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ゾフルーザ錠１０ｍｇ
| 一般名 | バロキサビルマルボキシル錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250047F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1535.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ａ型インフルエンザウイルス感染症又はＢ型インフルエンザウイルス感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は細菌感染症には効果がない〔１．１、８．２参照〕。５．２．小児に対する投与については、低年齢になるほど低感受性株の出現頻度が高くなる傾向が示されていることから、学会等から提唱されている最新のガイドライン等を参照し、慎重に検討すること〔１．２、５．４、１８．３．１参照〕。５．３．抗ウイルス薬の投与がＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること〔１．１参照〕。５．４．体重２０ｋｇ未満の小児に対する投与については、他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を考慮した上で、本剤の投与の必要性を特に慎重に検討すること〔１．２、５．２、１８．３．１参照〕。
用法・用量
通常、次の用量を単回経口投与する。１２歳未満の小児（体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満）：１０ｍｇ錠１錠（バロキサビルマルボキシルとして１０ｍｇ）。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１０ｍｇ錠と２０ｍｇ錠の生物学的同等性は示されていないため、２０ｍｇ以上の用量を投与する際には、１０ｍｇ錠を使用しないこと。７．２．本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい（症状発現から４８時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討すること〔１．２、５．１、５．３参照〕。１．２．抗ウイルス薬の投与がＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことに加え、低年齢になるほど低感受性株の出現頻度が高くなる傾向が示されており、本剤の投与が拡大した場合に、低感受性株が地域社会に伝播拡大する可能性が否定できないことを踏まえ、体重２０ｋｇ未満の小児に対しては、他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を考慮した上で、本剤の投与の必要性を特に慎重に検討すること〔１．１、５．２、５．４、１８．３．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、①異常行動の発現のおそれがあること、②自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から２日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から２日間以内に発現することが多いこと、が知られている〔１１．１．２参照〕。８．２．細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔５．１参照〕。８．３．出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に次を説明すること〔９．７．２、１１．１．４参照〕。８．３．１．出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、鼻出血、血尿等があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。８．３．２．患者及びその家族に対して、出血が投与数日後にもあらわれることがあることを説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性は認められなかったが、ウサギにおける高用量投与で、流産及び頚部過剰肋骨が報告されており、また、ラットにおいて胎盤通過が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、ラットで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）９．７．１．低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．新生児や乳児ではビタミンＫ欠乏をきたすおそれがあり、本剤投与により出血傾向が発現するおそれがあるため、本剤投与前に国内ガイドラインに基づきビタミンＫ製剤が投与されていることを確認すること（ビタミンＫの不足が予想される場合はビタミンＫ製剤をあらかじめ投与すること）、また、患者の家族に対して、患者の状態を慎重に確認し、出血や意識障害等が認められた場合には医師に連絡するよう指導すること〔８．３、１１．１．４参照〕。９．７．３．小児に対しては、本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。（相互作用）１０．２．併用注意：ワルファリン［併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があるので、併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットにおいて本薬投与によりプロトロンビン時間延長（ＰＴ延長）及び活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ＡＰＴＴ延長）が認められたが、ビタミンＫとの併用時にはＰＴ及びＡＰＴＴの延長は認められなかったとの報告がある。（保険給付上の注意）本剤は、「Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の治療」の目的で使用した場合にのみ保険給付される。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。１１．１．２．異常行動（頻度不明）：因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．３．虚血性大腸炎（頻度不明）：腹痛、下痢、血便等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。１１．１．４．出血（頻度不明）：血便、鼻出血、血尿等の出血があらわれることがある〔８．３、９．７．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹、蕁麻疹、（頻度不明）そう痒、血管性浮腫。２）．精神神経系：（１％未満）頭痛。３）．消化器：（１％以上）下痢、（１％未満）悪心、嘔吐。４）．その他：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序バロキサビルマルボキシル活性体は、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害する。キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、宿主細胞由来ｍＲＮＡ前駆体を特異的に切断する酵素であり、ウイルスｍＲＮＡ合成に必要なプライマーとなるＲＮＡ断片を生成する。バロキサビルマルボキシル活性体は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を阻害し、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することにより、ウイルス増殖抑制作用を発揮する。１８．２薬理作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏウイルス増殖抑制効果Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ変異株を含む）を感染させたＭＤＣＫ細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において、バロキサビルマルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を１／１０に抑制する濃度（ＥＣ９０）は、Ａ型で０．４６～０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｂ型で２．２１～６．４８ｎｍｏｌ／Ｌであった。〕また、この効果は、Ｈ５Ｎ１又はＨ７Ｎ９亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ、ＮＡ／Ｒ２９２Ｋの各変異株を含む）を感染させたＭＤＣＫ細胞においても認められた。（ＥＣ９０は０．８０～３．１６ｎｍｏｌ／Ｌ）１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ抗ウイルス作用Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて、バロキサビルマルボキシルは、投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた。この効果は、免疫機能を抑制したマウスにＡ型インフルエンザウイルス株を接種したモデル、更に、鳥インフルエンザウイルス株（Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９）を接種したマウスモデルにおいても認められた。また、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９）を接種したマウス致死モデルにおいて、バロキサビルマルボキシルは、致死率を改善した。この治療効果は、Ａ型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて、治療開始を遅らせても（ウイルス接種後２４～９６時間に投与開始）認められた。Ａ型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて、バロキサビルマルボキシルは、投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ、体温上昇を抑制した。１８．３耐性１８．３．１臨床試験成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験、１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（錠）、１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）、１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒、高用量注１））の各臨床試験において、本剤が投与され、投与前後に塩基配列解析が可能であった被験者のうち、バロキサビルマルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８のアミノ酸変異が認められた被験者の割合は表１８－１のとおりであった。注１）体重２０ｋｇ未満の小児において承認された用法・用量より高用量（バロキサビルマルボキシルとして体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者は２０ｍｇ、体重１０ｋｇ未満の患者は２ｍｇ／ｋｇ）が投与された。１２歳未満の小児における承認された用法・用量は、バロキサビルマルボキシルとして、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者は１０ｍｇ、体重１０ｋｇ未満の患者は１ｍｇ／ｋｇである。表１８－１第ＩＩＩ相試験別、型／亜型別、体重別のポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８アミノ酸変異の発現状況－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全集団※１Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型※２Ａ／Ｈ３型※２Ｂ型※２成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験体重４０ｋｇ以上９．７％（３６／３７０）０．０％（０／４）１０．９％（３６／３３０）※３２．７％（１／３７）※３ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験体重４０ｋｇ以上５．２％（１５／２９０）５．６％（１／１８）９．２％（１３／１４１）０．８％（１／１３１）１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（錠）全区分※４２３．４％（１８／７７）０．０％（０／２）２５．７％（１８／７０）０．０％（０／６）体重４０ｋｇ以上１６．７％（１／６）－１６．７％（１／６）－体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満１８．４％（９／４９）０．０％（０／２）２０．０％（９／４５）０．０％（０／３）体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満３８．１％（８／２１）－４２．１％（８／１９）０．０％（０／２）体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満※４０．０％（０／１）－－０．０％（０／１）１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）全区分１９．２％（５／２６）１６．７％（１／６）４４．４％（４／９）０．０％（０／１１）体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満２０．０％（３／１５）０．０％（０／４）６０．０％（３／５）０．０％（０／６）体重１０ｋｇ未満１８．２％（２／１１）５０．０％（１／２）２５．０％（１／４）０．０％（０／５）１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒、高用量※５）全区分４１．