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リブロファズ配合皮下注
| 一般名 | アミバンタマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291503A1027 |
| 剤型・規格 | 液剤・１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 480046.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌。２）．ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。５．２．〈ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌〉臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２、１７．１．５参照〕。５．３．〈ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌〉本剤の術前・術後補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＥＧＦＲ遺伝子変異（エクソン２０挿入変異を除く）が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。５．５．〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に増悪した患者に対してカルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムと併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４、１７．１．７参照〕。５．６．〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術前・術後補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。＊）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
用法・用量
ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌にはＡ法、ＥＧＦＲ遺伝子変異（エクソン２０挿入変異を除く）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌にはＡ法又はＢ法を使用する。Ａ法：カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムとの併用において、３週間を１サイクルとし、通常、成人にはアミバンタマブ（遺伝子組換え）及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体重８０ｋｇ未満：①．１サイクル目：ａ．１日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）１６００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２００００単位。ｂ．８日目、１５日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）２４００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）３００００単位。②．２サイクル目以降：１日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）２４００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）３００００単位。２）．体重８０ｋｇ以上：①．１サイクル目：ａ．１日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）２２４０ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２８０００単位。ｂ．８日目、１５日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）３３６０ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）４２０００単位。②．２サイクル目以降：１日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）３３６０ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）４２０００単位。Ｂ法：ラゼルチニブメシル酸塩との併用において、４週間を１サイクルとし、通常、成人にはアミバンタマブ（遺伝子組換え）及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体重８０ｋｇ未満：①．１サイクル目：１日目、８日目、１５日目、２２日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）１６００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２００００単位。②．２サイクル目以降：１日目、１５日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）１６００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２００００単位。２）．体重８０ｋｇ以上：①．１サイクル目：１日目、８日目、１５日目、２２日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）２２４０ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２８０００単位。②．２サイクル目以降：１日目、１５日目：アミバンタマブ（遺伝子組換え）２２４０ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）２８０００単位。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤投与によるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるため、本剤投与前に、１サイクル目の第１日目は、副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤及び解熱鎮痛剤を投与し、必要に応じてＨ２受容体拮抗剤や制吐剤を投与し、投与前に、１サイクル目の第８日目以降は、抗ヒスタミン剤及び解熱鎮痛剤を投与し、必要に応じて副腎皮質ホルモン剤、Ｈ２受容体拮抗剤や制吐剤を投与すること〔１１．