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https://www.carenet.com/news/clear/journal/57661
ギャバロン髄注０．０５％
| 一般名 | バクロフェン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1249401A2029 |
| 剤型・規格 | 液剤・０．０５％２０ｍＬ１管 |
| 薬価 | 23045.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
脳脊髄疾患に由来する重度の痙性麻痺（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
用法・用量
スクリーニング［効果の確認］：本剤専用のポンプシステムを植込む前に本剤の効果を確認するため、スクリーニングを実施する。スクリーニングには髄注０．００５％（０．０５ｍｇ／１ｍＬ）を用いる。バクロフェンとして１日１回５０μｇ［髄注０．００５％を１ｍＬ］をバルボタージ法（ポンピング）により髄腔内投与し、抗痙縮効果を１～８時間後に確認する。期待した効果が認められない場合、初回投与から２４時間以降に７５μｇ［髄注０．００５％を１．５ｍＬ］に増量の上同様に髄腔内投与して１～８時間後に効果を確認する。期待した効果が認められない場合、２回目の投与から２４時間以降に１００μｇ［髄注０．００５％を２ｍＬ］に増量の上同様に髄腔内投与して１～８時間後に効果を確認する。１００μｇでも効果が認められない場合、本剤の治療対象とはならない。小児にはバクロフェンとして１日１回２５μｇ［髄注０．００５％を０．５ｍＬ］をバルボタージ法（ポンピング）により髄腔内投与し、抗痙縮効果を１～８時間後に確認する。但し、体格、症状などを考慮して増量することができるが、初回投与量の上限は５０μｇ［髄注０．００５％を１ｍＬ］とする。期待した効果が認められない場合、初回投与量が５０μｇ未満である場合は５０μｇ、５０μｇである場合は７５μｇに増量の上、髄腔内投与して１～８時間後に効果を確認する。期待した効果が認められない場合、成人の用法・用量に準じて増量の上、同様に髄腔内投与して１～８時間後に効果を確認する。１００μｇでも効果が認められない場合、本剤の治療対象とはならない。適正用量の設定：本剤専用のポンプシステム植込み後の適正用量の設定には、髄注０．０５％（１０ｍｇ／２０ｍＬ）又は髄注０．２％（１０ｍｇ／５ｍＬ）を用いる。髄注０．２％は０．０５～０．２％の範囲内で日局生理食塩液にて希釈して使用することができる。１．用量設定期（滴定期）［ポンプシステム植込み後６０日まで］：スクリーニングのいずれかの用量で期待した抗痙縮効果が認められた患者には、その用量を初回１日用量とし、本剤専用の植込み型ポンプシステムを用い２４時間かけて髄腔内投与する。１日用量が５０～２５０μｇとなる範囲で患者の症状に応じ適宜増減する。用量の調整は１日に１回、次のとおりとする。なお、１日用量の上限は６００μｇとする。原疾患：脊髄疾患（脊髄損傷、脊髄小脳変性症（痙性対麻痺）等）［増量時；３０％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲］。原疾患：脳疾患（脳性麻痺、頭部外傷等）［増量時；１５％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲］。小児には１日用量が２５～１５０μｇとなる範囲で患者の症状に応じ適宜増減する。用量の調整は１日に１回、次のとおりとする。なお、１日用量の上限は４００μｇとする。小児：増量時；１５％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲。２．維持期［ポンプシステム植込み後６１日以降］：標準１日用量として５０～２５０μｇであるが、患者の本剤に対する反応には個人差があるため、症状に応じて適宜増減する。