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実臨床における喘息コントロールに生物学的製剤は有効か？／AZ
2023/10/31 医療一般 日本発エビデンス
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アノーロエリプタ３０吸入用
| 一般名 | ウメクリジニウム臭化物・ビランテロールトリフェニル酢酸塩吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2259806G2028 |
| 剤型・規格 | 経口剤・３０吸入１キット |
| 薬価 | 6154.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/series/trivia/cg004164_006.html
添付文書
効能・効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。５．２．本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない〔８．１参照〕。５．３．本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。
用法・用量
通常、成人にはアノーロエリプタ１吸入（ウメクリジニウムとして６２．５μｇ及びビランテロールとして２５μｇ）を１日１回吸入投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある］。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．５参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること〔５．２参照〕。８．２．本剤の吸入後に気管支痙攣があらわれることがあり、そのような状態では、患者の生命が脅かされる可能性があるので、気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．３．過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法及び用量を超えて投与しないよう注意すること。患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、本剤を１日１回なるべく同じ時間帯に吸入するよう（１日１回を超えて投与しないよう）注意を与えること〔１３．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．心疾患を有する患者：抗コリン作用により心不全、心房細動、期外収縮が発現又は心不全悪化、心房細動悪化、期外収縮悪化するおそれがあり、β２刺激作用により上室性頻脈、期外収縮等の不整脈が発現又は上室性頻脈悪化、期外収縮悪化等の不整脈悪化するおそれがあり、また、ＱＴ延長が発現するおそれがある〔１１．１参照〕。９．１．３．高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。９．１．４．糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用量のβ２刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。９．１．５．前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。９．１．６．気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビランテロールの高用量の吸入又は皮下投与により、ウサギの胎仔眼瞼開存、胎仔口蓋裂などの所見及び胎仔発育抑制が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットの授乳期にビランテロールを経口投与又はウメクリジニウムを皮下投与したとき、生後１０日の出生仔血漿中にビランテロール又はウメクリジニウムが検出された（それぞれ１／５４及び２／５４例））。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（相互作用）ビランテロールは、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［ケトコナゾール（経口剤）を併用した臨床薬理試験において、血中のビランテロールの曝露量の増加が認められたとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、ビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．β遮断薬［ビランテロールの作用が減弱するおそれがある（β受容体においてビランテロールと競合する）］。３）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）〔１７．３．１参照〕［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により、抗コリン剤の薬理学的作用による症状（口内乾燥、視調節障害及び頻脈等）の発現やβ２刺激剤の薬理学的作用による症状（頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等）が発現するおそれがある。また、外国人健康成人にウメクリジニウム・ビランテロール５００・１００μｇを１日１回１０日間吸入投与したときＱＴ間隔延長が認められた〔８．３、１７．３．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．患者に使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。（２）．本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。１４．１．２．吸入時：本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用心房細動（頻度不明）〔９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）発疹、蕁麻疹、血管性浮腫。２）．感染症：（頻度不明）咽頭炎。３）．精神神経系：（頻度不明）振戦、味覚異常、頭痛。４）．循環器：（０．５％以上）頻脈、動悸。５）．呼吸器：（０．５％以上）咳嗽、（頻度不明）発声障害、口腔咽頭痛。６）．消化器：（０．５％以上）口内乾燥、（頻度不明）便秘。７）．筋骨格系：（頻度不明）筋痙縮。８）．腎臓・泌尿器：（０．５％以上）排尿困難、（頻度不明）尿閉。９）．眼：（頻度不明）眼圧上昇、霧視、眼痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＵＭＥＣは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。ＶＩは長時間作用性β２刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。１８．２ＵＭＥＣのムスカリン受容体への作用ＵＭＥＣはｉｎｖｉｔｒｏですべてのムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５受容体）に対して高い親和性を示し、ＵＭＥＣのＭ３受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。１８．３気管支収縮に対する作用ＵＭＥＣはモルモットへの単回気管内投与によりアセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。ＶＩはモルモットへの単回噴霧投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者１５３２例（日本人患者６８例を含む）を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇを１日１回２４週間投与した時のトラフＦＥＶ１値（Ｌ）は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇ群ＵＭＥＣ６２．５μｇ群ＶＩ２５μｇ群プラセボ群全体集団トラフＦＥＶ１（Ｌ）ベースライン１．２８２±０．５５６（４１３）１．１９９±０．４８８（４１７）１．２４７±０．４８５（４２１）１．２００±０．４６９（２８０）投与２４週後１．４６１±０．５５７（３３０）１．３５７±０．５１６（３２２）１．３５８±０．４９２（３１７）１．２２６±０．４７５（２０１）変化量０．１６４±０．２４６（３３０）０．１２３±０．２２５（３２２）０．０８３±０．２３４（３１７）０．００４±０．２３０（２０１）プラセボ群との差［９５％信頼区間］注１）ｐ値注１）０．１６７［０．１２８、０．２０７］ｐ＜０．００１０．１１５［０．０７６、０．１５５］ｐ＜０．００１０．０７２［０．０３２、０．１１２］ｐ＜０．００１／ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇ群との差［９５％信頼区間］注１）ｐ値注１）／０．０５２［０．０１７、０．０８７］ｐ＝０．００４０．０９５［０．０６０、０．１３０］ｐ＜０．００１／日本人部分集団トラフＦＥＶ１（Ｌ）ベースライン０．８９０±０．３２８（２０）１．１１８±０．３４９（１８）１．０９４±０．４５０（１８）１．２０４±０．５０８（１２）投与２４週後１．０７９±０．３４２（１９）１．３２９±０．４５３（１３）１．１８４±０．５０９（１８）１．２８６±０．５６４（８）変化量０．２０１±０．１５３（１９）０．２０５±０．１４４（１３）０．０９１±０．１７０（１８）－０．００６±０．１４０（８）プラセボ群との差［９５％信頼区間］注２）０．２０１［０．０１３、０．３８８］０．２１５［０．０１８、０．４１２］０．１１４［－０．０７６、０．３０３］／ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇ群との差［９５％信頼区間］注２）／－０．０１４［－０．１７７、０．１４９］０．０８７［－０．０６７、０．２４１］／平均値±標準偏差（例数）注１）ベースライン値、投与群、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用及び投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル注２）ベースライン値、投与群、喫煙状況、地域（日本／非日本）、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、投与日と投与群の交互作用、地域と投与群の交互作用及び地域と投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇ群で６％（２５／４１３例）であった。主な副作用は、頭痛１％未満（４／４１３例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者１３０例を対象に実施した５２週間の国内長期投与試験において、ＵＭＥＣ・ＶＩ１２５・２５μｇ注）を１日１回投与したところ、治療期間を通しＦＥＶ１の改善が維持された。副作用発現頻度は、６％（８／１３０例）であった。主な副作用は、高血圧２％（２／１３０例）であった。１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響健康成人１０３例にＵＭＥＣ・ＶＩ１２５・２５μｇ注）、５００・１００μｇ注）、ＵＭＥＣ５００μｇを１日１回１０日間反復吸入投与した時のＱＴｃＦ間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差（及び９０％信頼区間上限値）の最大値は、それぞれＵＭＥＣ・ＶＩ１２５・２５μｇ注）投与後１０分で４．３（６．４）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ・ＶＩ５００・１００μｇ注）投与後３０分で８．２（１０．２）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ５００μｇ投与後３０分で－０．８（１．１）ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［１０．２、１３．１参照］注）本剤の承認用量は、ＵＭＥＣ・ＶＩ６２．５・２５μｇ１日１回吸入投与である。