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ダラキューロ配合皮下注
| 一般名 | ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291500A1023 |
| 剤型・規格 | 液剤・１５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 445064.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．多発性骨髄腫。２）．全身性ＡＬアミロイドーシス。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈多発性骨髄腫〉「１７．臨床成績」の項及びダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の添付文書の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．９参照〕。５．２．〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１０参照〕。
用法・用量
〈多発性骨髄腫〉他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には本剤１回１５ｍＬ（ダラツムマブ（遺伝子組換え）として１８００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として３００００単位（２０００単位／ｍＬ））を、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルを考慮して、次のＡ法又はＢ法の投与間隔で皮下投与する。Ａ法：１週間間隔、２週間間隔及び４週間間隔の順で投与する。Ｂ法：１週間間隔、３週間間隔及び４週間間隔の順で投与する。〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉他の薬剤との併用において、通常、成人には本剤１回１５ｍＬ（ダラツムマブ（遺伝子組換え）として１８００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として３００００単位（２０００単位／ｍＬ））を皮下投与する。投与間隔は、１週間間隔、２週間間隔及び４週間間隔の順で投与とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈効能共通〉本剤投与によるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与開始１～３時間前に副腎皮質ホルモン、解熱鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を投与すること。また、遅発性ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、必要に応じて本剤投与後に副腎皮質ホルモン等を投与すること〔１１．１．１参照〕。７．３．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合、次のように、本剤の投与中止、投与速度の変更等、適切な処置を行うこと。なお、ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０に準じる〔１１．１．１参照〕。・〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが３回発現した場合は本剤の投与を中止すること。・〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は本剤の投与を中止すること。７．４．〈多発性骨髄腫〉本剤の投与間隔、投与間隔の変更時期、本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「１７．臨床成績」の項及びダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の添付文書の内容を熟知した上で選択すること〔１７．１．１－１７．１．９参照〕。７．５．〈多発性骨髄腫〉ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用、又はボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン併用の場合、併用投与終了後も本剤単独投与を継続すること。７．６．〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉本剤の投与間隔、投与間隔の変更時期、本剤と併用する薬剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること〔１７．１．１０参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍又は全身性ＡＬアミロイドーシスの治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．３、１１．１．２参照〕。８．２．本剤は、赤血球上に発現しているＣＤ３８と結合し、間接クームス試験結果が偽陽性となる可能性があり、当該干渉は本剤最終投与より６ヵ月後まで持続する可能性があるため、本剤投与前に不規則抗体のスクリーニングを含めた一般的な輸血前検査の実施をすること。輸血が予定されている場合は、本剤を介した間接クームス試験への干渉について関係者に周知すること〔１２．１参照〕。８．３．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．４．本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．５．本剤の使用にあたっては、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤との取り違えに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．慢性閉塞性肺疾患若しくは気管支喘息のある患者又はそれらの既往歴のある患者：本剤の投与後処置として気管支拡張剤及び吸入ステロイド剤の投与を考慮すること（本剤投与後に遅発性気管支痙攣を含む気管支痙攣の発現リスクが高くなるおそれがある）。９．１．２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性でＨＢｃ抗体陽性若しくはＨＢｓ抗原陰性でＨＢｓ抗体陽性の患者：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある）〔８．４、１１．１．３参照〕。９．１．３．体重６５ｋｇ以下の患者：好中球減少等の骨髄抑制の発現が増加することがある〔８．１、１１．１．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。男性の受胎能に対する影響は検討されておらず不明である〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＩｇＧ１モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では一般に生理機能が低下している）。ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の臨床試験において、６５歳未満と比較して６５歳以上の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎、敗血症であった。ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の臨床試験において、７５歳未満と比較して７５歳以上の造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎であった。ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の臨床試験において、６５歳以上の未治療の全身性ＡＬアミロイドーシス患者における主な重篤な有害事象は肺炎であった。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．