１．１参照〕。７．２．ラゼルチニブとの併用投与による静脈血栓塞栓症の発症を抑制するため、当該併用投与開始後４カ月間は、アピキサバン１回２．５ｍｇを１日２回経口投与すること（アピキサバンの電子添文を参照して、出血リスクに十分注意すること）。ただし、腎不全（クレアチニンクリアランス＜ＣＬｃｒ＞１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者では、アピキサバンは投与できないことから、アミバンタマブ（遺伝子組換え）とラゼルチニブとの併用投与以外の治療選択肢を考慮すること〔１．４、８．３、９．１．２、９．２．１、１１．１．４参照〕。７．３．本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に本剤を減量、中断、休薬又は中止すること。［副作用発現時に本剤を減量する場合の投与量］１）．副作用発現時の投与量１６００ｍｇ：１段階減量１０５０ｍｇ、２段階減量７００ｍｇ、３段階減量は中止。２）．副作用発現時の投与量２２４０ｍｇ：１段階減量１６００ｍｇ、２段階減量１０５０ｍｇ、３段階減量は中止。３）．副作用発現時の投与量２４００ｍｇ：１段階減量１６００ｍｇ、２段階減量１０５０ｍｇ、３段階減量は中止。４）．副作用発現時の投与量３３６０ｍｇ：１段階減量２２４０ｍｇ、２段階減量１６００ｍｇ、３段階減量は中止。［副作用発現時の本剤の処置］１）．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：①．Ｇｒａｄｅ１のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ及びＧｒａｄｅ２のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：ａ．投与を中断する、ｂ．症状が改善した場合、投与を再開する。②．Ｇｒａｄｅ３のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：ａ．投与を中断する、ｂ．症状が改善した場合、投与を再開する、ｃ．再発した場合、投与を中止する。③．Ｇｒａｄｅ４のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中止する。２）．間質性肺疾患：①．間質性肺疾患疑い：休薬する。②．間質性肺疾患確定：投与を中止する。３）．静脈血栓塞栓症（ラゼルチニブとの併用時）：①．静脈血栓塞栓症（ラゼルチニブとの併用時）：臨床的に不安定な事象が発現した場合（例：呼吸不全、心機能障害）、発現した事象が臨床的に安定するまで休薬する。②．静脈血栓塞栓症（ラゼルチニブとの併用時）：抗凝固剤による治療中に静脈血栓塞栓症再発した場合、投与を中止する。４）．皮膚障害又は爪障害：①．Ｇｒａｄｅ１の皮膚障害又はＧｒａｄｅ１の爪障害：２週間後に改善が認められない場合、減量を検討する。②．Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害又はＧｒａｄｅ２の爪障害：ａ．ラゼルチニブとの併用時は、減量を検討する、Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害又はＧｒａｄｅ２の爪障害：ｂ．２週間後に改善が認められない場合、減量を検討する。③．Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害又はＧｒａｄｅ３の爪障害：ａ．Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、減量して投与を再開する、Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害又はＧｒａｄｅ３の爪障害：ｂ．ラゼルチニブとの併用時は休薬し、週１回の観察を行う（２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合は減量を検討した上で投与を再開し、２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しない場合は投与を中止する）。④．Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害又はＧｒａｄｅ４の爪障害、重度水疱性皮膚障害又は重度剥脱性皮膚障害：投与を中止する。５）．その他の副作用：①．Ｇｒａｄｅ２の副作用：ａ．休薬を検討する（１週間より後に改善した場合、減量して投与を再開することを検討する）、Ｇｒａｄｅ２の副作用：ｂ．ラゼルチニブとの併用時は、休薬又は減量を検討する（２８日以内に改善した場合は同じ用量又は減量して投与を再開することを検討し、２８日より後に改善した場合は減量して投与を再開することを検討する）。②．Ｇｒａｄｅ３の副作用：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．１週間以内に回復した場合、同じ用量で投与を再開する、ｃ．１週間より後に回復した場合、減量して投与を再開する、ｄ．４週間以内に回復しない場合、投与の中止を検討する。③．Ｇｒａｄｅ４の副作用：原則として投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ５．０に準じる。７．４．ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療歴のないエクソン２０挿入変異を除くＥＧＦＲ変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対するＡ法の有効性及び安全性は確立していない（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ：ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）。７．５．本剤、ラゼルチニブ、カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムの併用投与は行わないこと。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、特に治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．２参照〕。１．３．本剤投与開始前に、胸部ＣＴ検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴の有無を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔９．１．１参照〕。１．４．