用量の調整は１日に１回、次のとおりとする。なお、１日用量の上限は６００μｇとする。原疾患：脊髄疾患（脊髄損傷、脊髄小脳変性症（痙性対麻痺）等）［増量時；４０％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲］。原疾患：脳疾患（脳性麻痺、頭部外傷等）［増量時；２０％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲］。小児では標準１日用量として２５～１５０μｇであるが、患者の本剤に対する反応には個人差があるため、症状に応じて適宜増減する。用量の調整は１日に１回、次のとおりとする。なお、１日用量の上限は４００μｇとする。小児：増量時；２０％以内の範囲、減量時；２０％以内の範囲。＜参考＞用量設定期及び維持期において使用が推奨される製剤（１日用量別）は次のとおり。１）．１日用量が２００μｇ未満：使用が推奨される製剤は髄注０．０５％。２）．１日用量が２００μｇ以上、３００μｇ未満：使用が推奨される製剤は髄注０．０５％又は髄注０．２％。３）．１日用量が３００μｇ以上、６００μｇ以下：使用が推奨される製剤は髄注０．２％。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．バクロフェンの髄腔内及び経口以外の投与経路におけるヒトでの薬物動態、有効性及び安全性は国内においては確認されていないため、静脈内、筋肉内、皮下又は硬膜外への投与は行わない。２．髄注０．００５％は、スクリーニング専用の製剤であり、適正用量の設定には用いない。髄注０．０５％及び髄注０．２％は、専用のポンプシステムと組み合わせて適正用量の設定に使用する製剤であり、スクリーニングには使用しない。３．用量を調整する際には、用法・用量に従う。適切な手順に従わなかったり、使用する薬液濃度を誤った場合、離脱症状や過量投与が発現する恐れがあるため、注意する。４．本剤の中止に際しては、１日用量の２０％以内の範囲で２日ごとに減量し、患者の状態を慎重に観察しながらポンプシステム植込み時の初回１日用量まで減量する。なお、本剤の投与再開に際しては、用量設定期における初回投与量から開始し、用量の増減については用量設定期の用法・用量に従う。５．臨床試験では、カテーテル先端を第１０胸椎（Ｔ１０）以下に設置して本剤が投与されており、より高位に留置した場合には、呼吸抑制等の重篤な副作用が発現する恐れがあるので注意する。６．体躯が極端に小さい患者の場合には、通常よりも低用量からスクリーニング試験を開始することを考慮する。７．スクリーニング実施時及びポンプシステム植込み直後の用量設定期には、過量投与など重篤な副作用発現に備え、注意深く観察するとともに蘇生設備を確保しておく。８．突然大量に増量する必要が生じた場合、ポンプ又はカテーテルの不具合（移動、外れ、中折れなど）が疑われるので、ポンプ内の薬液残量検査、Ｘ線検査等により確認し、また、耐薬性発現との判別を行う。９．用量の調整には、痙縮が循環器系機能の維持及び深部静脈血栓症を予防している可能性のあることも考慮し、立位、歩行のバランス維持など日常生活動作を適切に保持するために、ある程度の痙縮を残すことも検討する。
使用上の注意情報
（警告）１．本剤の長期持続投与は、本剤の髄腔内持続投与用に承認された専用のポンプシステムと組み合わせて行うため、ポンプシステムの植込み手術ならびに専用機器による用量の調節を伴う。したがって、本剤の長期持続投与は、当該手技及び専用機器の取り扱いに関する講習を受けた上で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、施術に関する十分な知識・経験のある医師のみが行う。２．本剤の長期連用中に投与が突然中断されると離脱症状（高熱、精神状態変化、強いリバウンド痙縮、筋硬直、横紋筋融解症等）が発現し、死亡に至る例も報告されているので、「使用上の注意」に十分留意し、離脱症状が発現しないよう適切な措置を講じるとともに、患者に対し離脱症状発現の可能性について十分説明する。