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実臨床における喘息コントロールに生物学的製剤は有効か？／AZ
2023/10/31 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/57411
セレベント５０ディスカス
| 一般名 | サルメテロールキシナホ酸塩吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2259708G3025 |
| 剤型・規格 | 経口剤・５０μｇ６０ブリスター１キット |
| 薬価 | 2234.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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2023/10/23 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/series/trivia/cg004164_006.html
添付文書
効能・効果
次記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解：１）気管支喘息、２）慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈気管支喘息〉本剤は気管支喘息の急性症状を軽減させる薬剤ではない〔８．３、８．５参照〕。５．２．〈気管支喘息〉本剤の使用開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと（喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには、原則として本剤は使用しないこと）。５．３．〈気管支喘息〉気管支喘息治療の基本は、吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の使用であり、気管支喘息において吸入ステロイド剤等により症状の改善が得られない場合、あるいは患者の重症度から吸入ステロイド剤等との併用による治療が適切と判断された場合にのみ、本剤と吸入ステロイド剤等を併用して使用すること〔８．４参照〕。
用法・用量
成人にはサルメテロールとして１回５０μｇを１日２回朝および就寝前に吸入投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。８．２．〈効能共通〉過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、１日２回を超えて投与しないよう注意を与える（本剤の気管支拡張作用は通常１２時間持続するので、その間は次の投与を行わない）〔１３．１、１３．２参照〕。８．３．〈効能共通〉本剤の投与期間中に発現する気管支喘息の急性の発作又は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、短時間作動型吸入β２刺激剤（例えば吸入用サルブタモール硫酸塩）等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作動型吸入β２刺激剤の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること〔５．１、８．５参照〕。８．４．〈気管支喘息〉本剤は吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の代替薬ではないため、患者が本剤の使用により気管支喘息の症状改善を感じた場合であっても、医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し、本剤を単独で用いることのないよう、患者に注意を与えること〔５．３参照〕。８．５．〈気管支喘息〉本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対して短時間作動型吸入β２刺激剤＜例えば吸入用サルブタモール硫酸塩＞等の薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じて抗炎症療法の強化（吸入ステロイド剤等の増量等）を考慮すること〔５．１、８．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺ホルモンの分泌促進により症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．高血圧の患者：α及びβ１作用により血圧を上昇させるおそれがある。９．１．３．心疾患を有する患者：β１作用により症状を悪化させるおそれがある。９．１．４．糖尿病の患者：グリコーゲン分解作用により症状を悪化させるおそれがある。９．１．５．低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある）〔１１．１．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験でウサギに大量（１ｍｇ／ｋｇ／日以上）に経口投与したときに催奇形作用が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験でラットに大量（１ｍｇ／ｋｇ）に静脈内投与したときに乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）［サルメテロールの全身曝露量が増加しＱＴ延長を起こす可能性があるので、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、リトナビル等の強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤と併用する場合には、注意すること（経口剤のケトコナゾールとサルメテロールを併用した臨床薬理試験において、サルメテロールのＣｍａｘが１．４倍、ＡＵＣが１５倍に上昇したとの報告がある）］。２）．カテコールアミン（アドレナリン、イソプレナリン塩酸塩等）〔１３．１、１３．２参照〕［不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあり、よって、発作時に頓用で用いる場合以外は過度に併用しないよう注意すること（アドレナリン、イソプレナリン塩酸塩等のカテコールアミン併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある）］。３）．キサンチン誘導体〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うこと（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある）］。４）．