０％（１６／３９）２２．２％（２／９）７０．０％（１４／２０）０．０％（０／１０）体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満４０．６％（１３／３２）２５．０％（２／８）７８．６％（１１／１４）０．０％（０／１０）体重１０ｋｇ未満４２．９％（３／７）０．０％（０／１）５０．０％（３／６）－％（発現例数／対象例数）※１：全集団の集計において、重複感染例は１例として計上した。※２：ウイルス型／亜型別の集計において、重複感染例は投与前後の塩基配列解析が可能であったウイルスの型・亜型でそれぞれ１例として計上した。※３：１例はＡ／Ｈ３型及びＢ型インフルエンザウイルスの重複感染患者で、両型においてＩ３８のアミノ酸変異が認められた。※４：体重１０ｋｇ未満の錠剤５ｍｇ投与（承認外用量）の１例を含む。錠剤では、治療に関しては体重１０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。※５：承認された用法・用量より高用量（バロキサビルマルボキシルとして体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者は２０ｍｇ、体重１０ｋｇ未満の患者は２ｍｇ／ｋｇ）が投与された。１２歳未満の小児における承認された用法・用量は、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者は１０ｍｇ、体重１０ｋｇ未満の患者は１ｍｇ／ｋｇである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－いずれの臨床試験においても、本剤投与中にＩ３８のアミノ酸変異を検出した患者集団では、本剤投与から３日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお、成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験及び１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）の本剤が投与された患者で認められたＩ３８のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は添付文書の図１８－１及び添付文書の図１８－２のとおりであった。図１８－１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験におけるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８アミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移（平均値±標準偏差）＜＜図省略＞＞図１８－２１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）におけるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８アミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移（平均値±標準偏差）＜＜図省略＞＞インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤群３７４例中、予防投与前後に６３例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に１０例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス感染症患者）が認められた。年齢別では、１２歳以上では、本剤群３０３例中、予防投与前後に４６例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に７例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。１２歳未満では、本剤群７１例注２）中、予防投与前後に１７例注２）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に３例注３）でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。１２歳未満の体重別では、体重４０ｋｇ以上では本剤群４例中、予防投与前後にインフルエンザウイルスが検出された症例はなかったが、体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満では本剤群４８例中、予防投与前後に１０例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に２例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満では本剤群１９例注３）中、予防投与前後に７例注３）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に１例注３）でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。注２）体重２０ｋｇ未満の小児を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。注３）予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった３７０例中２例にバロキサビルマルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＥ２３のアミノ酸変異が認められた。ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験において、同様に２９０例中１例にＥ２３のアミノ酸変異が認められた。１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験では、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった７７例中にＥ２３のアミノ酸変異は認められなかった。インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤群３７４例注４）中、予防投与前後に６３例注５）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち５例注６）でＥ２３のアミノ酸変異ウイルスが認められた。［１．２、５．２、５．４、５．６参照］注４）体重２０ｋｇ未満の小児１９例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。注５）体重２０ｋｇ未満の小児７例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。注６）体重２０ｋｇ未満の小児１例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。１８．３．２非臨床試験Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス実験室分離株を用いたｉｎｖｉｔｒｏ耐性分離試験において、Ａ型ウイルス株では、バロキサビルマルボキシル活性体に対する感受性が親株と比較して最大で約１００倍低下したウイルス株が得られ、これらの株では、Ｉ３８Ｔのアミノ酸変異が認められた。