ラゼルチニブとの併用投与により、深部静脈血栓症及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、静脈血栓塞栓症の既往歴の有無等を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること（また、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等の静脈血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること）〔７．２、８．３、９．１．２、１１．１．４参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、必要に応じて、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．２．重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．３．ラゼルチニブとの併用により静脈血栓塞栓症の発現頻度が増加する傾向が認められているので、初期症状（下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等）の確認及び定期的な凝固能検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、静脈血栓塞栓症の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．４、７．２、９．１．２、１１．１．４参照〕。８．４．本剤の使用にあたっては、アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤との取り違えに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある〔１．２、１．３、８．１、１１．１．２参照〕。９．１．２．静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者：静脈血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある〔１．４、７．２、８．３、１１．１．４参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉腎不全（ＣＬｃｒ１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者：アピキサバンは投与できないことから、ラゼルチニブとの併用投与は避け、他の治療選択肢を考慮すること〔７．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、類薬のＥＧＦＲ又はＭＥＴ阻害剤を投与した動物試験では、胚発生障害・胎仔発生障害、胚致死及び流産の発現率の上昇が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）ラゼルチニブとの併用投与については、投与の可否を慎重に判断すること（アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とラゼルチニブを併用した臨床試験において、６５歳未満の患者と比較して６５歳以上の患者で死亡に至った有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められている）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の投与には、ポリプロピレン又はポリカーボネートのシリンジとステンレス鋼製の注射針を用いること（翼状針で投与する場合は、ポリエチレン、ポリウレタン又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）のチューブ、コネクター等を用いること）。１４．１．２．本剤は、無菌環境下において、調製すること。１４．１．３．本剤を冷蔵庫から取り出し、１５分以上放置し、１５～３０℃に戻す（他の方法で温めないこと）。１４．１．４．本剤を振盪しないこと。１４．１．５．薬液入りシリンジを直ちに使用しない場合は、２～８℃で最長２４時間まで、その後１５～３０℃及び室内光下で最長２４時間まで保存できる（２～８℃又は１５～３０℃で２４時間を超えて保管した場合は廃棄すること）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤投与前に粒子や変色の有無を目視で確認すること（不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。１４．２．２．投与の際には、２１～２３ゲージの注射針又は皮下投与セットの使用が推奨される。１４．２．３．各投与量は１５ｍＬを超えてはならない（１５ｍＬを超える用量を投与する場合は、複数のシリンジに均等に分割する）。１４．２．４．腹部皮下に、本剤を約５分かけて投与し、複数のシリンジで投与する場合は、へその周り５ｃｍを外した異なる腹部四分円に連続して投与する（他の部位への投与はデータが得られていない）。１４．２．５．皮膚の発赤・挫傷・圧痛・硬結又は瘢痕がある部位には注射しないこと。１４．２．６．患者が痛みを感じた場合は、注射速度を減速又は注射を中断する（減速又は中断をしても痛みが軽減しない場合は、残りを左右逆側の腹部に投与することができる）。１４．２．７．必要に応じ、生理食塩液にて皮下投与セットをフラッシュすること。１４．２．８．本剤は１回使い切りである（未使用残液については適切に廃棄すること）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、アミバンタマブ（遺伝子組換え）に対する抗体産生が認められた患者の割合は０．３％（３７０例中１例）であった。また、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体産生が認められた患者の割合は９．５％（３８９例中３７例）であった。（取扱い上の注意）２０．１．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．凍結させないこと。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（１２．６％）：悪寒、呼吸困難、潮紅、発熱、胸部不快感等のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがある（多くの場合は、初回投与時に認められたが、２回目以降の投与時にも認められている）〔７．１参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患：肺臓炎（２．１％）、間質性肺疾患（０．９％）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．