３．本剤の投与に際しては、患者又は代わり得る適切な者に危険性、投与が長期にわたる可能性並びに長期持続投与時に専用ポンプシステムと組合わせて使用の必要がありポンプシステム由来の危険性を十分説明し文書による同意を得た上で投与を開始する。（禁忌）１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．ポンプシステム植込み前に感染症に罹患している患者［感染症に罹患している患者では、術後の合併症のリスクが高まるため］。（慎重投与）１．てんかん患者及びその既往歴のある患者［症状を誘発する恐れがある］。２．精神障害のある患者［精神症状が悪化する恐れがある］。３．消化性潰瘍のある患者［腹痛等の消化器系の副作用が報告されており、症状が悪化する恐れがある］。４．腎機能低下のある患者［本剤は大部分が未変化体のまま尿中に排泄されるため、このような患者は血中濃度が上昇する恐れがあるので用量の調節に注意する］。５．肝障害のある患者［症状が悪化する恐れがある］。６．呼吸不全のある患者［本剤の筋弛緩作用により呼吸抑制が現れる恐れがある］。７．自律神経反射異常の既往歴を有する患者［侵害受容刺激あるいは本剤の突然の中止により、自律神経系反射異常発作が起こる恐れがある］。８．高齢者。９．小児等。１０．低体重の患者［低体重の患者に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）］。（重要な基本的注意）１．離脱症状：本剤の長期連用中に投与が突然中止・中断されると、高熱、精神状態変化（幻覚、錯乱、興奮状態等）、痙攣発作、リバウンド症状としての痙縮増強、筋硬直などの症状が発現し、まれに横紋筋融解症、多臓器不全、及び死に至ることもあるとの報告があるので、投与を中止する場合は、用量を徐々に減量するなど慎重に行う［海外の市販後１２年間の調査で８２例（死亡に至った１７例を含む）の離脱症状が報告されている］（通常、離脱症状は本剤の投与中止・中断後数時間から数日以内に発現している）。また、離脱症状の臨床的特徴は、自律神経反射異常、感染症（敗血症）、悪性高体温症、神経遮断性悪性症候群、あるいは代謝亢進状態や広範な横紋筋融解症等に類似することもあるので鑑別に注意する。１）．［一般的な原因］：本剤における離脱症状は、カテーテルのトラブル（特に外れ）、ポンプ内の薬液不足、ポンプの電池切れ、又は誤った用量設定等が原因で、発現する恐れがある。ポンプ、カテーテル及びプログラマの説明書を熟読の上、ポンプシステムのプログラミング及びモニタリング、薬液の補充スケジュール及びその手順、ならびにポンプのアラームに十分注意する。患者及び介護者には薬液補充のための受診の重要性及び離脱症状の初期症状（投与により改善していた痙縮の増悪、そう痒症、血圧低下及び感覚異常）について十分説明し、異常がみられた場合には直ちに受診するよう指導する（プログラマ：専用の用量調整用の体外プログラミング機器）。２）．［処置］：離脱症状に対する治療として、投与中止・中断前の用量あるいはそれに近い用量での本剤の投与再開が推奨され、投与再開が遅れる場合は、バクロフェンの経口投与、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム等）の経口、経腸、又は静脈内投与により症状の重篤化を予防できることがある。２．眠気等を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意する。３．本剤の投与に際しては、離脱症状、過量投与等による副作用が発現する恐れがあり、患者又はそれに代わり得る適切な者に対して、これらの初期症状について十分に説明し、異常を感じた場合には、直ちに医師に連絡し、指示を仰ぐよう注意を与える。４．