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アンブリセンタン錠２．５ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | アンブリセンタン錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190031F1040 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1483.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＷＨＯ機能分類クラス４の患者における有効性及び安全性は確立していない。５．２．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．３．肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはアンブリセンタンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量する。（用法及び用量に関連する注意）シクロスポリンと併用する場合には、本剤は成人１日１回５ｍｇを上限として投与すること〔１０．２、１６．７．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）の投与時に肝酵素上昇が認められているため、本剤の投与開始前に必ず肝機能検査を実施し、投与中においては必要に応じて定期的に、肝機能検査を実施しモニターすること。本剤投与中に、臨床的に顕著なアミノトランスフェラーゼ上昇（顕著なＡＳＴ上昇、顕著なＡＬＴ上昇）、肝障害の徴候を伴うアミノトランスフェラーゼ上昇、又は黄疸が発現した場合には本剤の投与を中止すること。８．２．ヘモグロビン減少及びヘマトクリット減少が起こる可能性があり、貧血に至った症例があるため、投与開始前及び投与開始１ヵ月後に血液検査を実施し、また、その後も定期的に血液検査を実施することが望ましい〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．本剤の投与により急性肺水腫の徴候が見られた場合は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること〔９．１．３参照〕。８．４．特発性肺線維症（ＩＰＦ）を対象とした海外臨床試験において、本剤投与によりＩＰＦ病態増悪リスクの増加の可能性が示されているので、肺の線維化を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する際は、肺線維症の治療に精通した呼吸器科医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること〔１５．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重度貧血患者：貧血が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．間質性肺炎患者：間質性肺炎が増悪することがある〔１１．１．４参照〕。９．１．３．肺静脈閉塞性疾患を有する患者：本剤を投与しないことが望ましい（心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）〔８．３参照〕。９．１．４．出血の危険因子を有する患者：出血の危険性に注意すること（国内臨床試験において鼻出血など出血の副作用が認められている）。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害のある患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害のある患者：投与しないこと（類薬で重篤な肝障害を起こしたとの報告がある）〔２．１、１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度肝障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．２参照〕。９．３．３．投与開始前アミノトランスフェラーゼのいずれかが基準値上限３倍を超える（投与開始前ＡＳＴ・ＡＬＴのいずれかが基準値上限３倍を超える）患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）本剤の投与に際し、妊娠する可能性のある女性には次について指導し、必要に応じて投与前又は投与期間中に定期的に妊娠検査を行うこと〔９．５妊婦の項参照〕。・妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について指導すること。・妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与開始後は確実な避妊法を用いることについて指導すること。