般臨床試験（腹膜透析患者）多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する腹膜透析中の慢性腎不全患者３４例を対象としてキックリンカプセル注）１日１，５００ｍｇから投与を開始し、１日７，５００ｍｇまでの範囲で適宜増減し、１２週間投与した。この結果、血清リン濃度が投与開始時（平均値±標準偏差）７．７７±１．１９９ｍｇ／ｄＬから治療期終了時（平均値±標準偏差）６．４０±１．０９８ｍｇ／ｄＬへと低下した。副作用発現率は４０．０％（１４／３５例）であった。主な副作用は便秘が１１．４％（４／３５例）、そう痒症が８．６％（３／３５例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（保存期慢性腎臓病患者）多施設共同、ランダム化、プラセボ対照二重盲検試験を実施した。高リン血症を合併する保存期慢性腎臓病患者１６２例（キックリンカプセル注）８０例、プラセボ８２例）を対象としてキックリンカプセル注）１日１，５００ｍｇから投与を開始し、１日７，５００ｍｇまでの範囲で適宜増減し、プラセボを対照に１２週間投与した。この結果、キックリンカプセル注）投与群で投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は５．２６±０．８７ｍｇ／ｄＬであり、投与終了時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は４．４９±０．９３ｍｇ／ｄＬへと低下が認められた。プラセボ投与群では、投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は５．２９±１．０７ｍｇ／ｄＬ、投与終了時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は５．４９±１．２３ｍｇ／ｄＬであった。投与終了時（治療期１２週又は投与中止時）の血清リン濃度の治療期開始日（０週）からの変化量について、投与群を因子、０週の血清リン濃度の値及びｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）カテゴリを説明変数とした共分散分析を行った結果、キックリンカプセル注）群はプラセボ群と比較して統計的に有意な差が認められた。本試験における副作用は３１．３％（２５／８０例）に認められた。主な副作用は便秘１６．３％（１３／８０例）、腹部不快感、腹部膨満、腹痛、悪心、各２．５％（２／８０例）であった。重篤な副作用は、胃食道炎及び上部消化管出血（各１例）であった。＜＜図省略＞＞１７．１．５国内長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する保存期慢性腎臓病患者１０５例を対象としてキックリンカプセル注）１日１，５００ｍｇから投与を開始し、１日７，５００ｍｇまでの範囲で適宜増減を行い、４８週間投与した。血清リン濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）５．１５±０．８３ｍｇ／ｄＬ、４８週時（平均値±標準偏差）４．５８±０．６８ｍｇ／ｄＬ、投与終了時（平均値±標準偏差）４．９６±０．９８ｍｇ／ｄＬであった。副作用発現率は３１．４％（３３／１０５例）であった。主な副作用は便秘１８．１％（１９／１０５例）、腹部膨満、悪心の各１．９％（２／１０５例）であった。重篤な副作用は、胃潰瘍及び結腸癌（各１例、同一被験者）であった。１７．３その他１７．３．１生物学的同等性試験ビキサロマー顆粒２，６１０ｍｇ／回（ビキサロマーとして２，２５０ｍｇ／回）とビキサロマーカプセル注）２，２５０ｍｇ／回を、クロスオーバー法により健康成人男性に１日３回８日間（１日目のみ１日２回）食直前に経口投与し、尿中リン排泄量により生物学的同等性を検討した。その結果、ビキサロマー顆粒はビキサロマーカプセル注）と生物学的に同等であることが示された。投与開始前及び投与開始後の１日平均尿中リン排泄量及び変化量（ｎ＝５９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１日平均尿中リン排泄量（ｍｇ／日）：平均値（標準偏差）投与開始前－４日目～－１日目投与開始後５日目～８日目変化量ビキサロマー顆粒８１８．１３（７４．２４）６８１．１６（７４．４０）－１３６．９６（５７．７８）ビキサロマーカプセル注）８２２．４９（７７．８９）６７１．０６（８３．３５）－１５１．４３（６３．４４）注）本剤の承認された剤形は顆粒である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）本剤の承認された剤形は顆粒である。