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プリジスタ錠６００ｍｇ
| 一般名 | ダルナビルエタノール付加物錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250030F4026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 890.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。５．１．１．本剤は抗ＨＩＶ薬の治療経験があり、少なくとも１つのダルナビル耐性関連変異を持つＨＩＶ感染患者に使用すること〔７．１参照〕。５．２．無症候性ＨＩＶ感染症の治療開始時期はＣＤ４陽性リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が指標とされている。本剤の使用にあたっては、患者のＣＤ４陽性リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。５．３．小児ＨＩＶ感染症に対しては、本剤投与による有効性及び安全性が確立していない〔９．７．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはダルナビルとして１回６００ｍｇとリトナビル１回１００ｍｇをそれぞれ１日２回食事中又は食直後に併用投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は次を参照し使用すること。１）．抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ感染患者：プリジスタナイーブ錠８００ｍｇ１錠を１日１回投与。２）．抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、ダルナビル耐性関連変異を持たない患者：プリジスタナイーブ錠８００ｍｇ１錠を１日１回投与。３）．抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、少なくとも１つのダルナビル耐性関連変異を持つ患者：プリジスタ錠６００ｍｇ１錠を１日２回投与。なお、抗ＨＩＶ薬による治療経験のある患者には薬剤耐性遺伝子型検査の実施が推奨されるが、遺伝子型検査が行えない場合には、プリジスタ錠６００ｍｇ１錠を１日２回投与が推奨される〔５．１．１参照〕。７．２．本剤の使用に際しては、「６．用法及び用量」の記載に従い、必ず薬物動態学的増強因子（ブースター）としてリトナビルを併用すること。７．３．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。７．４．本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ピモジド投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミン投与中、エルゴメトリン投与中、メチルエルゴメトリン投与中、バルデナフィル投与中、ブロナンセリン投与中、シルデナフィル＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル投与中、ルラシドン投与中、フィネレノン投与中、グラゾプレビル投与中、リバーロキサバン投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害あるいは肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。２．４．低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児〔９．７．１、１５．２．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．４．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．２．本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。８．３．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で、糖尿病の発症又は糖尿病増悪、高血糖が発現し、その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている。８．４．海外臨床試験において、発疹は因果関係の不明なものも含め１０．３％の患者に認められ、本剤の投与中止を要する発疹は０．５％、発熱を伴う重度発疹及び肝酵素値上昇を伴う重度発疹は０．４％、皮膚粘膜眼症候群は０．１％未満に認められた。また、発疹の多くは軽度から中等度であり、投与開始４週以内に発現したが投与継続中に寛解した。なお、治療経験のある患者を対象とした海外臨床試験において、本剤及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合、本剤又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して、薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった。しかし、薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく、発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった。８．５．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．６．本剤による治療中に浮動性めまいが報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には注意すること。８．７．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象増加が報告されている。９．１．２．スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：交叉過敏症があらわれる可能性がある（ダルナビルはスルホンアミド基を有する）。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（本剤は主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。９．３．３．