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プラスグレルＯＤ錠２０ｍｇ「ＤＳＥＰ」
| 一般名 | プラスグレル塩酸塩口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3399009F5033 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 484.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記の経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患。１）．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される急性冠症候群（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される非ＳＴ上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用されるＳＴ上昇心筋梗塞）。２）．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される陳旧性心筋梗塞。（効能又は効果に関連する注意）ＰＣＩが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により、保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、ＰＣＩを適用しない場合には、以後の投与を控えること。
用法・用量
通常、成人には、投与開始日にプラスグレルとして２０ｍｇを１日１回経口投与し、その後、維持用量として１日１回３．７５ｍｇを経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．抗血小板薬二剤併用療法期間は、アスピリン（８１～１００ｍｇ／日、なお初回負荷投与では３２４ｍｇまで）と併用すること（抗血小板薬二剤併用療法期間終了後の投与方法については、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること）。７．２．ＰＣＩ施行前に本剤３．７５ｍｇを５日間程度投与されている場合、初回負荷投与（投与開始日に２０ｍｇを投与すること）は必須ではない（本剤による血小板凝集抑制作用は５日間で定常状態に達することが想定される）。７．３．初回負荷投与を除き空腹時の投与は避けることが望ましい（空腹時は食後投与と比較してＣｍａｘが増加する）〔１６．２．１、１７．１．１、１７．１．３参照〕。７．４．低体重＜体重５０ｋｇ以下＞の患者では、出血の危険性が増大するおそれがあるので、必要に応じて維持用量１日１回２．５ｍｇへの減量も考慮すること〔９．１．４、１７．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．出血している患者（血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［出血を助長するおそれがある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、１４日以上前に投与を中止することが望ましい（なお、十分な休薬期間を設けることができない場合は重大な出血のリスクが高まるので十分に観察すること）、また、手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開すること〔１１．１．１、１７．１．１参照〕。８．２．出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．３．出血を示唆する臨床症状が疑われた場合には、直ちに血球算定等の適切な検査を実施すること〔１１．１．１参照〕。８．４．患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう指導すること。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に指導すること〔１１．１．１参照〕。８．５．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）等の重大な副作用が発現することがあるので、投与開始後２ヵ月間は、２週間に１回程度の血液検査等の実施を考慮すること〔１１．１．２参照〕。８．６．初回負荷投与時に出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．７．冠動脈造影前に初回負荷投与を行う場合は、本剤の血小板凝集抑制作用による出血のリスクが高まるので、穿刺部位等からの出血に十分注意すること。非ＳＴ上昇心筋梗塞患者を対象とした海外臨床試験において、海外での初回負荷用量をＰＣＩ施行時に単回投与した場合に比較し、冠動脈造影前及びＰＣＩ施行時に分割投与した場合に、更なる有効性は認められずＰＣＩ施行に関連した重大な出血リスクが増大したとの報告がある〔１１．１．１参照〕。８．８．ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文の「警告」「有害事象」の項を必ず参照すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血傾向及び出血傾向素因のある患者（頭蓋内出血の既往のある患者）：出血を生じるおそれがある。９．１．２．高血圧が持続する患者：本剤投与中は十分な血圧コントロールを行うこと（出血のリスクが高まる）。９．１．３．他のチエノピリジン系薬剤（クロピドグレル等）に対し過敏症の既往歴のある患者：本剤投与後に血管浮腫を含む過敏症を発現するおそれがある。９．１．４．低体重＜体重５０ｋｇ以下＞の患者：年齢、腎機能等の他の出血リスク因子及び血栓性イベントの発現リスクを評価した上で、必要に応じて減量も考慮すること（出血の危険性が増大するおそれがある）〔７．４、１７．１．４参照〕。９．１．５．脳梗塞又は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の既往歴のある患者：海外臨床試験で、臨床用量を超える高用量において出血の危険性が増大したとの報告がある〔１７．１．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．高度腎機能障害のある患者：出血の危険性が増大するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害のある患者：凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）生理機能が低下しているので、出血の危険性が増大するおそれがある。（相互作用）１０．２．併用注意：抗凝固剤（ワルファリン、ヘパリン、エドキサバン等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ロキソプロフェン、ナプロキセン等）［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により出血が生じるおそれがある。１３．２．処置過量投与時には、特異的な解毒剤は知られていないので、緊急措置が必要な場合は血小板輸血を考慮すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．ＯＤ錠は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．ＯＤ錠は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスに２年間経口投与した試験で、雄マウスの３００ｍｇ／ｋｇ／日以上、雌マウスの１００ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で、肝腫瘍の発現増加が認められたとの報告がある。