本剤による治療は、原因療法ではなく対症療法であることに留意し、リハビリテーション等の導入について十分に考慮する。５．本剤の投与に際しては、投与部位からの感染に十分注意し、異常が認められた場合には髄液検査を実施するなど、適切な処置を行う（海外において感染による髄膜炎が報告されている）。また、髄液漏による頭痛が発現することがあるので、髄液漏に十分注意し、発現が認められた場合には適切な処置を行う。６．感染症を有する患者では、効果判定が妨げられる場合があるため、スクリーニング時に感染症に罹患していないことを確認する。また、感染症により手術に伴う合併症のリスクが高まるため、ポンプシステム植込み前にも患者が感染症に罹患していないことを確認する。ポンプシステム植込み後に感染症に罹患した場合には、用量調整が困難になることがあるので注意する。７．投薬中の経口抗痙縮薬は、患者の状態を慎重に観察しながら、本剤による治療開始前又は治療開始後の適切な時期に減量又は漸次中止を試みる（但し、急激な減量又は中止を避ける）。８．髄液循環異常を示す患者では、本剤の循環が正常でないため本剤の作用が変化する可能性があるので、注意する。（相互作用）併用注意：１．降圧薬［降圧作用を増強する恐れがある（相互に作用を増強すると考えられている）］。２．中枢神経抑制薬（催眠鎮静薬、抗不安薬、麻酔薬等）、アルコール［中枢神経抑制作用を増強する恐れがある（相互に作用を増強すると考えられている）］。３．オピオイド系鎮痛剤（モルヒネ等）［低血圧あるいは呼吸困難等の副作用を増強する恐れがある（相互に作用を増強すると考えられている）］。（高齢者への投与）高齢者では生理機能が低下していることが多く、比較的低用量で筋力低下、倦怠感等が現れることがあるので、低用量（２５μｇ）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［動物実験（妊娠ラット静脈内投与試験）で胎盤を通過することが報告されている］。２．授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせる［動物実験（分娩後ラット静脈内投与試験）で乳汁中に移行することが報告されている］。（小児等への投与）１．小児においては、ポンプ植込みに十分な体格であることを考慮する（本剤専用のポンプの添付文書を参照する）。２．小児等には慎重に投与する。［特にてんかんの小児及びてんかんの既往歴のある小児ではてんかん発作を誘発する恐れがある。なお、３歳未満の患者における長期持続投与による使用経験は得られていない］。（過量投与）カテーテルの開存性又は位置を確認する際、カテーテル内の薬液を不注意に送達することにより過量投与が生じることがある。また、ポンプシステムのプログラミングミス、極端に急激な増量、経口バクロフェンとの併用、あるいはポンプの機能異常等が原因で過量投与が発現することがある。１．過量投与時の徴候・症状：特徴的な症状は傾眠、意識障害、呼吸抑制、昏睡等の中枢神経抑制症状である（また、痙攣、錯乱、幻覚、全身筋緊張低下、反射低下・反射消失、血圧低下、徐脈、低体温等が現れることがある）。２．過量投与時の処置：速やかにポンプを停止させる（プログラマが無い場合には、ポンプ内の残存薬液をすべて抜き取ることでも薬液注入は停止する）。過量投与による呼吸抑制がみられる場合、人工呼吸あるいは必要に応じて挿管するとともに心血管系の機能保持のための処置を行う。本剤は主として腎から排泄されるため、過量投与時には水分の供給を十分に行い、可能ならば利尿薬を併用する。過量投与時、腎機能低下している場合には血液透析等を考慮する。過量投与により痙攣が発現した場合にはジアゼパムを慎重に静脈内注射し、症状の発現直後であれば、髄液中バクロフェン濃度を低下させるために、腰椎穿刺又はポンプアクセスポートより３０～４０ｍＬの髄液を抜き取ることも有効であるが、但し、その場合、低髄圧症状、ヘルニア等の発現に注意しながら急激には抜き取らない。