慢性活動性Ｂ型及び／又はＣ型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（本剤は主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあり、また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある（海外第２ｂ／３相試験において、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった））。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．２．妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤／リトナビルを投与したとき、出産後と比較しダルナビルの血中濃度低下が認められている〔１６．６．３参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（ダルナビルは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児には投与しないこと〔２．４、１５．２．２参照〕。９．７．２．３歳以上の幼児、小児における臨床試験は実施していない〔５．３参照〕。（高齢者）副作用の発現に注意し慎重に投与すること（本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある）。（相互作用）本剤は代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）阻害作用を有することから、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬剤と併用したとき、併用薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることから、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤と併用したとき本剤の血中濃度が低下し、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることから、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤と併用したとき本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。１０．１．併用禁忌：１）．トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ、ブコラム＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、過度の鎮静や呼吸抑制等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。２）．ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［ピモジドの血中濃度上昇により、不整脈等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。３）．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、ジヒドロエルゴタミン＜ジヒデルゴット＞、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン＜パルタンＭ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、末梢血管痙縮・虚血等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。４）．バルデナフィル＜レビトラ＞〔２．２参照〕［バルデナフィルの血中濃度が上昇し半減期が延長するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。５）．ブロナンセリン＜ロナセン＞〔２．２参照〕［ブロナンセリンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。６）．シルデナフィル＜レバチオ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（シルデナフィルとリトナビルとの併用により、シルデナフィルのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ３．９倍及び１０．５倍に増加したとの報告がある）（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。７）．タダラフィル＜アドシルカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。８）．アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル＜レザルタス配合錠＞〔２．２参照〕［アゼルニジピンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。９）．ルラシドン＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［ルラシドンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１０）．フィネレノン＜ケレンディア＞〔２．２参照〕［フィネレノンの血中濃度が著しく上昇するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１１）．グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４及びＯＡＴＰ１Ｂに対する阻害作用により、グラゾプレビルの代謝が阻害される）］。１２）．リバーロキサバン＜イグザレルト＞〔２．２参照〕［リバーロキサバンの血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用又はＰ糖蛋白阻害作用により、リバーロキサバンの血中濃度が上昇することがある）］。１０．２．併用注意：１）．リファンピシン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、フェノバルビタール、フェニトイン［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用はなるべく避けること（これらの薬剤の薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。２）．デキサメタゾン＜全身投与＞［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には注意して投与すること（これらの薬剤の薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。