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https://www.carenet.com/news/clear/journal/57718
ブリリンタ錠９０ｍｇ
| 一般名 | チカグレロル錠 |
|---|---|
| YJコード | 3399011F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・９０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 139.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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2023/12/07 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/57660
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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/57628
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/57035
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事例029 新医薬品エパデールEMの査定【斬らレセプト シーズン3】
2023/08/14 斬らレセプト
事例029 新医薬品エパデールEMの査定【斬らレセプト シーズン3】
https://www.carenet.com/series/solasto/cg003711_029.html
添付文書
効能・効果
経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される急性冠症候群（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される非ＳＴ上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用されるＳＴ上昇心筋梗塞）（ただし、アスピリンを含む抗血小板剤２剤併用療法が適切である場合で、かつ、アスピリンと併用する他の抗血小板剤の投与が困難な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．アスピリンと併用すべき本剤以外のＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬等の抗血小板剤の投与が副作用の発現等により困難な場合に、本剤の使用を考慮すること。５．２．本剤の使用に際しては、「１７．臨床成績」及び「１１．副作用」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で投与すること。５．３．経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用予定の急性冠症候群患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により、保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、ＰＣＩを適用しない場合には、以後の投与は控えること。
用法・用量
通常、成人には、チカグレロルとして初回用量を１８０ｍｇ、２回目以降の維持用量を９０ｍｇとして、１日２回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．アスピリン（維持用量として８１～１００ｍｇ／日）と併用すること。７．２．ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文を必ず参照すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）、血友病の患者［出血を助長するおそれがある］。２．２．頭蓋内出血の既往歴のある患者［出血を助長するおそれがある］。２．３．中等度肝障害又は重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．５．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤投与中（イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、コビシスタットを含む薬剤、エンシトレルビルフマル酸）の患者〔１０．１参照〕。２．６．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤投与中（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ含有食品）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、５日以上前に投与を中止することが望ましい（なお、十分な休薬期間を設けることができない場合は重大な出血リスクが高まることが報告されているので十分に観察すること）、また、投与中止期間中の血栓症や塞栓症のリスクの高い症例では、適切な発症抑制策を講じること（手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開すること）。８．２．出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮すること。また、出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、適切な検査や処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。８．３．初回負荷投与及びアスピリンとの併用によって出血リスクが高まる可能性があることを十分考慮すること。８．４．患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう注意を促すこと。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に注意を促すこと。８．５．患者には飲み忘れることのないよう指導すること。服用を忘れた場合は、次の服用予定時間に通常どおり１回分を服用し、１度に２回分を服用しないよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血傾向及び出血傾向素因のある患者（受傷後間もないまたは術後間もない患者等）：出血の危険性が高い。