なお、過量投与による症状が改善した後もポンプを停止させたままで放置した場合には、離脱症状が発現する可能性があるため、症状が改善した後には、患者の痙縮の状態を十分観察しながら、過量投与を起こす前の用量あるいはそれに近い用量で本剤の投与を再開する。（適用上の注意）１．本剤の長期持続投与は、本剤の髄腔内持続投与用に承認された専用の植込み型プログラマブルポンプを用いる。本ポンプは本剤を保存するリザーバを内蔵し、本剤の充填は、注射器に０．２２μｍのフィルターを必ず装着し、ポンプの充填用薬剤注入口へ行う。専用の植込み型プログラマブルポンプは、体外からの専用プログラマを使用して用量の変更が可能である。専用の植込み型プログラマブルポンプはいくつかの投与モードを内蔵しているが、臨床試験は主に単純連続モードで実施されており、単純連続モード以外のモードに関する有効性及び安全性は確立されていない。詳細に関しては、本ポンプの添付文書、説明書等を参照する。２．離脱症状や過量投与は、一般にカテーテル及びポンプの障害、誤った用量設定等によって起こる恐れがあるので、ポンプ、カテーテル及びプログラマ等の説明書の指示及び注意に従い、ポンプ及びカテーテルの植込み、本剤の補充、用量の調節等を適切に行う。３．本剤は、いずれのアンプルも１回使い切りの製剤であり、未使用の残液は廃棄する。４．薬液を補充する際は、ポンプ内の薬液を抜き取り、新しい薬液を補充する。また、薬液の補充は、前回の充填から３カ月以内に行う。５．本剤のスクリーニングならびにポンプシステム植込み時に、頭痛、悪心、嘔吐等を発現することがあるので、意思表示をできない小児等の場合、観察を十分に行い、必要に応じて適切な処置を行う。６．開封時：アンプルカット時の異物混入を避けるため、エタノール消毒綿等で清拭しカットする。（その他の注意）１．本剤は錐体外路系疾患（パーキンソン症候群、アテトーシス等）の治療には適当でない。２．本剤使用中に本剤に対し耐薬性を生じ、効果が減弱することがある［米国の臨床試験中、６６２例中２７例（４．１％）に耐薬性が認められ本剤の休薬が行われている］。ポンプ又はカテーテルの不具合（移動、外れ、中折れなど）によって、効果が減弱する場合もあるので、ポンプ内の薬液残量検査、Ｘ線検査等によりポンプ又はカテーテルに不具合がないか確認する。耐薬性が発現したと判断された場合には、本剤の投与を２～４週間休止する（休止にあたっては、本剤の急激な投与中断による離脱症状の発現に注意し、投与量を徐々に減量するなど慎重に行う）、なお、本剤の投与再開は、用量設定期における初回投与量から始める。
副作用
［国内］臨床試験時のスクリーニング試験［脊髄由来痙性麻痺患者２１例、脳由来痙性麻痺患者９例（小児脳性麻痺患者５例を含む）］：単回投与での副作用発現割合は４３．３％（３０例中１３例）であった。副作用として、頭痛及び血圧低下が各１３．３％（各４例）、脱力感及び感覚減退が各１０．０％（各３例）、悪心、異常感、発熱、排尿困難及び尿失禁が各６．７％（各２例）、腹部膨満感、疼痛、悪寒、鼻咽頭炎、ＣＲＰ上昇、尿閉、性機能障害、そう痒症、ほてり及び冷感が各３．３％（各１例）に認められた。長期持続投与試験［脊髄由来痙性麻痺患者１６例、脳由来痙性麻痺患者９例（小児脳性麻痺患者５例を含む）］：ポンプシステム植込み後６カ月間の副作用発現割合は、５６．０％（２５例中１４例）であった。副作用として、頭痛１２．０％（３例）、便秘及びＣＫ（ＣＰＫ）上昇が各８．０％（各２例）、耳管開放、腹部膨満感、下痢、悪心、胃部不快感、排便障害、脱力感、歩行困難、浮腫、ＬＤＨ上昇、血圧低下、頚部痛、筋緊張、感覚減退、錯感覚、傾眠、情緒不安定、呼吸困難、そう痒症、高血圧及び冷感が各４．０％（各１例）に認められた。長期安全性試験［脊髄由来痙性麻痺患者１５例、脳由来痙性麻痺患者９例（小児脳性麻痺患者５例を含む）］：ポンプシステム植込み後６カ月以降平均３２カ月、最大３６カ月の副作用発現割合は５４．２％（２４例中１３例）であった。副作用として、便秘、嘔吐、倦怠感、ＣＫ（ＣＰＫ）上昇、頭痛、感覚減退、そう痒症及び冷感が各８．