３）．リファブチン［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とリファブチン１５０ｍｇ２日１回を併用したとき、リファブチンの活性代謝物のＡＵＣが９．８倍に増加したので、併用する場合には必要に応じてリファブチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。４）．シンバスタチン、アトルバスタチン［これらの薬剤の血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。５）．サルメテロール［サルメテロールの血中濃度上昇でＱＴ延長・動悸・洞性頻脈などの心血管系事象の発現リスク増大する可能性があるので、併用する場合には必要に応じてサルメテロールの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。６）．クラリスロマイシン［本剤／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回とクラリスロマイシン５００ｍｇ１日２回を併用したとき、クラリスロマイシンのＡＵＣが５７％増加したので、併用する場合には必要に応じてクラリスロマイシンの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。７）．カルバマゼピン［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とカルバマゼピン２００ｍｇ１日２回を併用したとき、カルバマゼピンのＡＵＣが４５％増加したので、併用する場合には必要に応じてカルバマゼピンの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。８）．シルデナフィル＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞、アミオダロン、ベプリジル、リドカイン＜全身投与＞、キニジン、シクロスポリン、タクロリムス、Ｃａ拮抗剤＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン等）、フルチカゾン、ダサチニブ、エベロリムス、ボセンタン、アピキサバン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。９）．ダビガトランエテキシラート：①．ダビガトランエテキシラート［本剤／リトナビル８００／１００ｍｇとダビガトランエテキシラート１５０ｍｇを併用したとき、本剤／リトナビル単回投与時のダビガトランのＡＵＣ及びＣｍａｘは１．７倍及び１．６倍に上昇したので、併用する場合には必要に応じてダビガトランエテキシラートを減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＰ糖蛋白阻害作用による）］。②．ダビガトランエテキシラート［本剤／リトナビル８００／１００ｍｇとダビガトランエテキシラート１５０ｍｇを併用したとき、本剤／リトナビル反復投与時のダビガトランのＡＵＣ及びＣｍａｘはいずれも１．２倍に上昇したので、併用する場合には必要に応じてダビガトランエテキシラートを減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＰ糖蛋白阻害作用による）］。１０）．ロスバスタチン、プラバスタチン［これらの薬剤の血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（機序不明）］。１１）．ジゴキシン［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とジゴキシン０．４ｍｇ１日１回を併用したとき、ジゴキシンのＡＵＣが７７％増加したので、併用する場合には必要に応じてジゴキシンの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＰ糖蛋白質阻害作用により、ジゴキシンの血中濃度が上昇することがある）］。１２）．コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある（コルヒチンとリトナビルとの併用により、コルヒチンのＡＵＣが１９６％増加したとの報告がある）ので、併用する場合には必要に応じてコルヒチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用又はＰ糖蛋白阻害作用により、コルヒチンの血中濃度が上昇することがある）］。１３）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［グレカプレビルの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてグレカプレビル・ピブレンタスビルの投与量を減量するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルのＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ又はＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用により、グレカプレビルの血中濃度が上昇することがある）］。１４）．経口避妊剤（エチニルエストラジオール、ノルエチステロン等）［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とエチニルエストラジオール／ノルエチステロン３５μｇ／１ｍｇ１日１回を併用したとき、それぞれエチニルエストラジオールのＡＵＣは４４％減少及びノルエチステロンのＡＵＣは１４％減少したので、本剤を投与する場合は、別の避妊方法を行うことが望ましい（リトナビルの薬物代謝酵素誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。１５）．セルトラリン［本剤／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回と併用したとき、セルトラリン（５０ｍｇ１日１回）のＡＵＣが４９％減少したので、併用する場合には注意して投与すること（機序不明）］。１６）．パロキセチン［本剤／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回と併用したとき、パロキセチン（２０ｍｇ１日１回）のＡＵＣが３９％減少したので、併用する場合には注意して投与すること（機序不明）］。１７）．