・妊娠する可能性のある女性には、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡することについて指導すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット及びウサギにおいて本剤の催奇形性（ラット及びウサギでは下顎異常・舌異常・口蓋異常、さらにラットでは心室中隔欠損、動脈幹遺残、甲状腺異常及び胸腺異常、底蝶形骨過剰骨化、左臍動脈）が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（母動物（ラット）に妊娠１５日から分娩後２０日まで経口投与した結果、出生仔生存率低下が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に、生理機能が低下していることが多い（海外臨床試験において、末梢性浮腫の多くは軽度から中等度であったが、高齢者では発現する可能性が高く、重症例が多い傾向が示唆された）。（相互作用）１０．２．併用注意：シクロスポリン〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．４参照〕［シクロスポリンとの併用により本剤のＡＵＣが約２倍になるとの報告があるので、併用する場合には、本剤は成人１日１回５ｍｇを上限として投与すること（詳細な機序は不明であるが、シクロスポリンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。（過量投与）１３．１．症状健康成人に本剤５０ｍｇ及び１００ｍｇ（推奨最高用量の５倍から１０倍）を単回投与したところ、本剤との関連性が否定できない頭痛、潮紅、浮動性めまい、悪心及び鼻閉が発現した。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された適応外の特発性肺線維症（適応外のＩＰＦ）患者４９２例（うち二次性肺高血圧症患者５４例）を対象としたプラセボ対照臨床試験の中間解析の結果、ＩＰＦ病態悪化（呼吸器系障害による入院を含む）又は死亡がプラセボ群と比較して本剤投与群で多くみられ（本剤投与群３２９例中９０例（２７％）、プラセボ群１６３例中２８例（１７％））、試験が中止された〔８．４参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットでは精細管萎縮、精子形態異常、精子数減少、交尾率低値及び受胎率低値が、イヌでも精細管萎縮、精細管空胞化、精細管拡張などが認められている。なお、ヒトの男性生殖能に対する影響は不明である。１５．２．２．ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験では高濃度で染色体構造異常がみられたが、細菌を用いる復帰突然変異試験、ラットを用いる小核試験及び肝不定期ＤＮＡ合成試験の結果は陰性であった。１５．２．３．ラットでは鼻腔炎症及び鼻甲介骨過形成がみられ、イヌでは炎症のみが認められている。１５．２．４．幼若ラットの反復投与毒性試験において、生後７日から生後２６日、３６日又は６２日まで１日１回経口投与した結果、異常呼吸音、無呼吸、低酸素血症及び脳重量低値が認められている。なお、脳の病理組織学的変化は認められていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．貧血（７．６％）：ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少があらわれることがある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．体液貯留（頻度不明）：異常が認められた場合には本剤に起因するものか、基礎疾患の心不全によるものか原因を確認し、本剤の投与中止、利尿剤の投与などの処置を行うこと。１１．１．３．心不全（１．５％）：体液貯留に関連し、心不全があらわれることがある。１１．１．４．間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が発現又は間質性肺炎増悪することがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１０％未満）過敏症反応（血管性浮腫、発疹等）。２）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）めまい。３）．循環器：（１０％以上）潮紅、（１０％未満）動悸、低血圧。４）．呼吸器：（１０％以上）鼻閉［用量依存的に発現する］、（１０％未満）鼻出血、喀血、＊呼吸困難［＊：海外の市販後において、本剤投与直後に発現した呼吸困難が報告されている］、副鼻腔炎、鼻咽頭炎。５）．消化器：（１０％未満）便秘、悪心、腹痛、嘔吐。６）．肝臓：（１０％未満）トランスアミナーゼ上昇。７）．全身症状：（１０％以上）末梢性浮腫、（１０％未満）疲労、（頻度不明）無力症。８）．眼：（頻度不明）視覚障害（霧視等）、眼窩周囲浮腫。９）．