９．１．２．高血圧が持続している患者：本剤投与中は十分な血圧コントロールを行うこと（出血の危険性が高い）。９．１．３．低体重の患者：出血の危険性が高い。９．１．４．脳梗塞又は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の既往歴のある患者：本剤の投与は避けることが望ましい（出血のリスクが特に高まる可能性がある）。陳旧性心筋梗塞患者を対象とした国際共同第３相試験（ＰＥＧＡＳＵＳ試験）では、出血リスクを考慮して、虚血性脳卒中の既往歴のある患者の組入れが中止された。９．１．５．徐脈の発現リスクの高い患者（洞不全症候群、第２度房室ブロック、第３度房室ブロックを有する患者等）：本剤の投与は避けることが望ましい（洞不全等の徐脈が発現する可能性がある）。９．１．６．β遮断薬投与中の患者：徐脈が発現する可能性がある。９．１．７．ＣＯＰＤ、気管支喘息等の呼吸器疾患を有する患者、うっ血性心不全の合併等により呼吸困難を発現する可能性のある患者：本剤の投与は避けることが望ましい（本剤投与中に呼吸困難が発現した場合には、適切な検査を行い、必要に応じて処置を行い、症状の改善が認められない場合には本剤の投与を中止すること）。９．１．８．高尿酸血症、痛風又は尿酸腎症の既往のある患者：血清尿酸値の増加が認められている。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：出血の危険性が高い（臨床試験において、クレアチニンクリアランス６０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者で出血リスクが増加する傾向が認められたとの報告がある）。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度肝機能障害又は重度肝機能障害患者：投与しないこと（肝機能障害が進行することにより血液凝固因子の産生が低下し、出血を助長するおそれがある）〔２．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（胚・胎仔発生に関する動物実験（ラット、ウサギ）において、ラットで全胚吸収増加、発育遅延、骨化遅延、ウサギで骨格変異等が認められ（安全域＊：ラット胎仔で約４．４倍、ウサギ胎仔で約０．９倍）、また、出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する動物実験（ラット）において、妊娠期間中における母動物体重増加減少、出生後の出生仔生存率低下、出生時体重減少、出生仔成長遅延等の影響が認められた（安全域＊：約４．０倍））。＊：ヒトに本剤を投与（９０ｍｇ１日２回投与）したときの血漿中濃度との比較による。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：出血の危険性が高い。アジア共同第３相試験において、７５歳を超える高齢者で出血の発現率が高くなる傾向が認められた。（相互作用）チカグレロル及びその主代謝物であるＡＲ－Ｃ１２４９１０ＸＸはシトクロムＰ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）分子種の基質かつ弱い阻害剤でもある（ｉｎｖｉｖｏ）。またＰ－糖蛋白質の基質であり、阻害剤でもある。１０．１．併用禁忌：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、クラリスロマイシン＜クラリシッド＞、リトナビル＜ノービア等＞、コビシスタットを含む薬剤＜スタリビルド等＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞）〔２．５、１６．７．１参照〕［本剤の血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある（ＣＹＰ３Ａを強く阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血漿中濃度が著しく上昇するおそれがある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン＜リファジン＞、リファブチン＜ミコブティン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン等＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ））〔２．６、１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａを強く誘導することにより、本剤の代謝が著しく亢進され、本剤の血漿中濃度が著しく低下するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ワルファリン、ヘパリン等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン等）［出血した時出血を助長するおそれがあるので、併用時には出血等の副作用に注意すること（本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤＜強い阻害剤は禁忌＞（ジルチアゼム、ベラパミル、フルコナゾール等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある（ＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤＜強い誘導剤は禁忌＞（エファビレンツ、モダフィニル等）［本剤の有効性が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が亢進され、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある）］。４）．シンバスタチン〔１６．７．４参照〕［シンバスタチンの作用が増強する可能性がある（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、シンバスタチンの代謝が阻害され、シンバスタチンの血漿中濃度を上昇させるおそれがある）］。５）．Ｐ－糖蛋白質を阻害する薬剤（シクロスポリン、キニジン等）〔１６．７．５参照〕［本剤の血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある（Ｐ－糖蛋白質を阻害することにより、本剤の排出が阻害され、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。６）．