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カルセド注射用５０ｍｇ
| 一般名 | アムルビシン塩酸塩注射用 |
|---|---|
| YJコード | 4235406D2026 |
| 剤型・規格 | 散剤・５０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 11644.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
非小細胞肺癌、小細胞肺癌。
用法・用量
通常、成人にはアムルビシン塩酸塩として４５ｍｇ（力価）／㎡（体表面積）を約２０ｍＬの日局生理食塩液あるいは５％ブドウ糖注射液に溶解し、１日１回３日間連日静脈内に投与し、３～４週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）本剤の投与により重度骨髄機能抑制があらわれることがあるので、投与後、血液検査値の変動に十分留意し、次クールの投与量は患者の状態により適宜減量すること〔１．３、８．１、９．１．１、１１．１．１、１７．１．５参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の使用にあたっては、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．間質性肺炎があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３、９．１．３、１１．１．２参照〕。１．３．本剤との因果関係が否定できない重篤な骨髄機能抑制に起因する重篤な感染症（敗血症、肺炎等）の発現による死亡例が報告されているので、投与中に感染徴候に十分留意し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１７．１．５参照〕。１．４．本剤は、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される患者にのみ投与すること。（禁忌）２．１．重篤な骨髄機能抑制のある患者［重症感染症等を併発し、致命的となることがある］〔９．１．１参照〕。２．２．重篤な感染症を合併している患者［感染症が増悪し、致命的となることがある］〔９．１．２参照〕。２．３．胸部単純Ｘ線写真で明らかでかつ臨床症状のある間質性肺炎又は胸部単純Ｘ線写真で明らかでかつ臨床症状のある肺線維症の患者［症状が増悪し、致命的となることがある］〔９．１．３参照〕。２．４．心機能異常又はその既往歴のある患者［心筋障害があらわれるおそれがある］。２．５．他のアントラサイクリン系薬剤による前治療が限界量等心毒性を有する薬剤による前治療が限界量（ダウノルビシン塩酸塩では総投与量が体重当り２５ｍｇ／ｋｇ、ドキソルビシン塩酸塩では総投与量が体表面積当り５００ｍｇ／㎡、エピルビシン塩酸塩では総投与量が体表面積当り９００ｍｇ／㎡、ピラルビシン塩酸塩では総投与量が体表面積当り９５０ｍｇ／㎡等）に達している患者［心筋障害があらわれるおそれがある］〔９．１．４参照〕。２．６．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．７．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．重篤な骨髄機能抑制が発現し、ときに致命的経過をたどることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔１．３、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１、１７．１．５参照〕。８．２．感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔１．３、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．本剤投与開始前に、胸部Ｘ線及び胸部ＣＴの検査で間質性肺炎等の有無を確認し、投与の可否を慎重に判断すること。また投与後は臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部Ｘ線検査等を行い、間質性肺炎の発現に十分注意すること〔１．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。８．４．心電図異常の発現、また、類薬で重篤な心筋障害の発現が報告されているので、適宜心機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能抑制＜重篤な骨髄機能抑制を除く＞のある患者：骨髄機能抑制が増悪するおそれがある。前治療により骨髄機能低下している患者では、骨髄機能抑制が強くあらわれることがあるので、これらの患者では初回投与量を適宜減量し、末梢血液の観察を十分に行い、臨床検査値に十分注意すること〔１．３、２．１、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１、１７．１．５参照〕。９．１．２．感染症＜重篤な感染症を除く＞のある患者：感染症が増悪するおそれがある〔１．３、２．２、８．