血液：（１０％未満）白血球減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アンブリセンタンはエンドセリン（ＥＴ）受容体のうちＥＴＡ受容体に高親和性、ＥＴＢ受容体には低親和性（ＥＴＡ受容体に比べて１／４０００以下の親和性）を示す選択的ＥＴＡ受容体拮抗薬である。ＰＡＨ患者において血漿中ＥＴ‐１濃度は高く、右心房圧や病態の程度と相関することなどから、ＥＴ‐１がＰＡＨの発症及び進展に重要であると考えられている。アンブリセンタンは、肺血管ＥＴＡ受容体阻害作用を介して内因性のＥＴ‐１による肺血管平滑筋の収縮及び増殖を抑制し、ＰＡＨの症状を改善すると考えられる。１８．２肺高血圧症モデルにおける作用モノクロタリン誘発肺高血圧症モデルラットにおいて、４週間の反復経口投与により肺高血圧症の症状（右心室収縮期圧の上昇、右心肥大及び肺血管中膜肥厚）をそれぞれ有意に抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）ＰＡＨ患者を対象としたオープンラベル、非対照、用量漸増試験において、アンブリセンタン５ｍｇを１日１回１２週間、その後用量調節期間としてアンブリセンタン５～１０ｍｇを１２週間投与した結果、投与１２週時及び２４週時の６分間歩行距離（６ＭＷＤ：主要評価項目）、ボルグ呼吸困難指数（ＢＤＩ）、ＷＨＯの肺高血圧症機能分類（ＷＨＯ機能分類）及び血漿中脳性ナトリウム利尿ペプチド（血漿中ＢＮＰ）濃度がベースラインから改善し、２４週間の投与期間中にＰＡＨの臨床的な増悪を認めた被験者は１例であった（表１）。さらに、投与１２週時及び２４週時の血行動態の改善も認められた（表２）。副作用発現頻度は、８０％（２０／２５例）であった。主な副作用は、頭痛３６％（９／２５例）、鼻閉２０％（５／２５例）、ほてり１６％（４／２５例）、潮紅１２％（３／２５例）、末梢性浮腫、発疹、血圧低下、浮動性めまい、鼻出血、貧血各８％（各２／２５例）であった。表１各評価項目のベースラインからの変化（国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－時期投与１２週投与２４週症例数２５例２５例６ＭＷＤの変化量、ｍ、平均値±ＳＤ３３．４９±４３．２４４６．８２±５２．７１ＢＤＩの変化量、平均値±ＳＤ－０．６０±２．１６－０．６９±１．９０ＷＨＯ機能分類の変化、症例数（％）改善９（３６）１０（４０）変化なし１６（６４）１４（５６）悪化０１（４）ＰＡＨの臨床的な増悪注１）を認めた被験者（％）０１（４）ＢＮＰの変化量、ｎｇ／Ｌ、平均値±ＳＤ－７６．８６±１６０．９４－６０．１５±２４８．３５注１）死亡、肺移植、ＰＡＨ治療のための入院、心房中隔裂開術、又は他のＰＡＨ治療薬追加のための治験中止を臨床的な増悪と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２血行動態のベースラインからの変化（国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－時期投与１２週投与２４週症例数（２５例）２１例１６例血行動態の変化、平均値±ＳＤ平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、ｍｍＨｇ－６．２９±１１．２０－８．６９±１３．９０平均右房圧（ｍＲＡＰ）、ｍｍＨｇ－１．１２±３．７６－０．６９±３．６８心係数（ＣＩ）注１）、Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２０．６７±０．５８０．６３±０．６２肺血管抵抗（ＰＶＲ）、ｍｍＨｇ／Ｌ／ｍｉｎ－７．２６±７．４３－８．３５±７．６４注１）心係数は投与１２週：２０例、投与２４週：１５例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（成人）ＰＡＨ患者を対象にアンブリセンタン５～１０ｍｇを投与した多施設共同、オープンラベル、用量漸増、延長試験（平均投与期間：１３９週間、最長投与期間：１６４週間）でもアンブリセンタンの改善効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類、ＢＤＩ、ＢＮＰの改善）が維持された。本試験期間中にＰＡＨの臨床的な増悪を認めた被験者は１例であった。副作用発現頻度は、４３％（９／２１例）であった。主な副作用は、喀血１４％（３／２１例）、鼻出血、ほてり各１０％（各２／２１例）であった（中間解析結果）。１７．１．３海外第ＩＩ相試験（成人）ＰＡＨ患者を対象に、アンブリセンタン１ｍｇ注）、２．５ｍｇ注）、５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回１２週間盲検下で投与後注）、１２週間非盲検下でアンブリセンタンを投与した用量設定の第ＩＩ相試験を実施した結果、６ＭＷＤ（主要評価項目）、ＢＤＩ、ＷＨＯ機能分類、被験者の概括評価（ＱＯＬ）及び血行動態の改善が認められた。