一方、ラットに２年間経口投与した試験では腫瘍の発生は認められていないとの報告がある。（取扱い上の注意）錠剤表面に使用色素による赤色又は黄色の斑点がみられることがある。また、アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血（１．０％）：頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、消化管出血、心嚢内出血等の出血があらわれることがある〔８．１－８．４、８．６、８．７参照〕。１１．１．２．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（頻度不明）：ＴＴＰの初期症状（倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等）が認められた場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の処置を行うこと〔８．５参照〕。１１．１．３．過敏症（頻度不明）：血管浮腫を含む過敏症があらわれることがある。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（頻度不明）。１１．１．５．無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（０．１～１％未満）貧血、血小板数減少、好酸球数増加、白血球数減少。２）．出血傾向：（１％以上）皮下出血（８．３％）、鼻出血、血尿、血管穿刺部位血腫、皮下血腫、穿刺部位出血、歯肉出血、結膜出血、創傷出血、（０．１～１％未満）便潜血、痔出血、処置による出血、血腫、喀血、胃腸出血、網膜出血、出血、上部消化管出血、口腔内出血、カテーテル留置部位出血、紫斑、硝子体出血、出血性腸憩室、下部消化管出血、点状出血、血管偽動脈瘤、不正子宮出血。３）．肝臓：（１％以上）肝機能障害、（０．１～１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＡＬＰ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。４）．腎臓：（０．１～１％未満）腎機能障害、尿蛋白増加。５）．精神神経系：（０．１～１％未満）浮動性めまい、味覚障害、しびれ、回転性めまい。６）．消化器：（０．１～１％未満）下痢、便秘、悪心・嘔吐、胃食道逆流性疾患、腹痛、腹部不快感、胃炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍。７）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、紅斑、蕁麻疹。８）．循環器：（０．１～１％未満）期外収縮、血圧上昇、狭心症。９）．その他：（０．１～１％未満）尿酸上昇、末梢性浮腫、背部痛、血管穿刺部位腫脹、血中甲状腺刺激ホルモン増加、尿糖上昇、倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序プラスグレル塩酸塩はプロドラッグであり、生体内で活性代謝物に変換された後、血小板膜上のＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２を選択的かつ非可逆的に阻害することで血小板凝集を抑制する。１８．２抗血小板作用各種実験動物（ラット、イヌ、サル）に経口投与したプラスグレルは、ＡＤＰにより惹起される血小板凝集を抑制した。健康成人２３例に初回負荷用量としてプラスグレル２０ｍｇを初日に投与し、翌日から維持用量３．７５ｍｇ／日を６日間投与したとき、血小板凝集抑制作用は、初回負荷投与１時間後から速やかに発現した。２０ｍｇの初回負荷用量により、血小板凝集抑制率は、初回負荷投与１時間後に３４％、８時間後に最高値５２％を示し、維持用量投与期間中はほぼ同様な値で推移した。１８．３抗血栓作用ラット動静脈シャント血栓モデル及び電気刺激による動脈血栓モデルにおいて、プラスグレルは経口投与により、用量に依存して血栓形成を抑制した。ラット動静脈シャント血栓モデルにおけるプラスグレルの抗血栓作用は、アスピリンとの併用により増強された。１８．４病態モデルにおける作用ラット心筋梗塞モデルにおいて、プラスグレル塩酸塩を経口投与すると、心筋梗塞サイズが減少した。プラスグレルは経口投与により、ラット血栓性及び塞栓性脳梗塞モデルにおいて脳梗塞サイズを減少させ、ラット末梢動脈閉塞症モデルにおいて下肢の病変進行を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験ＰＣＩが適用される予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）患者１，３８５例を対象とした国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における投与２４週後までの主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった。ＰＣＩ適用予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）患者における投与２４週後までの主要心血管イベントａ）の発現率（国内第ＩＩＩ相臨床試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラスグレル群ｂ）クロピドグレル群ｃ）ハザード比（９５％信頼区間）発現率（例数）９．３％（６４／６８５）１１．８％（８０／６７８）０．７７３（０．５５７，１．０７４）ａ）心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性虚血性脳卒中の複合エンドポイントｂ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量２０ｍｇ、維持用量３．７５ｍｇ／日ｃ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量３００ｍｇ、維持用量７５ｍｇ／日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、プラスグレル群で４７．７％（３２７／６８５例）、クロピドグレル群で３９．５％（２６８／６７８例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル群９．１％（６２／６８５例）、クロピドグレル群７．７％（５２／６７８例）であった。冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）に関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル群で５．７％（３９／６８５例）、クロピドグレル群で４．３％（２９／６７８例）であった。このうち、ＰＣＩの合併症の発現率は、プラスグレル群で２．８％（１９／６８５例）、クロピドグレル群で１．８％（１２／６７８例）であった。ＣＡＢＧに関連しない、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血の発現率は、プラスグレル群で９．６％（６６／６８５例）、クロピドグレル群で９．６％（６５／６７８例）であった。なお、投与終了後１４日以内にＣＡＢＧが施行された患者での、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血は、プラスグレル群で１０例中９例に、クロピドグレル群で９例中７例に発現した。［８．１参照］なお、初回負荷投与を除き、原則食後投与であった。［７．３、１６．２．