ステロイド剤、利尿剤〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うこと（ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状本剤を過量（用法及び用量を超える量）投与した場合、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激薬の薬理学的作用による症状が増悪する可能性があり、また、重篤な症状として、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある〔８．２、１０．２参照〕。１３．２．処置過量投与時、本剤の解毒剤は心臓選択性β遮断薬であるが、このような薬剤の使用により気管支攣縮が発現する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること〔８．２、１０．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．患者には使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。（２）．防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。１４．１．２．吸入時：本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報〈気管支喘息〉米国で実施された喘息患者を対象とした２８週間のプラセボ対照多施設共同試験において、主要評価項目である呼吸器に関連する死亡と生命を脅かす事象の総数は、患者集団全体ではサルメテロール（エアゾール剤）群とプラセボ群の間に有意差は認められなかったものの、アフリカ系米国人の患者集団では、サルメテロール群に有意に多かった。また、副次評価項目の１つである喘息に関連する死亡数は、サルメテロール群に有意に多かった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な血清カリウム値低下（０．０６％）：キサンチン誘導体併用、ステロイド剤併用及び利尿剤併用により血清カリウム値低下増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること〔９．１．５、１０．２参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、浮腫、血管性浮腫等）があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．５％未満）発疹、血管性浮腫、浮腫。２）．循環器：（０．５％～２％未満）心悸亢進、（０．５％未満）脈拍増加、血圧上昇、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮を含む）。３）．精神・神経系：（０．５％未満）振戦、頭痛。４）．消化器：（０．５％未満）悪心。５）．呼吸器：（０．５％未満）咳、口腔咽頭刺激感（咽頭異和感、咽頭痛等）、（頻度不明）＊気管支攣縮［＊：短時間作動型気管支拡張剤を投与する等の適切な処置を行うこと］。６）．その他：（０．５％未満）胸痛、筋痙攣、（頻度不明）関節痛、高血糖。発現頻度にはロタディスク、エアゾール剤に係る臨床試験及びロタディスク、ディスカスに係る使用成績調査の結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序サルメテロールキシナホ酸塩は長時間作動型β２刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。１８．２気管支拡張作用１８．２．１モルモット摘出気管平滑筋（ｉｎｖｉｔｒｏ）をイソプレナリン、サルブタモールとほぼ同等に弛緩した。摘出気管平滑筋のヒスタミン誘発収縮に対する抑制作用は、イソプレナリンの約２倍、サルブタモールの約４倍であった。また、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールに比べて作用の発現は遅いが、作用持続時間はこれら３剤より明らかに長く、６０分以上であった。１８．２．２気管支喘息患者にサルメテロールキシナホ酸塩（サルメテロールとして５０μｇ）を単回吸入投与した場合、投与後３０分に肺機能検査値が有意に改善し、作用は１２時間持続した。１８．３β２受容体選択性－心脈管系に対する作用－モルモットの摘出心房（ｉｎｖｉｔｒｏ）に対する作用は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより弱かった。また、吸入投与による心拍数増加はイソプレナリン、プロカテロールより弱く、サルブタモールとほぼ同等であり、β２受容体に対する選択性が高かった。１８．４喘息抑制作用１８．４．１サルメテロールキシナホ酸塩の吸入投与により、モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮を抑制し、その作用は６～１０時間後に消失した。作用の持続時間は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより長かった。また、３０日間連続吸入投与してもヒスタミン誘発気道収縮の抑制作用に耐性は認められなかった。１８．４．２トレッドミル運動負荷により誘発した気管支喘息患者の喘息発作を抑制する。１８．５抗炎症作用１８．５．１モルモットにおいて、血小板活性化因子によって誘発される気管支肺胞洗浄液中の好酸球数増加を吸入投与により抑制する。１８．５．２マウスにおいて、酢酸の腹腔内投与によって誘発される血管透過性亢進を静脈内投与により抑制する。その作用はサルブタモールと同等でイソプレナリンの約１０倍である。１８．５．３ラットにおける４８時間ＰＣＡ反応に対して、静脈内投与により抑制作用を示し、その作用持続時間はイソプレナリン、サルブタモールより長いことが認められている。１８．５．４Ｉｎｖｉｔｒｏにおいてヒト肺切片からのヒスタミン、ＬＴＣ４／Ｄ４の遊離を強く抑制し、その作用はイソプレナリン、サルブタモールより長く持続し、２０時間後でも高い抑制率を示している。１８．６気道クリアランスに対する作用１８．６．１麻酔ウズラの気管粘液繊毛輸送能は筋肉内投与により促進される。１８．６．２ラット肺胞ＩＩ型上皮初代培養細胞（ｉｎｖｉｔｒｏ）からの肺表面活性物質の分泌を促進させる。１８．７その他サルメテロールエアゾール（２吸入）とサルメテロールドライパウダーインヘラー５０μｇ（１吸入）の同等性試験において、同等の気管支拡張作用が認められている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈気管支喘息〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（ドライパウダーインヘラー）成人気管支喘息患者４１例に対する非盲検試験において、サルメテロールを１回５０μｇ、１日２回、４週間投与した時のサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注）は、６１．０％（２５／４１例）であった。注）最終全般改善度：臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が次の７段階で判定１．著明改善２．中等度改善３．軽度改善４．不変５．やや悪化６．悪化７．著明悪化副作用発現頻度は、４．４％（２／４５例）であった。