メサドン［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とメサドンを併用したとき、それぞれＲ－メサドンのＡＵＣが１６％減少及びＳ＋メサドンのＡＵＣが３６％減少したので、併用する場合には注意して投与すること（機序不明）］。１８）．イトラコナゾール、ケトコナゾール（国内では外用剤のみ発売）、ボリコナゾール［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又は併用薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルとこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、相互に代謝が阻害される）］。１９）．ワルファリン［ワルファリンの血中濃度に影響を与えることがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はワルファリンの投与量を調節するなど注意して投与すること（本剤及びリトナビルの薬物代謝酵素に対する阻害作用により、血中濃度に変化がおこることがある）］。２０）．ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ）：①．ジダノシン［ジダノシン４００ｍｇ１日１回（空腹時投与）と本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回（食直後投与）を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に有意な影響はみられなかった（本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はないが、なお、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用の１時間前又は２時間後にジダノシンを服用するなど本剤と同時に投与しないこと）］。②．テノホビル［テノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシル３００ｍｇ１日１回）と本剤／リトナビル３００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、テノホビルのＡＵＣが２２％増加したが、本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。③．ジドブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、サニルブジン、ラミブジン、アバカビル［これらの薬剤との相互作用を示さないと推察される（これらの薬剤は主に腎排泄型であり、本剤と排泄経路が異なる）］。２１）．非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）：①．エトラビリン［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とエトラビリン１００ｍｇ１日２回を併用したとき、エトラビリンのＡＵＣが３７％減少したが、本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。②．エファビレンツ［本剤／リトナビル３００／１００ｍｇ１日２回とエファビレンツ６００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤のＡＵＣが１３％減少し、エファビレンツのＡＵＣが２１％増加したが、本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（エファビレンツの薬物代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進される）］。③．ネビラピン［本剤／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回とネビラピン２００ｍｇ１日２回を併用したとき、ネビラピンのＡＵＣが２７％増加したが、本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、ネビラピンの代謝が阻害される）］。④．リルピビリン［本剤／リトナビル８００／１００ｍｇ１日１回とリルピビリン１５０ｍｇ１日１回を併用したとき、リルピビリンのＡＵＣが１３０％増加したが、本剤／リトナビルとリルピビリンを併用する場合には、用量を調節する必要はない（本剤及びリトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される）］。２２）．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）：①．リトナビル［本剤６００ｍｇとリトナビル１００ｍｇをそれぞれ１日２回併用したとき、リトナビルにより本剤のＡＵＣは１４倍に増加したが、本剤はリトナビル１００ｍｇを併用投与することが推奨される（リトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。②．ロピナビル・リトナビル［本剤／リトナビル１２００／１００ｍｇ１日２回とロピナビル・リトナビル４００・１００ｍｇ１日２回又は本剤１２００ｍｇ１日２回とロピナビル・リトナビル５３３・１３３．３ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣは４０％減少し、本剤／リトナビルと併用したときのロピナビル・リトナビルの推奨用量は確立していないため、本剤及びリトナビルとの併用は推奨されない（本剤及びリトナビルとこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、血中濃度に変化がおこることがある）］。③．アタザナビル［本剤／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回とアタザナビル３００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤及びアタザナビルの薬物動態に有意な影響はみられなかったため、アタザナビルを本剤／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない］。④．他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤＜リトナビル・インジナビル・アタザナビル以外＞［前記以外のプロテアーゼ阻害剤は、本剤／リトナビルとの併用は推奨されない］。２３）．インテグラーゼ阻害剤：①．ラルテグラビル［本剤／リトナビルとラルテグラビルを併用したとき、本剤の血漿中濃度が減少する可能性があるが、本剤／リトナビルとラルテグラビルを併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。