１参照］１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験ＰＣＩが適用される予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）患者１３，６１９例を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検試験における主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった。ＰＣＩ適用予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）患者における主要心血管イベントａ）の発現率（海外第ＩＩＩ相臨床試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発現率（例数）ハザード比（９５％信頼区間）ｐ値ｄ）プラスグレル群ｂ）クロピドグレル群ｃ）急性冠症候群全体９．４４％（６４３／６，８１３）０．８１２（０．７３２，０．９０２）ｐ＜０．００１１１．４９％（７８１／６，７９５）不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞９．３０％（４６９／５，０４４）０．８２０（０．７２６，０．９２７）ｐ＝０．００２１１．２３％（５６５／５，０３０）ＳＴ上昇心筋梗塞９．８４％（１７４／１，７６９）０．７９３（０．６４９，０．９６８）ｐ＝０．０１９１２．２４％（２１６／１，７６５）ａ）心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性脳卒中の複合エンドポイントｂ）アスピリン７５～３２５ｍｇ／日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量６０ｍｇ、維持用量１０ｍｇ／日を６～１５ヵ月間投与した。ｃ）アスピリン７５～３２５ｍｇ／日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量３００ｍｇ、維持用量７５ｍｇ／日を６～１５ヵ月間投与した。ｄ）Ｇｅｈａｎ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定。最初に不安定狭心症／非ＳＴ上昇心筋梗塞患者を対象とした解析を実施し、プラスグレルの優越性が検証された場合に、ＳＴ上昇心筋梗塞患者を含めたすべての急性冠症候群患者を対象とした解析を実施することとした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象発現頻度は、プラスグレル群で８０．３％（５，４１６／６，７４１例）、クロピドグレル群で８０．０％（５，３７４／６，７１６例）であった。主な出血性有害事象は挫傷で、プラスグレル群６．９％（４６８／６，７４１例）、クロピドグレル群３．９％（２６２／６，７１６例）であった。ＣＡＢＧに関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル群で４．５％（３０３／６，７４１例）、クロピドグレル群で３．４％（２３１／６，７１６例）であった。なお、ＣＡＢＧが施行された患者での大出血の発現率は、プラスグレル群で１１．３％（２４／２１３例）、クロピドグレル群で３．６％（８／２２４例）であった。［９．１．５参照］注）本剤の承認用量は、初回負荷用量２０ｍｇ、維持用量３．７５ｍｇ／日である。〈安定狭心症、陳旧性心筋梗塞〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者７７４例を対象とした国内第ＩＩＩ相二重盲検試験における投与２４週後までの主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった。安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者における投与２４週後までの主要心血管イベントａ）の発現率（国内第ＩＩＩ相臨床試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラスグレル群ｂ）クロピドグレル群ｃ）、ｄ）発現率（例数）４．１％（１５／３７０）６．７％（２５／３７２）ａ）心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性虚血性脳卒中の複合エンドポイントｂ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量２０ｍｇ、維持用量３．７５ｍｇ／日又は初回負荷投与せずに維持用量３．７５ｍｇ／日ｃ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量３００ｍｇ、維持用量７５ｍｇ／日又は初回負荷投与せずに維持用量７５ｍｇ／日ｄ）参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、プラスグレル群で４３．２％（１６０／３７０例）、クロピドグレル群で３９．８％（１４８／３７２例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル群１２．７％（４７／３７０例）、クロピドグレル群９．１％（３４／３７２例）であった。ＣＡＢＧに関連しない、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血の発現率は、プラスグレル群で５．４％（２０／３７０例）、クロピドグレル群で６．２％（２３／３７２例）であった。なお、投与終了後１４日以内にＣＡＢＧが施行された患者での、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血は、プラスグレル群で３例中３例に、クロピドグレル群で１例中１例に発現した。なお、初回負荷投与を除き、原則食後投与であった。［７．３、１６．２．１参照］１７．１．４国内第ＩＩ相試験安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者４２２例を対象とした国内第ＩＩ相二重盲検試験において、高齢（７５歳以上）又は低体重（５０ｋｇ以下）の患者での投与１２週後までの主要心血管イベント（全死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、再入院を要する心筋虚血及び血行再建術の複合エンドポイント）の発現率は、プラスグレル２．５ｍｇ群ａ）で５．４％（２／３７例）、プラスグレル３．７５ｍｇ群ｂ）で１０．８％（４／３７例）、クロピドグレル群ｃ）、ｄ）で１１．１％（４／３６例）であった。［７．４、９．１．４参照］副作用発現頻度は、プラスグレル２．５ｍｇ群で３２．４％（１２／３７例）、プラスグレル３．７５ｍｇ群で４８．６％（１８／３７例）、クロピドグレル群で４４．４％（１６／３６例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル２．５ｍｇ群０％（０／３７例）、プラスグレル３．７５ｍｇ群１６．２％（６／３７例）、クロピドグレル群１１．１％（４／３６例）であった。ＣＡＢＧに関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル２．５ｍｇ群で０％（０／３７例）、プラスグレル３．７５ｍｇ群で２．７％（１／３７例）、クロピドグレル群で２．８％（１／３６例）であった。ａ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量２０ｍｇ、維持用量２．５ｍｇ／日ｂ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量２０ｍｇ、維持用量３．７５ｍｇ／日ｃ）アスピリン８１～１００ｍｇ／日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量３００ｍｇ、維持用量７５ｍｇ／日ｄ）参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。