ジゴキシン〔１６．７．６参照〕［ジゴキシンの作用が増強する可能性があるため、臨床症状及び検査による適切な観察を行うことが望ましい（本剤がＰ－糖蛋白質を阻害することにより、ジゴキシンの排出が阻害され、ジゴキシンの血漿中濃度を上昇させる）］。７）．モルヒネ〔１６．７．７参照〕［本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある（モルヒネの消化管運動抑制作用に関連すると考えられる）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤投与後にヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）に対する血小板凝集能検査が偽陰性になるおそれがある。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、出血時間延長及び出血が生じるおそれがある。１３．２．処置本剤の過量投与における特異的な解毒薬はない（また、チカグレロル及びその主代謝物であるＡＲ－Ｃ１２４９１０ＸＸは血液透析により除去されないことが示されており、血液透析は有用な除去法ではない）〔１６．６．３参照〕。過量投与時、健康成人において血小板輸血はチカグレロルによって阻害された血小板作用を回復させることはないので、血小板輸血が出血発現例において臨床的ベネフィットをもたらす可能性は低いと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外の市販後において、本剤投与後に中枢性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸が発現したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等、１％）、消化器系出血（歯肉出血、直腸出血、出血性胃潰瘍等、３．６％）等の出血があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．２．アナフィラキシー、血管浮腫（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。１１．１．３．高度房室ブロック、洞停止等の徐脈性不整脈（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．出血傾向：（１０％以上）皮下出血、（１～１０％未満）内出血発生増加傾向、鼻出血、挫傷、注射部位出血、突発性血腫、外傷性出血、血尿、喀血、（０．１～１％未満）出血傾向、処置後出血、皮膚出血、筋肉内出血、出血性関節症、結膜出血、網膜出血、耳出血、性器出血、（０．０１～０．１％未満）眼内出血、硝子体出血、腫瘍出血、後腹膜出血、血精液症、膀胱出血。２）．皮膚：（０．１～１％未満）皮膚そう痒症、（頻度不明）発疹。３）．呼吸器：（１０％以上）呼吸困難。４）．消化器：（０．１～１％未満）悪心、下痢。５）．腎臓：（０．１～１％未満）血中クレアチニン増加。６）．精神神経系：（０．１～１％未満）浮動性めまい、（０．０１～０．１％未満）失神、錯乱。７）．その他：（１～１０％未満）高尿酸血症、（０．１～１％未満）回転性めまい、痛風、（０．０１～０．１％未満）低血圧。「重大な副作用」及び「その他の副作用」の副作用発現頻度は、アジア共同第３相試験、ＰＬＡＴＯ試験及びＰＥＧＡＳＵＳ試験の各試験で医師の因果関係評価に基づく副作用発現頻度を算出し、副作用毎に３試験で最も高い副作用発現頻度を記載している。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序チカグレロルは、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体であるＰ２Ｙ１２受容体に対する選択的且つ可逆的な拮抗薬であり、ＡＤＰ誘発血小板凝集を阻害する。チカグレロルは、Ｐ２Ｙ１２受容体のＡＤＰ結合部位とは異なる部位に結合し、血小板Ｐ２Ｙ１２受容体のシグナル伝達を阻害する。また、チカグレロルは受動拡散型ヌクレオシドトランスポーター‐１（ＥＮＴ‐１）を阻害し、局所アデノシン濃度を上昇させる作用を有する。チカグレロルのＥＮＴ‐１阻害によりアデノシン半減期が延長し、アデノシン局所濃度が上昇することで局所におけるアデノシン作用が増強する可能性がある。１８．２血小板凝集阻害作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験チカグレロルは、ヒト洗浄血小板、多血小板血漿及び全血において、ＡＤＰ誘発血小板凝集を強力に阻害した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験イヌの大腿動脈周期的血栓形成モデルにおいて、チカグレロルはｉｎｖｉｖｏでの血栓形成及びｅｘｖｉｖｏで測定したＡＤＰ誘発血小板凝集を阻害した。１８．２．３健康被験者におけるチカグレロルの血小板凝集阻害作用健康被験者を対象とした単回漸増投与試験において、日本人及び白人健康被験者各２０例にチカグレロル５０～６００ｍｇ注１）又はプラセボを単回経口投与し、ＩＰＡを日本人と白人被験者で比較した。ＩＰＡは、日本人及び白人被験者ともに、投与２時間後に５０ｍｇ投与では約８０％、１００ｍｇ以上の投与では９０％超であり、投与４時間後には１００ｍｇ以上の投与で９５％以上の最大値に達した。健康被験者を対象とした反復投与試験において、日本人及び白人健康被験者各３６例にチカグレロル１００ｍｇ注）、チカグレロル３００ｍｇ注）又はプラセボを１日２回反復経口投与（ただし、白人被験者の１例はチカグレロル１００ｍｇの初回投与のみで試験を中止）した。チカグレロル１００ｍｇ及び３００ｍｇ単回投与後、ＩＰＡが最大値に達するまでの時間の中央値は、日本人被験者で２時間（１００ｍｇ及び３００ｍｇ）、白人被験者で４時間（１００ｍｇ）及び２時間（３００ｍｇ）であった。１００ｍｇ単回投与後のＩＰＡの最大値の平均は日本人被験者で９９％、白人被験者で８７％、３００ｍｇ単回投与後では日本人及び白人被験者ともにほぼ１００％に達した。１００ｍｇ反復投与後の定常状態におけるＩＰＡの最大値の平均は、日本人被験者で９９％、白人被験者で８５％、３００ｍｇ反復投与後では日本人被験者で１００％、白人被験者で９７％であった。１８．２．４クロピドグレル反応例及び非反応例におけるチカグレロルの血小板凝集阻害作用クロピドグレル反応例又は非反応例であることが事前に確認された安定期の冠動脈疾患患者９８例を対象とした第ＩＩ相試験で、アスピリンによる基礎療法下でチカグレロルの血小板凝集阻害作用をクロピドグレルと比較した。