②．ドルテグラビル［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とドルテグラビル３０ｍｇ１日１回を併用したとき、ドルテグラビルのＡＵＣが２２％減少したが、本剤／リトナビルとドルテグラビルを併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。２４）．その他のＨＩＶ薬：マラビロク［本剤／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回とマラビロク１５０ｍｇ１日２回を併用したとき、マラビロクのＡＵＣが３０５％増加した（リトナビルのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、マラビロクの代謝が阻害される）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は透析により除去されない。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（ラット）では、造血系に影響、血液凝固系に影響、肝に影響、腎に影響、膵臓に影響及び甲状腺に影響が認められた。活性化部分トロンボプラスチン時間延長とともに、わずかな赤血球パラメータ減少がみられた。１５．２．２．生後２３から２６日（ヒトの３歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを２０ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した結果、死亡例が認められた〔２．４、９．７．１参照〕。１５．２．３．マウス及びラットを用いたがん原性試験の結果、雌雄に用量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた。１５．２．４．遺伝毒性試験（ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ）においてダルナビルは陰性であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）、多形紅斑（０．１％未満）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）：重度発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。１１．１．２．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．３．急性膵炎（０．５％）。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１％未満）毛包炎。２）．免疫系障害：（１％以上）過敏症、（１％未満）免疫再構築症候群。３）．代謝及び栄養障害：（１％以上）高トリグリセリド血症（５．５％）、食欲不振、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病、高血糖、（１％未満）脂質異常症、ＬＤＬ増加、食欲減退、肥満、低ナトリウム血症、多飲症。４）．精神障害：（１％未満）異常な夢、錯乱状態、失見当識、易刺激性、気分変動、悪夢、不安。５）．神経系障害：（１％以上）頭痛（１３．８％）、（１％未満）末梢性ニューロパシー、感覚鈍麻、記憶障害、錯感覚、傾眠、一過性脳虚血発作。６）．耳及び迷路障害：（１％未満）回転性めまい。７）．心臓障害：（１％未満）心筋梗塞、頻脈。８）．血管障害：（１％未満）高血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）呼吸困難、咳嗽、しゃっくり。１０）．胃腸障害：（１％以上）下痢（２３．７％）、悪心（１４．９％）、腹痛（８．７％）、嘔吐（７．６％）、膵酵素増加、鼓腸、腹部膨満、消化不良、（１％未満）便秘、口内乾燥。１１）．肝胆道系障害：（１％以上）肝酵素増加、（１％未満）急性肝炎。１２）．皮膚及び皮下組織障害：（１％以上）発疹（１０．３％）、皮膚そう痒症（５．６％）、体脂肪再分布／体脂肪蓄積、血管浮腫、（１％未満）寝汗、アレルギー性皮膚炎、湿疹、中毒性皮疹、脱毛症、薬剤性皮膚炎、多汗症、皮膚炎症、斑状丘疹状皮疹、蕁麻疹。１３）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上）筋肉痛、（１％未満）関節痛、四肢痛、骨減少症、骨粗鬆症、骨壊死。１４）．腎及び尿路障害：（１％未満）急性腎障害、腎機能不全、腎結石症、多尿。１５）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）女性化乳房。１６）．全身障害及び投与局所様態：（１％以上）疲労（８．６％）、無力症（５．５％）、（１％未満）発熱、悪寒、高熱、末梢性浮腫。１７）．臨床検査：（１％以上）白血球数減少、好中球数減少、好中球絶対数減少、リンパ球数減少、部分トロンボプラスチン時間延長。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダルナビルはＨＩＶ‐１プロテアーゼの２量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はＨＩＶ‐１感染細胞においてウイルスのコードするＧａｇ‐Ｐｏｌポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はＫＤ４．５×１０の－１２乗ｍｏｌ／ＬでＨＩＶ‐１プロテアーゼに強い親和性を有しており、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な１３種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。１８．２抗ウイルス作用本剤はヒトＴ細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球／マクロファージに急性感染させたＨＩＶ‐１実験室株及び臨床分離株、並びにＨＩＶ‐２実験室株に対し抑制作用（ＥＣ５０値：１．２～８．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。本剤はＨＩＶ‐１グループＭ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯの臨床分離株群及び初代分離株群にｉｎｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性（ＥＣ５０値：＜０．１～４．３ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。