本剤は赤血球上のＣＤ３８と結合し、抗体スクリーニングや交差試験等の適合性試験に干渉する。本剤による間接クームス試験への干渉を回避するために、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）処理（本剤と赤血球上のＣＤ３８との結合を阻害する）を考慮すること。Ｋｅｌｌ血液型抗原はＤＴＴ処理で変性するので、不規則抗体スクリーニングにおいてＫｅｌｌ血液型抗原に対する抗体の評価が不能となることに注意すること〔８．２参照〕。１２．２．本剤はヒトＩｇＧκ型モノクローナル抗体であり、血清中Ｍタンパクの血清蛋白電気泳動法及び血清免疫固定法の結果に干渉する可能性があり、ＩｇＧκ型多発性骨髄腫細胞を有する患者における完全奏効（ＣＲ）の評価及びＣＲからの再発の評価に影響を及ぼす可能性があるため注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の投与には、ポリプロピレン又はポリエチレンのシリンジとステンレス鋼製の注射針を用いること（翼状針で投与する場合は、ポリプロピレン、ポリエチレン又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）のチューブ、コネクター等を用いること）。１４．１．２．本剤は、無菌環境下において、調製すること。１４．１．３．本剤を冷蔵庫から取り出し、１５～３０℃に戻しておくこと（未穿刺バイアルは、室温及び室内光下で最長２４時間保管ができる）。１４．１．４．注射針の詰まりを避けるために、投与直前に皮下注射針又は皮下投与セットをシリンジに取り付ける。１４．１．５．薬液入りシリンジを直ちに使用しない場合は、本剤調製後、室温及び室内光下で７時間まで保存できる（本剤調製後直ちに冷蔵庫に保存した場合は、最長２４時間保存の後、室温及び室内光下で７時間まで保存できる）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤投与前に粒子や変色の有無を目視で確認すること（不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。１４．２．２．臍から左又は右に約７．５ｃｍの腹部皮下に、本剤１５ｍＬを約３～５分かけて投与する（他の部位への投与はデータが得られていないため行わない）。１４．２．３．同一部位への反復注射は行わないこと。１４．２．４．皮膚の発赤・挫傷・圧痛・硬結又は瘢痕がある部位には注射しないこと。１４．２．５．患者が痛みを感じた場合は、注射速度を減速又は注射を中断する（減速しても痛みが軽減しない場合は、残りを左右逆側の腹部に投与することができる）。１４．２．６．本剤投与中は、同一部位に他剤を皮下投与しないこと。１４．２．７．本剤は１回使い切りである（未使用残液については適切に廃棄すること）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤投与によりダラツムマブ（遺伝子組換え）に対する抗体産生が認められた患者の割合は、０．２％（１例）であり、この１例においては、ダラツムマブ（遺伝子組換え）に対する中和抗体を認めた。また、ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体産生が認められた患者の割合は、６．６％（４１例）であった。（取扱い上の注意）２０．１．激しく振盪しないこと。２０．２．外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：アナフィラキシー、鼻閉、咳嗽、悪寒、眼障害（脈絡膜滲出、急性近視、急性閉塞隅角緑内障等）、気管支痙攣、低酸素症、呼吸困難等のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（２４．９％）があらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、２回目以降の投与時にも認められているので、異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと〔７．２、７．３参照〕。１１．１．２．骨髄抑制：好中球減少（１５．８％）、血小板減少（１２．８％）、リンパ球減少（９．２％）及び発熱性好中球減少症（１．２％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．１、９．１．３参照〕。１１．１．３．感染症：肺炎（７．４％）や敗血症（０．７％）等の重篤な感染症や、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．４、９．１．２参照〕。１１．１．４．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。１１．１．５．間質性肺疾患（０．３％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１０％未満５％以上）上気道感染、（５％未満）気管支炎、インフルエンザ、尿路感染、サイトメガロウイルス感染。２）．血液及びリンパ系障害：（１０％以上）貧血、（１０％未満５％以上）白血球減少。３）．免疫系障害：（５％未満）低γグロブリン血症。４）．代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退、低カルシウム血症、高血糖、（頻度不明）脱水。５）．精神障害：（頻度不明）不眠症。６）．神経系障害：（５％未満）浮動性めまい、頭痛、末梢性感覚ニューロパチー、錯感覚、失神。７）．心臓障害：（５％未満）心房細動。８）．血管障害：（５％未満）高血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）呼吸困難、咳嗽、（頻度不明）肺水腫。１０）．胃腸障害：（１０％未満５％以上）下痢、（５％未満）便秘、悪心、嘔吐。１１）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）皮膚そう痒症、発疹。１２）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋痙縮、関節痛、背部痛、筋骨格系胸痛。１３）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％未満５％以上）疲労、発熱、注射部位反応、（５％未満）無力症、悪寒、注射部位紅斑、末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ダラツムマブ及びボルヒアルロニダーゼアルファを含有する配合剤である。ダラツムマブは、ヒトＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。ボルヒアルロニダーゼアルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素である。本剤は、ボルヒアルロニダーゼアルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたダラツムマブが腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈多発性骨髄腫〉１７．１．１ＭＭＹ３０１２試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）プロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬を含む３レジメン以上の前治療歴を有する、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬に治療抵抗性の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者５２２例を対象に、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法に対する本剤単独療法の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目の一つである中央判定による奏効率は、本剤群では４１．１％（９５％信頼区間：３５．１～４７．３％）（１０８／２６３例）、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群では３７．