３．重度の皮膚障害：発疹（７．０％＊）、ざ瘡様皮膚炎（６．８％＊）、皮膚潰瘍（０．２％＊）等の重度皮膚障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．４．静脈血栓塞栓症１）．〈化学療法と併用投与〉静脈血栓塞栓症：深部静脈血栓症（３．１％※）、肺塞栓症（頻度不明※）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔１．４、７．２、８．３、９．１．２参照〕。２）．〈ラゼルチニブと併用投与〉静脈血栓塞栓症：深部静脈血栓症（３．６％※※）、肺塞栓症（２．４％※※）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔１．４、７．２、８．３、９．１．２参照〕。１１．１．５．動脈血栓塞栓症：本剤とラゼルチニブとの併用投与において、虚血性脳卒中（０．３％※※）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。１１．１．６．体液貯留：低アルブミン血症（３５．１％）、末梢性浮腫（２２．２％）、全身性浮腫（２．８％）等の体液貯留があらわれることがあるので、急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのＧｒａｄｅ３以上の副作用頻度。※）本剤を化学療法と併用投与した臨床試験（ＮＳＣ２００２試験コホート２及び３ｂ）における発現頻度。※※）本剤をラゼルチニブと併用投与した臨床試験（ＮＳＣ３００４試験、ＮＳＣ２００２試験コホート１及び６）における発現頻度。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（２０％以上）爪囲炎（４７．５％）、（５％未満）結膜炎。２）．血液及びリンパ系障害：（２０％未満５％以上）好中球減少症、血小板減少症［本剤と化学療法の併用投与における副作用（本剤を化学療法と併用投与したＮＳＣ２００２試験コホート２及び３ｂにおける発現頻度）］。３）．代謝及び栄養障害：（２０％未満５％以上）食欲減退、低カルシウム血症、（５％未満）低カリウム血症、低マグネシウム血症。４）．神経系障害：（５％未満）浮動性めまい。５）．眼障害：（５％未満）ドライアイ、睫毛成長、霧視、眼充血、眼瞼炎、結膜充血、眼そう痒症、角膜炎、流涙増加、視力低下、（頻度不明）眼障害、視力障害。６）．胃腸障害：（２０％以上）口内炎、（２０％未満５％以上）悪心、下痢、便秘、嘔吐、（５％未満）腹痛、痔核。７）．皮膚及び皮下組織障害：（２０％以上）発疹（５４．８％）、ざ瘡様皮膚炎、（２０％未満５％以上）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、（５％未満）爪毒性、湿疹、皮膚剥脱、乾皮症。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（２０％未満５％以上）筋肉痛。９）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（２０％未満５％以上）疲労、無力症、注射部位反応、（５％未満）発熱、倦怠感、末梢腫脹。１０）．臨床検査：（２０％未満５％以上）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（５％未満）血中ＡＬＰ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、アミバンタマブ及びボルヒアルロニダーゼアルファを含有する配合剤である。アミバンタマブは、ヒトＥＧＦＲ及びＭＥＴに対する抗原結合部位を有するヒト型免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１二重特異性モノクローナル抗体であり、ＥＧＦＲ及びＭＥＴの下流のシグナル伝達経路を阻害することに加えて、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性等を介して腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。ボルヒアルロニダーゼアルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素である。本剤は、ボルヒアルロニダーゼアルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたアミバンタマブが腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験［ＮＳＣ３００４試験（ＰＡＬＯＭＡ－３試験）］オシメルチニブ及び白金系抗悪性腫瘍剤による治療後に増悪した注１）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注２）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者４１８例（日本人５６例含む）を対象に、アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注３）とラゼルチニブ注４）の併用投与（Ａｍｉ－ＩＶ／Ｌａｚ群）に対する本剤注５）とラゼルチニブ注４）の併用投与（Ａｍｉ－ＳＣ／Ｌａｚ群）の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である第２サイクル第１日目投与前のアミバンタマブ（遺伝子組換え）の濃度及び第２サイクルの第１日目投与後から第１５日目投与直前までのアミバンタマブ（遺伝子組換え）のＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ１．１４５（９０％信頼区間：１．０４０，１．２６１）及び１．０３２（９０％信頼区間：０．９７６，１．０９０）であり、信頼区間の下限が非劣性マージンである０．８を上回り、Ａｍｉ－ＳＣ／Ｌａｚ群のＡｍｉ－ＩＶ／Ｌａｚ群に対する非劣性が示された。副次評価項目である医師判定による奏効率はＡｍｉ－ＳＣ／Ｌａｚ群３０．１％、Ａｍｉ－ＩＶ／Ｌａｚ群３２．５％、相対リスク０．９２（９５％信頼区間：０．７０，１．２３）であった（２０２４年１月３日カットオフ）。注１）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対して、オシメルチニブ（若しくは各国又は地域で承認されているＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）及び化学療法を受け、当該治療中又は治療後に疾患進行が認められた患者が対象とされた。周術期治療終了後６カ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該治療を治療歴の１つとみなすこととされた。