３％（各２例）、期外収縮、悪心、脱力感、胸部不快感、疼痛、四肢重感、カテーテル留置部位異常感覚、前立腺特異性抗原増加、筋力低下、排尿困難、尿失禁、尿閉、副睾丸炎、前立腺炎及び発疹が各４．２％（各１例）に認められた。死亡例、離脱症状及び過量投与は認められなかった［用法・用量追加承認時］。全例調査方式の使用成績調査［脳脊髄疾患由来の重度の痙性麻痺患者］：臨床検査値異常を含む副作用発現割合は１２．２％（安全性解析対象の１，４７５例中１８０例）であった。その主なものは、スクリーニング期で、頭痛０．９％（１３例）、筋力低下０．６％（９例）、排尿困難０．５％（８例）、発熱０．５％（７例）、悪心０．４％（６例）、無力症０．３％（５例）、血圧低下０．３％（５例）、長期持続投与期で、傾眠１．９％（１４例）、過量投与１．９％（１４例）、便秘１．１％（８例）、尿閉１．１％（８例）、頭痛０．８％（６例）、悪心０．８％（６例）、嘔吐０．８％（６例）であった［再審査終了時］。［海外］本剤の米国臨床試験で報告された脊髄由来痙性麻痺患者での単回投与及びポンプシステム植込み後平均２１．０カ月、最大１０１．５カ月の副作用発現割合は５５．９％（５７６例中３２２例）であった。主な副作用として、脱力感２５．９％（１４９件）、傾眠２０．１％（１１６件）、筋緊張低下９．５％（５５件）、眩暈（ふらつき）９．２％（５３件）、嘔気（嘔吐）７．６％（４４件）、頭痛７．３％（４２件）、しびれ６．１％（３５件）、便秘５．２％（３０件）、痙攣発作５．０％（２９件）が認められた。脳由来痙性麻痺患者での単回投与及びポンプシステム植込み後平均２３．８カ月、最大８９．５カ月の副作用発現割合は５４．８％（２５２例中１３８例）であった。主な副作用として、嘔気（嘔吐）３６．５％（９２件）、筋緊張低下３２．９％（８３件）、傾眠２７．８％（７０件）、頭痛１７．９％（４５件）、尿閉１０．７％（２７件）、痙攣発作９．５％（２４件）、眩暈（ふらつき）９．１％（２３件）が認められた［承認時］。副作用の発現頻度は、全例調査方式で行った国内使用成績調査の結果に基づき算出した。１．重大な副作用依存性（頻度不明）：バクロフェンの経口投与により幻覚・錯乱等が発現したという報告があり、精神依存形成につながる恐れがあるので観察を十分に行い慎重に投与する。２．その他の副作用：次記の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行う。１）．精神神経系：（０．１～３％未満）頭痛、傾眠、痙攣発作、筋緊張低下、しびれ、嗜眠、昏睡、歩行困難、筋緊張（筋緊張亢進）、（０．１％未満）幻覚、情緒不安定、うつ状態、会話障害、（頻度不明）感覚減退、錯感覚、見当識障害、思考異常、アジテーション、重圧感、不眠症、言語機能障害、反応性遅延、無力症、頚部痛、背部痛、振戦、視神経調節障害。２）．循環器：（０．１～３％未満）血圧低下、（頻度不明）徐脈、期外収縮、高血圧。３）．呼吸器：（０．１～３％未満）肺炎、（０．１％未満）呼吸困難、低換気、（頻度不明）鼻咽頭炎、呼吸抑制。４）．消化器：（０．１～３％未満）悪心、嘔気（嘔吐）、腹部膨満感、便秘、下痢（便失禁）、（０．１％未満）胃部不快感、排便障害、（頻度不明）口内乾燥、唾液分泌亢進。５）．泌尿器・生殖器：（０．１～３％未満）排尿困難、尿失禁、尿閉、（０．１％未満）性機能障害、（頻度不明）頻尿、副睾丸炎、前立腺炎、前立腺特異性抗原増加。６）．過敏症：（０．１～３％未満）発疹等、（０．１％未満）そう痒症。７）．全身症状：（０．１～３％未満）発熱、脱力感、異常感、眩暈（ふらつき）、疼痛、筋力低下、（０．１％未満）悪寒、倦怠感、（頻度不明）ほてり、灼熱感。８）．その他：（０．１％未満）冷感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、胸部不快感、（頻度不明）浮腫、耳管開放、皮膚潰瘍、転倒、ＣＲＰ上昇、ＬＤＨ上昇、カテーテル留置部位異常感覚、四肢重感。使用成績調査で報告のない副作用を頻度不明とした。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