Ｉｎｖｉｔｒｏにおける本剤の抗ウイルス作用は、５０％細胞毒性作用を示す濃度（８７～＞１００μｍｏｌ／Ｌ）よりも十分に低い濃度で認められる。本剤のＥＣ５０値はヒト血清存在下では中央値で５．４倍高い。本剤はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及び融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）と併用することにより相加作用を示した。本剤とこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。１８．３薬剤耐性ダルナビル存在下で培養した野生型ＨＩＶ‐１から耐性ウイルスを得るために、３年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対して本剤は４００ｎｍｏｌ／Ｌを超える濃度で増殖抑制を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。この耐性ウイルスは、本剤に対しての感受性が２３～５０倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に２～４個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する９株のＨＩＶ‐１からダルナビルの耐性株（ＥＣ５０値が５３～６４１倍変化）をｉｎｖｉｔｒｏで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に２２個のアミノ酸変異が出現し、このうちＬ１０Ｆ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｓ３７Ｎ、Ｍ４６Ｉ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ及びＩ８４Ｖの変異は耐性分離株の５０％超に認められた。ダルナビル耐性（ＥＣ５０値の比；ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ［ＦＣ］＞１０）となるには、これらの変異のうち最低８個のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち２個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはｔｉｐｒａｎａｖｉｒに耐性の臨床分離株１，１１３株、並びに海外臨床試験Ｃ２０２／Ｃ２１３試験及びＣ２０８／Ｃ２１５試験解析に組み入れられた被験者の本剤投与開始前の分離株８８６株において、本剤に対するＦＣ＞１０（中央値）を示したのは、１０個を超えるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。１８．４交叉耐性ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はｔｉｐｒａｎａｖｉｒに対する感受性が低下した臨床分離株３，３０９株の９０％に対して、ダルナビルの感受性低下は１０倍未満であり、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す９株のうち７株について、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒに関する耐性が検討され、７株のうち６株ではｔｉｐｒａｎａｖｉｒに対する感受性低下が小さかった（ＦＣ＜３）ことから、ダルナビルとｔｉｐｒａｎａｖｉｒとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相臨床試験（Ｃ２１４試験（ＴＩＴＡＮ試験））抗ＨＩＶ薬の治療歴がありロピナビル・リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）による治療経験がないＨＩＶ感染患者５９５例を対象としたダルナビル６００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日２回投与（ＤＲＶ／ｒ６００／１００ｍｇＢＩＤ）とロピナビル・リトナビル４００／１００ｍｇの１日２回投与（ＬＰＶ／ｒ４００／２００ｍｇＢＩＤ）の無作為割付けによる非盲検第ＩＩＩ相比較試験を実施した。両群とも背景治療は医師が至適化した抗ＨＩＶ薬を用いた。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、ＤＲＶ／ｒ群２９８例の年齢中央値は４０歳（範囲１８－６８）、男性が７７％、人種は白人５４％、黒人１８％、ヒスパニック１５％、アジア人９％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．３３ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２３５／ｍｍ３（範囲３－８３１）であった。９６週時の臨床成績を表１に示す。表１臨床成績の概要（Ｃ２１４試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＤＲＶ／ｒ群６００／１００ｍｇＢＩＤ＋ＯＢＲ注７）Ｎ＝２９８ＬＰＶ／ｒ群４００／１００ｍｇＢＩＤ＋ＯＢＲ注７）Ｎ＝２９７ウイルス学的効果（ＨＩＶＲＮＡ量）＜４００コピー／ｍＬ注１）、注２）６６．８％５８．９％＜５０コピー／ｍＬ注１）６０．４％５５．２％投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）注３）－１．７１－１．５２ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；／ｍｍ３）注３）＋８１＋９３ウイルス学的治療失敗１１．７％２２．９％治療初期に無効注４）７．４％１３．８％リバウンド注５）４．４％８．８％ウイルス抑制なしによる投与中止注６）０％０．３％死亡又は有害事象による投与中止７．７％６．７％他の理由による投与中止１４．１％１２．８％注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムで補完注２）９６週時が＜４００コピー／ｍＬであっても「治療初期に無効」の患者は集計から除外した注３）ＮＣ＝Ｆで補完注４）１６週時点のＨＩＶＲＮＡ量が≧４００コピー／ｍＬであった例注５）９６週時までにＨＩＶＲＮＡ量が＜４００コピー／ｍＬに至ったが、９６週時は＜４００コピー／ｍＬではなかった例注６）９６週時までにＨＩＶＲＮＡ量が＜４００コピー／ｍＬに至らなかった例注７）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｇｉｍｅｎ：至適化された背景治療の組合せ（２ＮＲＴＩ±ＮＮＲＴＩ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、７４．