患者をクロピドグレル群（初回負荷用量６００ｍｇ投与後７５ｍｇ１日１回を２週間投与）又はチカグレロル群（初回負荷用量１８０ｍｇ投与後、９０ｍｇ１日２回を２週間投与）に無作為割付けし、ウォッシュアウト期間なしの２期クロスオーバーのデザインとした。チカグレロルの体内動態はクロピドグレル反応例と非反応例で類似しており、チカグレロルをクロピドグレル投与中止後２４時間に投与したとき、クロピドグレルの残留濃度による影響を受けなかった。クロピドグレル非反応例と反応例のいずれにおいてもチカグレロル投与によるＩＰＡは高いことが示された（投与後４～８時間で７４～９６％）。注）本剤の承認用量は初回用量として１８０ｍｇ、維持用量として６０ｍｇ～９０ｍｇ１日２回である。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）〉１７．１．１アジア共同第ＩＩＩ相試験日本人を含むアジアのＰＣＩが予定される急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はＳＴ上昇型心筋梗塞）患者を対象に、アスピリン７５～１００ｍｇ／日を基礎療法としてチカグレロル９０ｍｇ１日２回（初回負荷用量１８０ｍｇ）の有効性及び安全性をクロピドグレル７５ｍｇ１日１回（初回負荷用量３００ｍｇ）と比較検討する二重盲検無作為化並行群間試験であり、合計８０１例（うち日本人７２３例）の患者が無作為割付けされた。症例内訳は、チカグレロル４０１例、クロピドグレル４００例、日本人集団としては、チカグレロル３６３例、クロピドグレル３６０例であり、投与期間は最短６カ月、最長１２カ月であった。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）を用いて心血管性イベント発生抑制効果を検討した結果、１２カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル１０．２％、クロピドグレル８．１％と推定された。１２カ月時点での重大な出血の発現率はチカグレロルで１１．２％、クロピドグレルで８．４％と推定された。日本人を含む安全性評価対象３８７例中１４７例（３８．０％）に副作用が認められ、主な副作用は、皮下出血４６例（１１．９％）、鼻出血１８例（４．７％）、出血１２例（３．１％）、穿刺部位出血１０例（２．６％）、血尿９例（２．３％）、血腫８例（２．１％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験日本人を含まない海外の急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はＳＴ上昇型心筋梗塞）患者を対象に、チカグレロル９０ｍｇ１日２回（初回負荷用量１８０ｍｇ）の心血管性イベント発生抑制効果をクロピドグレル７５ｍｇ１日１回（初回負荷用量３００ｍｇ）と比較する二重盲検無作為化並行群間有効性及び安全性試験（ＰＬＡＴＯ試験）であり、合計１８，６２４例の患者が無作為割付けされた。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）を用いて心血管性イベント発生予防効果を検討した結果、イベント発生例数はチカグレロル８６４／９，３３３例、クロピドグレル１，０１４／９，２９１例であった。１２カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル９．８％、クロピドグレル１１．７％であり、チカグレロルは１２カ月にわたる心血管性イベント発生予防効果において、クロピドグレルと比較して統計学的に有意に優れていた（相対リスク減少１６％、絶対リスク減少１．９％、ＮＮＴ＝５４）。重大な出血の発現率において、チカグレロルとクロピドグレルで顕著な差は認められなかったが（チカグレロル１１．６％、クロピドグレル１１．２％、ハザード比１．０４、９５％信頼区間０．９５～１．１３）、重大な出血及びその他の止血又は治療を要する出血が含まれる出血性イベントの発現率は、クロピドグレルと比較してチカグレロルで統計学的に有意に高かった（チカグレロル１６．１％、クロピドグレル１４．６％、ハザード比１．１１、９５％信頼区間１．０３～１．２０）。ＰＬＡＴＯ試験に割付けられた１８，６２４例中１３，４０８例の患者で無作為割付時に侵襲的治療が予定されていた。侵襲的治療予定例１３，４０８例における有効性を検討した結果、イベント発生例数はチカグレロル５６９／６，７３２例、クロピドグレル６６８／６，６７６例であった。１２カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル８．９％、クロピドグレル１０．６％であった（相対リスク減少１６％、絶対リスク減少１．７％）。安全性評価対象９，２３５例中１，７４６例（１８．９％）に副作用が認められ、主な副作用は鼻出血３１４例（３．４％）、挫傷２２５例（２．４％）、呼吸困難１９５例（２．１％）であった。〈陳旧性心筋梗塞〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験日本人を含む心筋梗塞の既往歴（１～３年前）に加えてアテローム血栓症のリスク因子（６５歳以上、薬物療法を必要とする糖尿病、２度目の心筋梗塞、血管造影で確認された多枝病変を有する冠動脈疾患、又は末期でない慢性の腎機能不全）を１つ以上有し、基礎療法としてアスピリンを併用する患者を対象にチカグレロルの心血管性イベント発生の予防効果をプラセボと比較する二重盲検無作為化並行群間試験（ＰＥＧＡＳＵＳ試験）であり、合計２１，１６２例（うち日本人９０３例）が無作為割付けされた。症例内訳は、チカグレロル９０ｍｇ１日２回７，０５０例、チカグレロル６０ｍｇ１日２回７，０４５例、プラセボ７，０６７例であり、投与期間は最長４８カ月（中央値チカグレロル９０ｍｇ２８．１カ月、チカグレロル６０ｍｇ２９．２カ月、プラセボ３０．３カ月）であった。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）で評価した、３６カ月時点の心血管性イベント発生予防効果において、プラセボと比較してチカグレロル６０ｍｇは統計学的に有意に優れていた（チカグレロル６０ｍｇ７．８％、プラセボ９．０％、相対リスク減少１６％、絶対リスク減少１．２７％）。重大な出血の発現率において、チカグレロル６０ｍｇはプラセボと比較して有意に高かった（チカグレロル６０ｍｇ２．３％、プラセボ１．１％、ハザード比２．３２、９５％信頼区間１．６８～３．２１）。［５．５参照］日本人を含む安全性評価対象６，９５８例中２，４０３例（３４．５％）に副作用が認められ、主な副作用は、呼吸困難５９３例（８．５％）、内出血発生の増加傾向３７３例（５．４％）、鼻出血３３２例（４．８％）、挫傷２５４例（３．７％）、特発性血腫１９７例（２．８％）であった。