バクロフェンはγ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体で、脊髄の単シナプス及び多シナプス反射の両方を抑制し、γ‐運動ニューロンの活性を低下させる抗痙縮剤である。１．脊髄反射の抑制作用脊髄の単シナプス反射及び多シナプス反射の両方の反射を抑制し、特に単シナプス反射をより強く抑制することが認められている。これらの反射抑制作用は持続的である（髄腔内投与：ラット、ウサギ、静脈内投与：ラット、ヒヨコ、ネコ、ｉｎｖｉｔｒｏ：カエル）。２．運動ニューロン活性の抑制作用γ‐運動ニューロン活性を持続的に抑制することが認められている（静脈内投与：ラット、ネコ）。なお、脊髄反射及び運動ニューロンの抑制用量では筋紡錘ならびに神経筋接合部に対する末梢作用は認められていない。３．実験的固縮の抑制作用上丘－下丘間除脳固縮（γ‐固縮）及び貧血性除脳固縮（α‐固縮）の両方の固縮を用量依存的に抑制することが認められている（髄腔内投与：ラット、静脈内投与：ラット、ネコ）。４．筋電図学的改善作用遺伝性痙性ラットにおいて筋電図活性を用量依存的に抑制することが認められている（髄腔内投与及び腹腔内投与）。痙性麻痺患者において他動的伸展反射及び誘発筋電図法による検討の結果、クローヌス等の減少及びＨ波回復曲線の改善作用が認められている（いずれも経口投与）。５．鎮痛作用圧刺激法等で調べると痛覚閾値を上昇させ、鎮痛作用が認められている（髄腔内投与：ラット、ネコ、サル、腹腔内投与：マウス、ラット）。
臨床成績
［国内臨床試験］重度痙性麻痺患者３０例［脊髄損傷１２例、脊髄小脳変性症４例、脊髄血管障害３例、後縦靭帯骨化症１例、頸部脊椎症１例、脳性麻痺２例、頭部外傷２例及び小児脳性麻痺（７歳以上）５例］を対象とした、本剤２５μｇ（４例：成人１例、小児３例）、５０μｇ（２５例：成人２３例、小児２例）又は７５μｇ（成人１例）の髄腔内単回投与によるスクリーニング試験の結果、主要評価項目である下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点は投与前３．７９から投与４時間後には１．７６となり、有意な低下が認められた。「有効」例数の割合は９６．７％（３０例中２９例）であった。さらに、スクリーニング試験における有効例を対象とした本剤専用ポンプシステム植込み後６ヵ月までの長期持続投与試験（２５例：成人２０例、小児５例）ならびに６ヵ月以降長期フォローを行った長期安全性試験（２４例：成人１９例、小児５例）の結果、主要評価項目の下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点について成人患者では３６ヵ月後まで、小児患者では２７ヵ月後までの各評価時期で有意な低下が認められ、抗痙縮効果が長期間持続することが確認された。ポンプシステム植込み後のＡｓｈｗｏｒｔｈ評点の変化（国内）＜＜図省略＞＞［国内使用成績調査］脳脊髄疾患由来の重度の痙性麻痺患者に対して、使用実態下における髄腔内単回投与によるスクリーニング及びシンクロメッドポンプを用いた長期持続投与の有効性及び安全性を検討することを目的とした中央登録方式による全例調査を実施し、国内２１８施設から１，４７８例の症例を収集した。スクリーニング期及び長期持続投与期の有効性解析対象症例は各々１，４７２例、７４２例であった。なお、原疾患の内訳は、スクリーニング期で脊髄損傷２６２例、脊髄血管障害４８例、後縦靭帯骨化症２４例、頸部脊椎症３９例、多発性硬化症２９例、脊髄小脳変性症２２３例、痙性脳性麻痺１９７例、頭部外傷９４例等であり、長期持続投与期で脊髄損傷１３６例、脊髄血管障害２２例、後縦靭帯骨化症１０例、頸部脊椎症１４例、多発性硬化症１８例、脊髄小脳変性症１０５例、痙性脳性麻痺１０７例、頭部外傷５２例等であった。