２％（２２１／２９８例）であった。主な副作用は、下痢９６例（３２．２％）、悪心５５例（１８．５％）、発疹３７例（１２．４％）、高トリグリセリド血症３５例（１１．７％）、頭痛３３例（１１．１％）、腹痛３０例（１０．１％）であった。１７．１．２海外第ＩＩｂ相試験（Ｃ２０２／Ｃ２１３試験（ＰＯＷＥＲ１、２試験））高度なＰＩ耐性レベルを示すＨＩＶ感染患者を対象とした２つの無作為割付けによる用量設定比較試験を実施した。併合解析の結果、ＤＲＶ／ｒ６００／１００ｍｇＢＩＤ群１３１例の年齢中央値は４３歳（範囲２７－７３）、男性が８９％、人種は白人８１％、黒人１０％、ヒスパニック７％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．６１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は１５３／ｍｍ３（範囲３－７７６）であった。抗ＨＩＶ薬の治療歴（平均薬剤数）は、ＤＲＶ／ｒ群（ＰＩが４剤、ＮＲＴＩが５剤、ＮＮＲＴＩが１剤）と対照ＰＩ群（ＰＩが４剤、ＮＲＴＩが６剤、ＮＮＲＴＩが１剤）と同様であり、Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ（ＥＮＦ）の使用歴はＤＲＶ／ｒ群が２０％、対照ＰＩ群が１７％であった。９６週時の臨床成績を表２に示す。表２臨床成績の概要（Ｃ２０２／Ｃ２１３試験併合解析）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群６００／１００ｍｇＢＩＤ＋ＯＢＲ注６）Ｎ＝１３１対照ＰＩ群注７）＋ＯＢＲ注６）Ｎ＝１２４ウイルス学的効果ＨＩＶＲＮＡが１．０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上減少注１）、注２）５６．５％９．７％ＨＩＶＲＮＡ量が＜５０コピー／ｍＬ注１）３８．９％８．９％ウイルス学的治療失敗２９．０％７９．８％治療初期に無効注３）８．４％５３．２％リバウンド注４）１６．８％１８．５％ウイルス抑制なし注５）３．８％８．１％死亡又は有害事象による投与中止９．２％３．２％他の理由による投与中止５．３％７．３％注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムで補完注２）９６週時が１．０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上減少であっても「治療初期に無効」の患者は集計から除外した注３）ベースライン時から１２週時のＨＩＶＲＮＡに０．５ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上の減少が認められなかった例注４）治療初期のＨＩＶＲＮＡに１．０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上の減少がみられたが、９６週時は１．０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上の減少が認められなかった例注５）９６週時までにＨＩＶＲＮＡが１．０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ以上の減少に至らなかった例注６）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｇｉｍｅｎ：至適化された背景治療の組合せ（２ＮＲＴＩ±ＥＮＦ）注７）対照群のＰＩはロピナビル／リトナビル：３６％、（ホス）アンプレナビル：３４％、サキナビル：３５％、アタザナビル：１７％であり、２３％の患者でｂｏｏｓｔｅｄＰＩが２剤併用された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤耐性検査（遺伝子型解析及び表現型解析）別のウイルス学的効果：ＰＯＷＥＲ試験及びＤＵＥＴ試験におけるＤＲＶ／ｒ６００／１００ｍｇＢＩＤ投与例の併合解析を表３及び表４に示す。投与前の遺伝子型解析ではＶ１１Ｉ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｉ５４Ｌ又はＭ、Ｔ７４Ｐ、Ｌ７６Ｖ、Ｉ８４Ｖ又はＬ８９Ｖの耐性変異が３つ以上認められる場合、ＤＲＶ／ｒのウイルス学的効果が減少した。投与前のダルナビルの表現型解析はウイルス学的効果の予測因子であった。表３薬剤耐性検査（遺伝子型解析）別／ＥＮＦ投与別の２４週時のウイルス学的効果（＜５０コピー／ｍＬの患者割合）：ＰＯＷＥＲ、ＤＵＥＴ試験の併合解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＩｍｕｔａｔｉｏｎｓ注）（ベースライン時）全例ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ新規投与群全例４５％（４５５／１０１４例）３９％（２９０／７４１例）６０％（１６５／２７３例）０－２５４％（３５９／６６０例）５０％（２３８／４７７例）６６％（１２１／１８３例）３３９％（６７／１７２例）２９％（３５／１２０例）６２％（３２／５２例）≧４１２％（２０／１７１例）７％（１０／１３５例）２８％（１０／３６例）注）本剤／リトナビルに対する反応を減弱させる次の変異の数（Ｖ１１Ｉ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｉ５４Ｌ又はＭ、Ｔ７４Ｐ、Ｌ７６Ｖ、Ｉ８４Ｖ又はＬ８９Ｖ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表４薬剤耐性検査（表現型解析）別／ＥＮＦ投与別の２４週時のウイルス学的効果（＜５０コピー／ｍＬの患者割合）：ＰＯＷＥＲ、ＤＵＥＴ試験の併合解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ダルナビルのｐｈｅｎｏｔｙｐｅ注）（ベースライン時）全例ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ新規投与群Ａｌｌｒａｎｇｅｓ４５％（４５５／１０１４例）３９％（２９０／７４１例）６０％（１６５／２７３例）≦１０５５％（３６４／６５９例）５１％（２４４／４７７例）６６％（１２０／１８２例）１０－４０２９％（５９／２０３例）１７％（２５／１４７例）６１％（３４／５６例）＞４０８％（９／１１８例）５％（５／９４例）１７％（４／２４例）注）ＦｏｌｄＣｈａｎｇｅ（ＦＣ）：ＥＣ５０の倍率変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ２２９試験（ＯＤＩＮ試験））抗ＨＩＶ薬の使用経験のあるＨＩＶ感染患者５９０例を対象としたダルナビル８００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日１回投与（ＤＲＶ／ｒ８００／１００ｍｇＱＤ）とダルナビル６００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日２回投与（ＤＲＶ／ｒ６００／１００ｍｇＢＩＤ）の無作為割り付けによる非盲検第ＩＩＩ相比較試験を実施した。