注２）各国又は地域の認定検査機関における腫瘍組織検体又は血液検体を用いた検査により、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９欠失変異又はエクソン２１Ｌ８５８Ｒ変異が確認された患者が組み入れられた。注３）４週間を１サイクルとし、体重別にアミバンタマブ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で点滴静注した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に７００ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目に１，０５０ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に１，０５０ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，０５０ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目に１，４００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に１，４００ｍｇ注４）２４０ｍｇを１日１回経口投与した。注５）４週間を１サイクルとし、体重別にアミバンタマブ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目、８日目、１５日目、２２日目に１，６００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に１，６００ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目、８日目、１５日目、２２日目に２，２４０ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に２，２４０ｍｇＡｍｉ－ＳＣ／Ｌａｚ群２０６例（日本人２６例含む）中１９４例（９４．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹１０７例（５１．９％）、爪囲炎１０２例（４９．５％）、低アルブミン血症７９例（３８．３％）、ざ瘡様皮膚炎６２例（３０．１％）、口内炎５８例（２８．２％）、末梢性浮腫４７例（２２．８％）等であった。１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験［ＮＳＣ２００２試験（ＰＡＬＯＭＡ－２）／コホート２］化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性注１）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌注２）患者を対象に、本剤注３）、カルボプラチン注４）及びペメトレキセドナトリウム注５）の併用投与の有効性、安全性及び薬物動態を検討する非盲検非対照試験を実施した。有効性解析対象集団２４例（日本人２例を含む）において、主要評価項目である医師判定による奏効率は６２．５％（９５％信頼区間：４０．６％、８１．２％）であった（２０２４年３月６日カットオフ）。注１）各国又は地域の認定検査機関における腫瘍組織検体又は血液検体を用いた検査により、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性であることが確認された患者が対象とされた。注２）非扁平上皮癌を有することが組織学的又は細胞学的に確認された患者が組み入れられた。注３）３週間を１サイクルとし、体重別にアミバンタマブ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に１，６００ｍｇ、１サイクル目の８日目、１５日目に２，４００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目に２，４００ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に２，２４０ｍｇ、１サイクル目の８日目、１５日目に３，３６０ｍｇ、２サイクル目以降は１日目に３，３６０ｍｇ注４）ＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を３週間間隔で４回点滴静注した。注５）５００ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で点滴静注した。安全性解析対象集団６５例（日本人７例含む）中６２例（９５．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹３６例（５５．４％）、爪囲炎２７例（４１．５％）、口内炎２６例（４０．０％）、ざ瘡様皮膚炎２５例（３８．５％）、低アルブミン血症１７例（２６．２％）等であった。［５．２参照］１７．１．３国際共同第ＩＩ相試験［ＮＳＣ２００２試験（ＰＡＬＯＭＡ－２試験）／海外コホート１及び６］化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注１）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、本剤注２）とラゼルチニブ注３）の併用投与の有効性、安全性及び薬物動態を検討する非盲検非対照試験を実施した。有効性解析対象集団１１３例において、主要評価項目である医師判定による奏効率は６６．４％（９５％信頼区間：５６．９％、７５．０％）であった（２０２４年１月６日カットオフ）。注１）各国又は地域の認定検査機関における腫瘍組織検体又は血液検体を用いた検査により、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９欠失変異又はエクソン２１Ｌ８５８Ｒ変異が確認された患者が組み入れられた。注２）４週間を１サイクルとし、体重別にアミバンタマブ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目、８日目、１５日目、２２日目に１，６００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に１，６００ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目、８日目、１５日目、２２日目に２，２４０ｍｇ、２サイクル目以降は１日目、１５日目に２，２４０ｍｇ注３）２４０ｍｇを１日１回経口投与した。安全性解析集団１２５例中１２５例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹８６例（６８．８％）、爪囲炎７４例（５９．２％）、口内炎５７例（４５．６％）、低アルブミン血症５４例（４３．２％）、ざ瘡様皮膚炎４５例（３６．