スクリーニング期の下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点は、投与前２．９５から投与後１．７９となり、有意な低下が認められた。また、上肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点は、投与前２．５０から投与後１．９６となり、有意な低下が認められた。スクリーニング期における「有効」例数の割合は、８７．６％（１，４７２例中１，２９０例）であった。ポンプシステム植込み後１２ヵ月間フォローを行った長期持続投与期の下肢平均及び上肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点は、いずれも各評価時期で有意な低下が認められ、抗痙縮効果が長期間持続することが確認された。ポンプシステム植込み後のＡｓｈｗｏｒｔｈ評点の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－時点下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点上肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点例数平均値±標準偏差検定注）例数平均値±標準偏差検定注）投与前７２４３．１１±０．９１－４７０２．５９±０．９４－１ヵ月後７０１１．９７±０．８２Ｐ＜０．０００１４５０１．９５±０．８１Ｐ＜０．０００１３ヵ月後６６０１．９３±０．７９Ｐ＜０．０００１４２７１．８９±０．７８Ｐ＜０．０００１６ヵ月後６４６１．９４±０．８２Ｐ＜０．０００１４１４１．９０±０．７９Ｐ＜０．０００１１２ヵ月後６２９１．９１±０．８２Ｐ＜０．０００１４０１１．８８±０．８１Ｐ＜０．０００１注）Ｐａｉｒｅｄ‐ｔｔｅｓｔ（投与前と各時点の比較）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－［海外］脊髄損傷による重度痙性麻痺患者を対象とした２つのスクリーニング試験、脳性麻痺（４歳以上）による重度痙性麻痺患者を対象とした２つのスクリーニング試験及び外傷等の脳損傷による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果、いずれの試験においても主要評価項目である下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は２４ヵ月以上にわたり持続することが確認された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－原疾患名症例数下肢平均Ａｓｈｗｏｒｔｈ評点投与前４時間後検定注１）脊髄由来脊髄損傷３１３．８０１．５６Ｐ＜０．００１多発性硬化症１２３．７８１．５１Ｐ＜０．００１脊髄損傷１５３．８１．１Ｐ＜０．０００１多発性硬化症１４４．２１．２Ｐ＜０．０００１脳由来注２）脳性麻痺５１３．３６２．１４Ｐ＜０．００１（４～６歳）（１４）（３．２９）（２．１４）（Ｐ＜０．００１）（７～１６歳）（２９）（３．４８）（２．１４）（Ｐ＜０．００１）（１７歳～）（８）（３．３６）（２．４５）（Ｐ＝０．０２）脳性麻痺４８２．７７１．９９Ｐ＜０．００１（４～６歳）（７）（２．８２）（１．８３）（Ｐ＝０．０２）（７～１６歳）（２６）（２．６０）（１．８５）（Ｐ＜０．０１）（１７歳～）（１５）（２．９９）（２．２２）（Ｐ＜０．０１）外傷等の脳損傷１１４．１６２．１６Ｐ＝０．００１注１）Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位和検定（投与前値と４時間後値の比較）注２）５０μｇ投与の成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－