なお、フェレットにおいて野生型ウイルスとの競合条件下でＩ３８Ｔのアミノ酸変異ウイルスの増殖性及び伝播性は野生型を上回らないことが認められた。一方、Ｂ型ウイルス株では、アミノ酸変異は分離されなかった。また、リバースジェネティクス法により組み換えたＡ型インフルエンザウイルス株を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、Ｉ３８のアミノ酸変異は、バロキサビルマルボキシル活性体に対する感受性を最大で約５０倍、Ｅ２３のアミノ酸変異は、バロキサビルマルボキシル活性体に対する感受性を最大で約５．５倍低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈治療〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（６５歳未満の成人及び１２歳以上の小児）１２歳以上６５歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者６８７例（日本人５１８例を含む）に本剤（バロキサビルマルボキシル４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与したときの有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表１７－１及び添付文書の図１７－１のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で５３．７時間、プラセボ群で８０．２時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では４３．７時間（７例）及び１４１．０時間（７例）、Ａ／Ｈ３型では５２．２時間（３９２例）及び７９．５時間（１９５例）、Ｂ型では９３．０時間（３８例）及び７７．１時間（２０例）であった。表１７－１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数※２中央値（ｈｒ）［９５％信頼区間］ｐ値※３本剤４５５５３．７［４９．５，５８．５］ｐ＜０．０００１プラセボ２３０８０．２［７２．６，８７．１］※１：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも２１．５時間以上持続していることを条件とした。※２：欠測例（本剤群１例、プラセボ群１例）は除外※３：インフルエンザ７症状の合計スコア（１１点以下、１２点以上）及び地域（日本／アジア、その他の国・地域）を層とした層別一般化Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７－１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、４．４％（２７／６１０例）であった。主な副作用は下痢１．８％（１１／６１０例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相臨床試験（１２歳未満の小児）（錠）１２歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち、体重１０ｋｇ以上の被験者１０２例における結果は表１７－２及び添付文書の図１７－２のとおり、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満で３９．１時間、２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満で４５．６時間、４０ｋｇ以上で６０．９時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では１６４．２時間（２例）、Ａ／Ｈ３型では４５．２時間（８６例）、Ｂ型では４３．８時間（７例）であった。表１７－２１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（錠）でのインフルエンザ罹病期間※１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群（例数※２）投与量中央値（ｈｒ）［９５％信頼区間］体重４０ｋｇ以上（８例）４０ｍｇ６０．９［８．１，８５．４］体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満（６５例）２０ｍｇ４５．６［３８．４，６２．５］体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満（２９例）１０ｍｇ３９．１［２９．９，７４．１］※１：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」、かつ体温（腋下温）が３７．５℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも２１．５時間以上持続していることを条件とした。※２：欠測例（１例）は除外－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７－２１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、３．８％（４／１０５例）であった。主な副作用は下痢１．９％（２／１０５例）であった。１７．１．３．国内第ＩＩＩ相臨床試験（１２歳未満の小児）（顆粒）１２歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験で、体重２０ｋｇ未満の被験者３３例における結果は表１７－３及び添付文書の図１７－３のとおりであった。なお、被験者の内訳は、１歳未満６例、１歳以上２歳未満６例、２歳以上７歳未満２１例であり、Ａ型インフルエンザウイルス感染症患者２１例、Ｂ型インフルエンザウイルス感染症患者１２例であった。インフルエンザ罹病期間（中央値）は、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満で４５．３時間、１０ｋｇ未満で４２．２時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型で５８．９時間（１１例）、Ａ／Ｈ３Ｎ２型で２６．８時間（９例）、Ｂ型で４１．７時間（１２例）であった。表１７－３１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）でのインフルエンザ罹病期間※１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群（例数）投与量中央値（ｈｒ）［９５％信頼区間］体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満（２１例）１０ｍｇ４５．３［２６．８，６８．４］体重１０ｋｇ未満（１２例）※２１ｍｇ／ｋｇ４２．２［１３．８，１１５．９］※１：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」、かつ体温（腋下温）が３７．５℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも２１．