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．間質性肺炎＜胸部単純Ｘ線写真で明らかかつ臨床症状のある間質性肺炎を除く＞又は肺線維症＜胸部単純Ｘ線写真で明らかでかつ臨床症状のある肺線維症を除く＞の患者：間質性肺炎又は肺線維症が増悪することがある〔１．２、２．３、８．３、１１．１．２参照〕。９．１．４．他のアントラサイクリン系薬剤による前治療歴＜限界量に達している場合を除く＞等心毒性を有する薬剤による前治療歴＜限界量に達している場合を除く＞のある患者：心筋障害があらわれるおそれがある〔２．５、８．４、１０．２参照〕。９．１．５．水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：頻回に腎機能検査を行うこと（副作用が強くあらわれるおそれがある）。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：頻回に肝機能検査を行うこと（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）。（生殖能を有する者）９．４．１．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。９．４．２．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には避妊を指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で、胎仔への移行（妊娠ラット）及び催奇形性（ラット、ウサギ）が認められている）〔２．７、９．４．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められ、生殖発生毒性試験で出生仔精巣発育阻害が認められている）。（小児等）９．７．１．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．小児に投与する場合には副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（小児における投与量は確立されていない）。（高齢者）用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（骨髄機能抑制等の副作用に注意し、異常が認められた場合には、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔及び用量に留意すること）、高齢者では肝機能等の生理機能が低下していることが多いため、消失が遅れ高い血中濃度が持続するおそれがある〔１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．潜在的に心毒性を有する抗悪性腫瘍剤（アントラサイクリン系薬剤等）〔９．１．４参照〕［これらの薬剤による前治療歴がある場合、あるいは併用療法を行う場合は、心筋障害が増強されるおそれがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（心筋障害が増強される可能性がある）］。２）．投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照射［心筋障害が増強するおそれがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（心筋障害が増強される可能性がある）］。３）．抗悪性腫瘍剤、放射線照射〔１１．１．１参照〕［骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（ともに骨髄機能抑制作用を有する）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は溶解時のｐＨにより力価の低下及び濁りを生じることがあり、特にｐＨが３を超えると、力価の低下や経時的に濁りを認めることがあるので、他の薬剤＜日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞との混注を避けること。１４．１．２．溶解後は速やかに使用し、濁りが認められた場合は使用しないこと。（参考）［溶解後の安定性が確認されている時間］１）．５℃：２４時間。２）．２５℃：３時間。３）．３０℃：１．５時間。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．静脈内投与により、ときに血管痛、静脈炎等を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。１４．２．２．静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結、壊死、炎症を起こすことがあるので、点滴を避け、薬液が血管外に漏れないように投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤投与後、未変化体及び活性代謝物の尿中排泄により尿が赤色になることがある。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットに６ヵ月間静脈内投与した実験で、０．