０％）、ＡＬＴ増加４０例（３２．０％）、末梢性浮腫３６例（２８．８％）、ＡＳＴ増加３５例（２８．０％）、そう痒症３４例（２７．２％）、皮膚乾燥２５例（２０．０％）等であった。（外国人データ）１７．１．４国際共同第ＩＩ相試験［ＮＳＣ２００２試験（ＰＡＬＯＭＡ－２試験）／コホート３ｂ］オシメルチニブ単独投与による治療後に増悪した注１）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注２）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌注３）患者を対象に、本剤注４）、カルボプラチン注５）及びペメトレキセドナトリウム注６）の併用投与の有効性、安全性及び薬物動態を検討する非盲検非対照試験を実施した。注１）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する一次治療又は他のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による一次治療後の二次治療としてオシメルチニブが単独投与され、投与期間中又は投与終了後に疾患進行が認められた患者が対象とされた。非小細胞肺癌に対する周術期治療を受けた場合には、周術期治療の最終投与から１２カ月以降に再発し、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する一次又は二次治療としてオシメルチニブが単独投与され、投与期間中又は投与終了後に疾患進行が認められた患者が対象とされた。注２）各国又は地域の認定検査機関における腫瘍組織検体又は血液検体を用いた検査により、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９欠失変異又はエクソン２１Ｌ８５８Ｒ変異が確認された患者が組み入れられた。注３）非扁平上皮癌を有することが組織学的又は細胞学的に確認された患者が組み入れられた。注４）３週間を１サイクルとし、体重別にアミバンタマブ（遺伝子組換え）として次の用法及び用量で皮下投与した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に１，６００ｍｇ、１サイクル目の８日目、１５日目に２，４００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目に２，４００ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に２，２４０ｍｇ、１サイクル目の８日目、１５日目に３，３６０ｍｇ、２サイクル目以降は１日目に３，３６０ｍｇ注５）ＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を３週間間隔で４回点滴静注した。注６）５００ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で点滴静注した。安全性解析対象集団３１例（日本人３例含む）中２０例（６４．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、口内炎６例（１９．４％）、発疹５例（１６．１％）、悪心３例（９．７％）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ３例（９．７％）等であった（２０２４年３月６日カットオフ）。［５．５参照］１７．１．５（参考）国際共同第ＩＩＩ相試験（ＮＳＣ３００１試験）：点滴静注製剤化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異注１）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌注２）患者３０８例（日本人３４例含む）を対象に、アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注３）、カルボプラチン注４）及びペメトレキセドナトリウム注５）の併用投与（ＡＣＰ）と、カルボプラチン注４）及びペメトレキセドナトリウム注５）の併用投与（ＣＰ）とを比較する無作為化非盲検試験を実施した。主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（９５％信頼区間）］は、ＡＣＰ群で１１．３７カ月（９．７９～１３．７０カ月）及びＣＰ群で６．７０カ月（５．５９～７．３３カ月）であった（ハザード比：０．３９５、９５％信頼区間：０．２９６～０．５２８、ｐ＜０．０００１（層別ログランク検定）、２０２３年５月３日カットオフ）。図無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＮＳＣ３００１試験）＜＜図省略＞＞注１）各国又は地域の認定検査機関における検査でＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０挿入変異陽性であることが確認された患者が対象とされた。組入れ後に実施された中央検査の結果が得られた患者において検出された変異は、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン２０のＣ－ｈｅｌｉｘ又はＬｏｏｐｆｏｌｌｏｗｉｎｇＣ－ｈｅｌｉｘ領域（Ｄ７６１～Ｃ７７５）に１つ以上のアミノ酸が挿入した変異であった。注２）非扁平上皮癌を有することが組織学的又は細胞学的に確認された患者が組み入れられた。注３）３週間を１サイクルとし、体重別に次の用法及び用量で点滴静注した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，０５０ｍｇ、８日目、１５日目、２サイクル目の１日目に１，４００ｍｇ、３サイクル目以降は１日目に１，７５０ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，４００ｍｇ、８日目、１５日目、２サイクル目の１日目に１，７５０ｍｇ、３サイクル目以降は１日目に２，１００ｍｇ注４）ＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を３週間間隔で４回点滴静注した。注５）５００ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で点滴静注した。ＡＣＰ群１５１例（日本人１９例含む）中１５０例（９９．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹９８例（６４．９％）、爪囲炎８４例（５５．６％）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ６２例（４１．１％）、ざ瘡様皮膚炎５２例（３４．４％）、口内炎５１例（３３．８％）、低アルブミン血症５０例（３３．１％）、ＡＬＴ増加３８例（２５．