５時間以上持続していることを条件とした。※２：最年少かつ最小体重の被験者は４３日齢（体重４．０ｋｇ）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７－３１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験（顆粒）でのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、３．０％（１／３３例）であった。副作用は血小板数増加３．０％（１／３３例）であった。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（ハイリスク因子を有する患者）ハイリスク因子注１）を有する１２歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者７７４例（日本人２９７例を含む）に本剤（バロキサビルマルボキシル４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表１７－４及び添付文書の図１７－４のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で７３．２時間、プラセボ群で１０２．３時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では６７．０時間（２８例）及び１９２．１時間（１７例）、Ａ／Ｈ３型では７５．４時間（１８０例）及び１００．４時間（１８５例）、Ｂ型では７４．６時間（１６６例）及び１００．６時間（１６７例）であった。注１）高齢者（６５歳以上）、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者、代謝性疾患患者（糖尿病等）等表１７－４国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※１（ハイリスク因子を有する患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数※２中央値（ｈｒ）［９５％信頼区間］ｐ値※３本剤３８５７３．２［６７．２，８５．１］ｐ＜０．０００１プラセボ３８５１０２．３［９２．７，１１３．１］※１：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が改善するまでの時間（インフルエンザ発症前に存在した咳、疲労感、筋肉又は関節の痛みについて調整あり）と定義した。ただし、その状態が少なくとも２１．５時間以上持続していることを条件とした。※２：欠測例（本剤群３例、プラセボ群１例）は除外※３：投与前のインフルエンザ７症状の合計スコア（１４点以下、１５点以上）、投与前の既存症状の悪化の有無、及び地域（アジア、北米／欧州、南半球）を層とした層別一般化Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７－４国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ハイリスク因子を有する患者）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、５．６％（４１／７３０例）であった。主な副作用は悪心２．２％（１６／７３０例）、下痢１．２％（９／７３０例）であった。〈予防〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相臨床試験インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者を対象に、本剤のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（１０日間）を、無作為化二重盲検並行群間比較試験で検証した。インフルエンザウイルス感染症患者の発症から４８時間以内に、その同居家族又は共同生活者に本剤（年齢及び体重に応じてバロキサビルマルボキシル１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与したとき、主要評価項目である症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）の割合は表１７－５のとおり、本剤群で１．９％（７／３７４例注２））、プラセボ群で１３．６％（５１／３７５例）であり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。インフルエンザウイルス感染症患者のウイルス型・亜型別の症候性インフルエンザウイルス陽性被験者の割合は、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では１．１％（２／１７６例注２））及び１０．６％（１９／１８０例）、Ａ／Ｈ３型では２．８％（５／１８１例注２））及び１７．５％（３２／１８３例）、Ｂ型ではいずれも０％（それぞれ０／２例及び０／３例）であった。［５．７、７．３、７．４参照］注２）体重２０ｋｇ未満の小児をそれぞれ全体では１９例、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では８例、Ａ／Ｈ３型では１１例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。表１７－５国内第ＩＩＩ相臨床試験での症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）※１の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－年齢投与群例数症候性インフルエンザウイルス陽性被験者の割合（例数）［９５％信頼区間］プラセボとの比較※２調整済みリスク比［９５％信頼区間］ｐ値全体本剤３７４※３１．９％（７例）［０．８，３．８］０．１４［０．０６，０．３０］ｐ＜０．０００１プラセボ３７５１３．６％（５１例）［１０．３，１７．５］１２歳以上本剤３０３１．３％（４例）［０．４，３．３］０．１０［０．０４，０．２８］プラセボ３０４１３．２％（４０例）［９．６，１７．５］１２歳未満本剤７１※３４．２％（３例）［０．９，１１．９］０．２７［０．０８，０．９０］プラセボ７１１５．５％（１１例）［８．０，２６．０］※１：インフルエンザウイルス陽性はＲＴ－ＰＣＲ法により判定し、発熱は体温（腋下温）３７．５℃以上、呼吸器症状は「咳」「鼻水／鼻づまり」のいずれかが「２：中程度」又は「３：重症」と定義した。※２：①インフルエンザ感染症患者の発症から同居家族又は共同生活者の同意取得までの時間（２４時間未満、以上）、②インフルエンザ感染症患者のインフルエンザ治療薬（本剤、本剤以外）、③同居家族又は共同生活者の年齢を共変量とする修正ポアソン回帰。年齢別の部分集団解析時における共変量は前記①②とし、ｐ値は、全体の解析結果のみ提示。※３：体重２０ｋｇ未満の小児１９例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１．９％（７／３７４注３）例）であった。主な副作用は悪心０．５％（２／３７４注３）例）であった。注３）体重２０ｋｇ未満の小児１９例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。