副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で５９．４％（３８／６４例）であった。主な副作用は、鼻閉２０．３％（１３／６４例）、末梢性浮腫１５．６％（１０／６４例）、頭痛１４．１％（９／６４例）、悪心、潮紅、ＡＬＴ増加各１０．９％（各７／６４例）などであった。１７．１．４海外第ＩＩ相試験（成人）血清アミノトランスフェラーゼ異常のため、過去にアンブリセンタン以外のＥＲＡ（ボセンタン、ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ又は両剤）の投与を中止したＰＡＨ患者を対象とした非盲検の第ＩＩ相試験を実施した。本試験の主目的は、血清アミノトランスフェラーゼ異常のために過去にＥＲＡの投与を中止した被験者における血清アミノトランスフェラーゼ異常の発現頻度の評価であったが、有効性の評価項目のデータも得られている。本試験で投与１２週後に基準値上限の３倍を超える血清アミノトランスフェラーゼ異常が認められた被験者は１例であり、本被験者ではアンブリセンタンの投与が一時中断された。また、アンブリセンタン投与により６ＭＷＤ、ＢＤＩ、ＷＨＯ機能分類、ＱＯＬ（ＳＦ‐３６）の改善が認められた。副作用発現頻度は、５５．６％（２０／３６例）であった。２例以上に発現した副作用は、頭痛、潮紅各１３．９％（各５／３６例）、末梢性浮腫１１．１％（４／３６例）、体液貯留８．３％（３／３６例）であった（中間解析結果）。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験（成人）ＰＡＨ患者を対象に、アンブリセンタン２．５ｍｇ注）、５ｍｇ又は１０ｍｇを１２週間盲検下で投与した同一デザインのプラセボ対照の第ＩＩＩ相試験を２試験実施して併合解析した結果、アンブリセンタン投与群ではプラセボ群に比べて主要評価項目の６ＭＷＤの有意な改善が認められた。また、アンブリセンタン併合群ではプラセボ群に比べて他の副次評価項目の有意な改善が認められ、血漿中ＢＮＰ濃度も有意に低下した（表３）。さらに、アンブリセンタン併合群ではプラセボ群に比べて副次評価項目であるＰＡＨの臨床的な増悪を認めるまでの時間が有意に遅延した。副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で３９．５％（１０３／２６１例）であった。主な副作用は、頭痛９．６％（２５／２６１例）、末梢性浮腫９．２％（２４／２６１例）、鼻閉３．８％（１０／２６１例）であった。表３各評価項目のベースラインからの変化（海外第ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群プラセボ２．５ｍｇ５ｍｇ１０ｍｇ併合症例数１３２例６４例１３０例６７例２６１例６ＭＷＤの変化量、ｍ、平均値±ＳＤ－９．０±８６．２２２２．２±８２．６７３５．７±８０．１８４３．６±６５．９１３４．４±７７．５１ＢＤＩの変化量、平均値±ＳＤ０．４０±２．４６－０．２０±２．１７－０．３４±１．９６－０．８８±１．９３－０．４５±２．０１ＷＨＯ機能分類の変化、症例数（％）改善２７（２０．５）１０（１５．６）２８（２１．５）２０（２９．９）５８（２２．２）変化なし８２（６２．１）５１（７９．７）９９（７６．２）４４（６５．７）１９４（７４．３）悪化２３（１７．４）３（４．７）３（２．３）３（４．５）９（３．４）ＱＯＬ（ＳＦ‐３６の身体機能）、平均値±ＳＤ１．０７±７．６４３．８６±７．１４３．３４±８．３０４．５２±７．１６３．７７±７．７３ＰＡＨの臨床的な増悪注１）を認めた被験者数（％）２０（１５．２）３（４．７）６（４．６）３（４．５）１２（４．６）注１）死亡、肺移植、ＰＡＨ治療のための入院、心房中隔裂開術、他のＰＡＨ治療薬追加のための治験中止、又は早期中止基準に該当したための治験中止を臨床的な増悪と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．６海外第ＩＩ相試験（成人）用量設定の第ＩＩ相試験に参加したＰＡＨ患者は、その後長期投与試験に移行し、継続して有効性の各評価項目を検討した結果、アンブリセンタンの改善効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類、ＢＤＩの改善）は約３年間おおむね維持された。また、ＰＡＨ患者の生存期間を評価した結果、アンブリセンタン投与１年後の生存率が９３％、投与２年後の生存率が８７％、投与３年後の生存率が８５％であった。副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で５３．７％（２９／５４例）であった。５％以上に発現した副作用は、鼻閉１４．８％（８／５４例）、末梢性浮腫、頭痛各７．４％（各４／５４例）、浮動性めまい５．６％（３／５４例）であった（中間解析結果）。注）本剤の成人承認用量は１日１回５ｍｇ、症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量である。