５ｍｇ／ｋｇ投与群に皮膚悪性腫瘍、皮下悪性腫瘍及び外耳道悪性腫瘍が発生したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄機能抑制：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（９３．９％）、好中球減少（発熱性好中球減少症を含む）（９５．０％）、貧血（８０％以上）、血小板減少（４７．０％）等があらわれることがある。また、高度な骨髄機能抑制に起因する重篤な感染症（敗血症、肺炎等）の発現による死亡例が報告されているので、投与中に感染徴候に十分留意すること。なお、白血球数、好中球数及び血小板数の最低値までの期間（中央値）は、それぞれ各クールの投与開始後１３日、１４日及び１３日であった〔１．３、７．用法及び用量に関連する注意、８．１、８．２、９．１．１、９．１．２、９．８高齢者の項、１０．２、１７．１．５参照〕。１１．１．２．間質性肺炎（２．２％）：異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．３、９．１．３参照〕。１１．１．３．胃・十二指腸潰瘍（頻度不明）：吐血、下血、穿孔を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．心臓：（５％以上）心電図異常（Ｔ波平低化、ＱＴ延長、心房細動、心室性期外収縮、上室性期外収縮、ＳＴ低下等）、（０．１～５％未満）不整脈、動悸、左室駆出率低下、血圧低下、（頻度不明）心拡大、心膜滲出液。２）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇（２２．７％）、ＡＳＴ上昇（１７．１％）、ＬＤＨ上昇（１１．６％）、ＡＬＰ上昇、総ビリルビン上昇、（０．１～５％未満）ウロビリノーゲン陽性、（頻度不明）γ－ＧＴＰ上昇。３）．腎臓：（５％以上）ＢＵＮ上昇、（０．１～５％未満）尿蛋白陽性、クレアチニン上昇。４）．消化器：（５％以上）食欲不振（６５．７％）、悪心・嘔吐（５８．６％）、口内炎（１２．７％）、下痢（１６．０％）、（０．１～５％未満）便秘、口角炎、歯周炎、軟便、下血、（頻度不明）腹痛、腹部不快感。５）．呼吸器：（０．１～５％未満）肺炎、気胸、（頻度不明）咽頭痛。６）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、手足のしびれ、末梢神経障害・知覚神経障害、（頻度不明）頭重、めまい・ふらつき、不眠。７）．過敏症：（０．１～５％未満）皮疹、発疹、（頻度不明）そう痒。８）．その他：（５％以上）脱毛（７０．４％）、発熱（２９．８％）、白血球分画異常（３９．０％）、血沈亢進（２８．６％）、血清総蛋白低下（２６．５％）、血清アルブミン低下（２４．９％）、Ａ／Ｇ比異常（１２．９％）、電解質異常（Ｎａ異常、Ｋ異常、Ｃｌ異常、Ｃａ異常）、尿潜血、（０．１～５％未満）全身倦怠、飛蚊症、尿糖陽性、鼻出血、体力喪失、静脈炎、注射部反応、色素沈着、（頻度不明）耳鳴、出血傾向、浮腫、胸内苦悶感、感染、血管痛、尿沈渣白血球陽性、血清アミラーゼ上昇、ＣＲＰ上昇、吃逆、味覚異常、血小板増加、体重減少、背部痛、白血球増加、関節痛、ほてり。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アムルビシン塩酸塩及び活性代謝物アムルビシノールは、ＤＮＡインターカレーション活性、トポイソメラーゼＩＩ阻害作用、トポイソメラーゼＩＩによるｃｌｅａｖａｂｌｅｃｏｍｐｌｅｘの安定化を介したＤＮＡ切断作用、ラジカル産生作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２抗腫瘍効果アムルビシン塩酸塩は、マウス実験腫瘍株であるＥｈｒｌｉｃｈ固形癌、Ｓ‐１８０肉腫、Ｐ‐３８８、Ｌｅｗｉｓ肺癌及びＣｏｌｏｎ３８について抗腫瘍効果を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。また、ヌードマウス可移植性ヒト腫瘍株ＭＸ‐１（乳癌由来）、ＬＸ‐１及びＬｕ‐２４（以上２細胞株は小細胞肺癌由来）、Ｌｕ‐９９、ＬＣ‐６及びＬ‐２７（以上３細胞株は非小細胞肺癌由来）、ＳＣ‐６、ＳＣ‐９、Ｓｔ‐４及び４‐１ＳＴ（以上４細胞株は胃癌由来）に対して抗腫瘍効果を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。アムルビシン塩酸塩及び活性代謝物アムルビシノールはヒト腫瘍細胞株Ｃａｌｕ‐１やＡ５４９などの肺癌株及びＭＧ‐６３などの骨肉腫株などに対して細胞増殖抑制活性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。ドキソルビシン塩酸塩耐性Ｐ３８８細胞株は、アムルビシン塩酸塩及び活性代謝物アムルビシノールに交差耐性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈非小細胞肺癌〉１７．１．１国内後期第ＩＩ相臨床試験‐１（抗腫瘍効果）本剤４５ｍｇ／ｍ２／日を３日間連日、３週間毎に単独投与した抗腫瘍効果は次のとおりであった。主な副作用は血液毒性で、白血球減少が９１．８％、好中球減少が９６．７％、ヘモグロビン減少が７８．