その内訳は、口渇１例及び咳１例であった。１７．１．２国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（エアゾール）比較試験を含む成人気管支喘息患者４６５例に対するサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注１）は、次表のとおりであった。表１有効率（中等度改善以上）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１日用量５０μｇ注２）１００μｇ２００μｇ注２）有効率（中等度改善以上症例数／対象症例数）５２．５％（５３／１０１）５６．６％（１５４／２７２）４６．７％（４３／９２）注２）本剤の承認用量は、成人で１回５０μｇを１日２回である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）最終全般改善度：臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が次の７段階で判定１．著明改善２．中等度改善３．軽度改善４．不変５．やや悪化６．悪化７．著明悪化〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（ドライパウダーインヘラー）慢性気管支炎及び肺気腫患者１０例に対する非盲検試験において、サルメテロールを１回５０μｇ、１日２回、４週間投与した時のサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注）は、４０．０％（４／１０例）であった。また、疾患別の有効率は次表のとおりであった。表２疾患別の有効率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－慢性気管支炎肺気腫６６．７％（２／３）２８．６％（２／７）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）最終全般改善度：臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が次の７段階で判定１．著明改善２．中等度改善３．軽度改善４．不変５．やや悪化６．悪化７．著明悪化本試験において副作用は報告されなかった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（エアゾール）慢性気管支炎及び肺気腫患者１１７例に対する非盲検群間比較試験において、サルメテロールの有効率（中等度改善以上）注１）は、５０μｇ／日群（サルメテロールを１回２５μｇ、１日２回、４週間投与）で１７．５％（７／４０例）、１００μｇ／日群（サルメテロールを１回５０μｇ、１日２回、４週間投与）で３９．５％（１７／４３例）、２００μｇ／日群（サルメテロールを１回１００μｇ、１日２回、４週間投与）で３２．４％（１１／３４例）であった注２）。また、疾患別の有効率は次表のとおりであった。表３疾患別の有効率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－慢性気管支炎肺気腫慢性気管支炎＋肺気腫５０μｇ／日注２）１２．５％（１／８）２０．０％（６／３０）０．０％（０／２）１００μｇ／日５４．５％（６／１１）３４．５％（１０／２９）３３．３％（１／３）２００μｇ／日注２）５０．０％（６／１２）２２．７％（５／２２）－注２）本剤の承認用量は、成人で１回５０μｇを１日２回である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）最終全般改善度：臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が次の７段階で判定１．著明改善２．中等度改善３．軽度改善４．不変５．やや悪化６．悪化７．著明悪化副作用発現頻度は、全体で４．３％（６／１３８例）であり、５０μｇ／日群で２．２％（１／４５例）及び２００μｇ／日群で１２．２％（５／４１例）であった。主な副作用は、５０μｇ／日群で咽頭痛１例、２００μｇ／日群で咳こみ１例であった注２）。１００μｇ／日群で副作用は報告されなかった。注２）本剤の承認用量は、成人で１回５０μｇを１日２回である。１７．２製造販売後調査等〈気管支喘息〉１７．２．１製造販売後臨床試験（ドライパウダーインヘラー）吸入ステロイド剤の治療を受けている成人気管支喘息患者３４１例を対象に、ツロブテロール貼付薬を対照とした二重盲検比較試験を実施した。サルメテロールを１回５０μｇ、１日２回、４週間追加投与した時の起床時の最大呼気流量（ＰＥＦ）のベースラインからの変化量は、次表のとおりであった。表４起床時ＰＥＦのベースラインからの変化量（Ｌ／ｍｉｎ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースラインの平均値（±ＳＤ）投与後４週における平均値（±ＳＤ）投与後４週におけるベースラインからの変化量（±ＳＥ）注）群間差［９５％信頼区間］ｐ値サルメテロール群１７６２９９．３（９９．８５）３３７．７（１０４．９３）３９．７（２．２３）１２．７［６．６６、１８．８４］ｐ＜０．０００１ツロブテロール貼付薬群１６４３１４．２（１００．４０）３４０．１（１０６．４８）２６．９（２．３０）注）調整因子：性別、年齢、ベースライン値、地域－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、試験薬貼付部位に発現した副作用を除くとサルメテロール群で５．９％（１１／１８６例）であった。主な副作用は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加１．６％（３／１８６例）及び動悸１．１％（２／１８６例）であった。〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）〉１７．２．２製造販売後臨床試験（ドライパウダーインヘラー）気管支拡張剤にて治療を受けている慢性閉塞性肺疾患患者１６４例を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。サルメテロールを１回５０μｇ、１日２回、１２週間追加投与した時の１秒量（ＦＥＶ１．０）のベースラインからの変化量は次表のとおりであった。表５サルメテロール１２週投与におけるＦＥＶ１．０のベースラインからの変化量（ｍＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースラインの平均値（±ＳＤ）投与後１２週における平均値（±ＳＤ）投与後１２週におけるベースラインからの変化量（±ＳＥ）注）群間差［９５％信頼区間］ｐ値サルメテロール群８３１１４５（５４６）１２２１（５９７）９７（３５）７３［２４．８、１２０．５］ｐ＝０．００３プラセボ群８１１１１８（５２７）１１１８（５２３）２４（３４）７３［２４．８、１２０．５］ｐ＝０．００３注）調整因子：ベースライン値、喫煙歴、性別、年齢、地域－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用はサルメテロール群では報告されなかった。