両群ともに、２剤以上のＮＲＴＩｓによる治療背景があり、ダルナビル耐性関連変異（Ｖ１１Ｉ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｉ５４Ｍ、Ｉ５４Ｌ、Ｔ７４Ｐ、Ｌ７６Ｖ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ８９Ｖ）をもたない患者であった。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢中央値は４０歳（範囲１８－７７）、男性が６４％、人種は白人３６％、黒人２６％、ヒスパニック１８％、アジア人１５％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．１６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２２８／ｍｍ３（範囲２４－１３０６）であった。４８週時の臨床成績を表５に示す。表５臨床成績の概要（Ｃ２２９試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＯＢＲ注６）Ｎ＝２９４ＤＲＶ／ｒ群６００／１００ｍｇＢＩＤ＋ＯＢＲＮ＝２９６群間比較（９５％信頼区間）ウイルス学的効果ＨＩＶＲＮＡ量＜５０コピー／ｍＬ注１）２１２（７２．１％）２１０（７０．９％）１．２％（－６．１；８．５）注２）ＨＩＶＲＮＡ量の投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）注５）－１．８４－１．８０－０．０４注４）（－０．２４；０．１６）ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；／ｍｍ３）注３）１０８１１２－５注４）（－２５；１６）注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムにより補完注２）反応率（％）の差の正規近似に基づく注３）ＬＯＣＦ（ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ）補完注４）平均差注５）ＮＣ＝Ｆで補完注６）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｇｉｍｅｎ：至適化された背景治療の組合せ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、４２．５％（１２５／２９４例）であった。主な副作用は、下痢４２例（１４．３％）、悪心３８例（１２．９％）、頭痛２０例（６．８％）、発疹２０例（６．８％）、腹痛１４例（４．８％）、嘔吐１３例（４．４％）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ２１１試験（ＡＲＴＥＭＩＳ試験））抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ感染患者６８９例を対象としたダルナビル８００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日１回投与（ＤＲＶ／ｒ８００／１００ｍｇＱＤ）とロピナビル・リトナビルの１日投与量８００・２００ｍｇ（ＬＰＶ・ｒ８００・２００ｍｇ／日）の無作為割付けによる非盲検第ＩＩＩ相比較試験を実施した。両群ともテノホビル（ＴＤＦ）３００ｍｇ及びエムトリシタビン（ＦＴＣ）２００ｍｇを背景治療とした。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、ＤＲＶ／ｒ群３４３例の年齢中央値は３４歳（範囲１８－７０）、男性が７０％、人種は白人４０％、黒人２３％、ヒスパニック２３％、アジア人１３％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２２８／ｍｍ３（範囲４－７５０）であった。１９２週時の臨床成績を表６及び表７に示す。表６臨床成績の概要（Ｃ２１１試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＴＤＦ／ＦＴＣＮ＝３４３ＬＰＶ・ｒ群８００・２００ｍｇ／日＋ＴＤＦ／ＦＴＣＮ＝３４６ウイルス学的効果（ＨＩＶＲＮＡ量）＜５０コピー／ｍＬ注１）６８．８％５７．２％＜４００コピー／ｍＬ注１）７５．２％６５．０％投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）注２）－２．３５－２．０３ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；／ｍｍ３）注２）＋２５８＋２６３ウイルス学的治療失敗１６．０％２０．５％リバウンド注３）１１．４％１４．２％ウイルス量の抑制なし注４）４．７％６．４％死亡又は有害事象による投与中止注５）４．７％１２．７％他の理由による投与中止注５）１４．３％１２．４％注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムにより補完注２）非完遂例（投与中止例）の変化は０として補完注３）１９２週時までにウイルス量が＜５０コピー／ｍＬに至ったが、１９２週時は＜５０コピー／ｍＬではなかった例注４）１９２週時までにウイルス量が＜５０コピー／ｍＬに至らなかった例注５）ＦＤＡガイダンスに基づく１９２週時の集計（ウイルス学的検査が無い例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表７投与前ＨＩＶＲＮＡ量別のウイルス学的効果（＜５０コピー／ｍＬの患者の割合）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＴＤＦ／ＦＴＣＬＰＶ・ｒ群８００・２００ｍｇ／日＋ＴＤＦ／ＦＴＣ＜１００，０００コピー／ｍＬ６９．５％（１５７／２２６例）６０．２％（１３６／２２６例）≧１００，０００コピー／ｍＬ６７．５％（７９／１１７例）５１．７％（６２／１２０例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、６５．６％（２２５／３４３例）であった。主な副作用は、下痢１１６例（３３．８％）、頭痛６０例（１７．５％）、悪心５５例（１６．０％）、発疹３５例（１０．２％）、腹痛３２例（９．３％）、嘔吐２１例（６．１％）であった。