７％、血小板減少が４４．３％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名ＣＲ率（％）（ＣＲ／評価例）奏効率（％）（ＣＲ＋ＰＲ／評価例）非小細胞肺癌１．６（１／６１）２７．９（１７／６１）ＣＲ：ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ（著効）ＰＲ：ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（有効）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内後期第ＩＩ相臨床試験‐２（抗腫瘍効果）本剤４５ｍｇ／ｍ２／日を３日間連日、３週間毎に単独投与した抗腫瘍効果は次のとおりであった。副作用発現頻度は９６．６％（５７／５９例）であった。主な副作用は血液毒性で、白血球減少が８９．８％、好中球減少が８９．８％、ヘモグロビン減少が８６．４％、血小板減少が５４．２％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名ＣＲ率（％）（ＣＲ／評価例）奏効率（％）（ＣＲ＋ＰＲ／評価例）非小細胞肺癌０（０／６０）１８．３（１１／６０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第Ｉ－第ＩＩ相臨床試験（最大耐量（ＭＴＤ）及び用量規制毒性（ＤＬＴ））本剤の３日間連日、３週間毎の単独投与による非小細胞肺癌に対する国内第Ｉ－第ＩＩ相臨床試験は、４０ｍｇ／ｍ２／日注）を第１用量レベルとし、次の用量レベルへの増量は５ｍｇ／ｍ２／日ずつで実施され、最大耐量は５０ｍｇ／ｍ２／日注）、用量規制毒性（ＤＬＴ）は白血球減少、好中球減少、血小板減少及び消化管障害（悪心・嘔吐、下血及び吐血）であった（４０ｍｇ／ｍ２／日：４例、４５ｍｇ／ｍ２／日：４例、５０ｍｇ／ｍ２／日：５例）。注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはアムルビシン塩酸塩として４５ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）を約２０ｍＬの日局生理食塩液あるいは５％ブドウ糖注射液に溶解し、１日１回３日間連日静脈内に投与し、３～４週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。〈小細胞肺癌〉１７．１．４国内第ＩＩ相臨床試験（抗腫瘍効果）本剤４５ｍｇ／ｍ２／日を３日間連日、３週間毎に単独投与した抗腫瘍効果は次のとおりであった。主な副作用は血液毒性で、白血球減少が１００％、好中球減少が１００％、ヘモグロビン減少が７８．８％、血小板減少が３９．４％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名ＣＲ率（％）（ＣＲ／評価例）奏効率（％）（ＣＲ＋ＰＲ／評価例）小細胞肺癌９．１（３／３３）７５．８（２５／３３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈効能共通〉１７．１．５国内後期第ＩＩ相臨床試験‐１、２、国内第ＩＩ相臨床試験（骨髄機能抑制の発現及び回復時期）本剤を単独投与した非小細胞肺癌に対する国内後期第ＩＩ相臨床試験‐１、２及び小細胞肺癌に対する国内第ＩＩ相臨床試験において、白血球数、好中球数、血小板数の最低値、最低値到達までの期間及び回復までの期間は次のとおりであった。［１．３、７．、８．１、９．１．１、１１．１．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（評価症例数：１５３例）最低値（／μＬ）［中央値（範囲）］最低値到達までの期間（日）［中央値（範囲）］回復までの期間（日）［中央値（範囲）］白血球数１９００（１５０～５８００）１３（７～１９）５（１～２２）※１）好中球数５４５（０～３２５７）１４（４～２１）５（１～２８）※２）血小板数１０．０万（０．９万～３１．６万）１３（５～３２）５（１～５７）※３）症例毎に各項目の最も低い値を示したクールについて集計※１）白血球数が３０００／μＬ以上に回復するまでの日数※２）好中球数が１５００／μＬ以上に回復するまでの日数※３）血小板数が１０万／μＬ以上に回復するまでの日数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（参考）本剤の単独投与による非小細胞肺癌に対する国内後期第ＩＩ相臨床試験‐１、２及び小細胞肺癌に対する国内第ＩＩ相臨床試験では、初回投与量４５ｍｇ／ｍ２／日より開始した。各クールの投与開始前及び減量は次の規定に従った。〈投与開始前の規定〉・初回投与時：投与前の臨床検査で白血球数４０００／μＬ以上１２０００／μＬ以下、血小板数１０万／μＬ以上、ヘモグロビン値１０ｇ／ｄＬ以上の骨髄機能が保持されている。・次クール以降の投与時：白血球数３０００／μＬ以上、血小板数１０万／μＬ以上に回復したことが確認されている。〈減量規定〉・投与後、白血球数が１０００／μＬ未満で、それが４日以上持続した場合、又は血小板数の最低値が５万／μＬ未満の場合には、次クールの投与量を前クールよりも５ｍｇ／ｍ２／日減量する。