２％）、末梢性浮腫３６例（２３．８％）、ＡＳＴ増加３６例（２３．８％）等であった。［５．２参照］１７．１．６（参考）国際共同第ＩＩＩ相試験（ＮＳＣ３００３試験）：点滴静注製剤化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注１）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１，０７４例（日本人７８例含む）を対象に、アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注２）とラゼルチニブ注３）との併用投与（Ａｍｉ／Ｌａｚ）と、オシメルチニブ（Ｏｓｉ）注４）投与を比較する無作為化比較試験を実施した。主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（９５％信頼区間）］は、Ａｍｉ／Ｌａｚ群で２３．７２カ月（１９．１２～２７．６６カ月）及びＯｓｉ群で１６．５９カ月（１４．７８～１８．４６カ月）であった（ハザード比：０．７０、９５％信頼区間：０．５８～０．８５、ｐ＝０．０００２（層別ログランク検定）、２０２３年８月１１日カットオフ）。図無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＮＳＣ３００３試験）＜＜図省略＞＞注１）ＥＧＦＲ遺伝子活性型変異であるエクソン１９の欠失（Ｅｘ１９ｄｅｌ）変異又はエクソン２１の変異（Ｌ８５８Ｒ）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。注２）４週間を１サイクルとし、体重別に次の用法及び用量で点滴静注した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に７００ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目、２サイクル目以降の１日目、１５日目に１，０５０ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，０５０ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目、２サイクル目以降の１日目、１５日目に１，４００ｍｇ注３）２４０ｍｇを１日１回経口投与した。注４）８０ｍｇを１日１回経口投与した。Ａｍｉ／Ｌａｚ群４２１例（日本人２９例含む）中４１３例（９８．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹３０２例（７１．７％）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ２６５例（６２．９％）、爪囲炎２６２例（６２．２％）、口内炎１６６例（３９．４％）、低アルブミン血症１６２例（３８．５％）であった。１７．１．７（参考）国際共同第ＩＩＩ相試験（ＮＳＣ３００２試験）：点滴静注製剤オシメルチニブ単独投与による治療後に増悪した注１）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注２）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌注３）患者６５７例（日本人５０例含む）を対象に、アミバンタマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注４）、カルボプラチン注５）及びペメトレキセドナトリウム注６）の併用投与（ＡＣＰ群）とカルボプラチン注５）及びペメトレキセドナトリウム注６）の併用投与（ＣＰ群）を比較する無作為化非盲検試験を実施した。主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（９５％信頼区間）］は、ＡＣＰ群で６．２８カ月（５．５５～８．４１カ月）及びＣＰ群で４．１７カ月（４．０４～４．４４カ月）であった（ハザード比：０．４８、９５％信頼区間：０．３６～０．６４、２０２３年７月１０日カットオフ）。図無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＮＳＣ３００２試験）＜＜図省略＞＞注１）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する一次治療又は他のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による一次治療後の二次治療としてオシメルチニブが単独投与され、投与期間中又は投与終了後に疾患進行が認められた患者が対象とされた。非小細胞肺癌に対する周術期治療を受けた場合には、周術期治療の最終投与から１２カ月以降に再発し、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する一次又は二次治療としてオシメルチニブが単独投与され、投与期間中又は投与終了後に疾患進行が認められた患者が対象とされた。切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対して他の抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者は対象外とされた。注２）ＥＧＦＲ遺伝子活性型変異であるエクソン１９欠失（Ｅｘ１９ｄｅｌ）変異又はエクソン２１の変異（Ｌ８５８Ｒ）が腫瘍組織検体又は血液検体で確認された患者が組み入れられた。注３）非扁平上皮癌を有することが組織学的又は細胞学的に確認された患者が組み入れられた。注４）３週間を１サイクルとし、体重別に次の用法及び用量で点滴静注した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，０５０ｍｇ、８日目、１５日目、２サイクル目の１日目に１，４００ｍｇ、３サイクル目以降は１日目に１，７５０ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，４００ｍｇ、８日目、１５日目、２サイクル目の１日目に１，７５０ｍｇ、３サイクル目以降は１日目に２，１００ｍｇ注５）ＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を３週間間隔で４回点滴静注した。注６）５００ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で点滴静注した。ＡＣＰ群１３０例（日本人９例を含む）中１２８例（９８．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ７６例（５８．５％）、発疹６９例（５３．１％）、爪囲炎４７例（３６．２％）、口内炎３９例（３０．０％）、ざ瘡様皮膚炎２８例（２１．５％）、悪心２６例（２０．０％）、末梢性浮腫２６例（２０．０％）であった。［５．５参照］