１％（９５％信頼区間：３１．２～４３．３％）（９６／２５９例）であり、奏効率の比は１．１１（９５％信頼区間：０．８９～１．３７）であった。また、もう一つの主要評価項目である最高血清中トラフ濃度（第３サイクルの第１日目投与前）（平均値±標準偏差）は、本剤群では５９３±３０６μｇ／ｍＬ、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群では５２２±２２６μｇ／ｍＬであり、最高血清中トラフ濃度の幾何平均比は１０７．９３％（９０％信頼区間：９５．７４～１２１．６７％）であった。以上より、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群に対する本剤群の非劣性が検証された（２０１９年１月８日クリニカルカットオフ）。注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ダラツムマブとして１回１，８００ｍｇ（ボルヒアルロニダーゼアルファ３０，０００単位を含む）を、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で皮下投与した。注２）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注３）非劣性の判定基準：①奏効率について、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群に対する本剤群の奏効率の比の９５％信頼区間の下限値が６０％以上であり、かつ②最高血清中トラフ濃度について、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群に対する本剤群の幾何平均比の９０％信頼区間の下限値が８０％以上の場合に、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤群に対する本剤群の非劣性が検証されたとすることとされた。本剤群２６０例中１３４例（５１．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ６８例（２６．２％）、好中球減少症３２例（１２．３％）、血小板減少症２４例（９．２％）、上気道感染２１例（８．１％）、貧血２１例（８．１％）等であった（２０１９年７月８日クリニカルカットオフ）。［５．１、７．４参照］１７．１．２ＭＭＹ２０４０試験（国際共同第ＩＩ相臨床試験）多発性骨髄腫患者１３２例（日本人患者４例を含む）を対象に、ボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※との併用療法（ＭＰＢ療法）に本剤を上乗せした本剤／ＭＰＢ療法、並びにレナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｌｄ療法）に本剤を上乗せした本剤／Ｌｄ療法の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験を実施した。中央判定による奏効率は、本剤／ＭＰＢ群では８８．１％（９０％信頼区間：７９．５～９３．９％）（５９／６７例）、本剤／Ｌｄ群では９０．８％（９０％信頼区間：８２．６～９５．９％）（５９／６５例）であった。注１）本剤の用法及び用量：本剤／ＭＰＢ群では、１～９サイクルまでは４２日間を１サイクル、１０サイクル以降は２８日間を１サイクルとし、ダラツムマブとして１回１，８００ｍｇ（ボルヒアルロニダーゼアルファ３０，０００単位を含む）を、１週間間隔（１～６週目）、３週間間隔（７～５４週目）及び４週間間隔（５５週目以降）で皮下投与した。本剤／Ｌｄ療法では、２８日間を１サイクルとし、ダラツムマブとして１回１，８００ｍｇ（ボルヒアルロニダーゼアルファ３０，０００単位を含む）を、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で皮下投与した。注２）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を第１～２サイクルでは週２回（１、４、８及び１１日目）、第３～１８サイクルでは週１回（１及び８日目）皮下投与又は静脈内投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）メルファランの用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで９ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※の用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで６０ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注５）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ＣｒＣＬ＞６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には２５ｍｇを、ＣｒＣＬ３０～６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には１０ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注６）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。※：国内未承認本剤が投与された安全性評価対象例１３２例中９３例（７０．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ３３例（２５．０％）、好中球減少３３例（２５．０％）、血小板減少３２例（２４．２％）、発熱２３例（１７．４％）、リンパ球減少１９例（１４．４％）等であった。［５．１、７．４参照］１７．１．３ＭＭＹ３０１３試験（海外第ＩＩＩ相臨床試験）レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者３０４例を対象に、ポマリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｐｄ療法）とＰｄ療法に本剤又はダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＰｄ療法注１）を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＰｄ群では１２．４ヵ月（９５％信頼区間：８．３４～１９．３２）、Ｐｄ群では６．９ヵ月（９５％信頼区間：５．５２～９．２６）であり、ＤＰｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．６３、９５％信頼区間：０．４７～０．８５、ｐ＝０．００１８（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．９１、９５％信頼区間：０．６１～１．３５、ｐ＝０．６３５９（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、（２０２０年７月２１日クリニカルカットオフ）］。注１）ＭＭＹ３０１３試験開始時点ではダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与が規定されていたが、試験実施中に新規に投与開始する患者は本剤を投与するよう変更された。この変更前にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を開始していた患者は９週目以降に本剤投与への切替えが許容されていた。ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与例はＤＰｄ群の１５１例中７例であり、そのうち４例は投与期間中に本剤に切り替えた。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３０１３試験］＜＜図省略＞＞ＤＰｄ群：本剤又はダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋ポマリドミド＋デキサメタゾン、Ｐｄ群：ポマリドミド＋デキサメタゾン注２）本剤又はダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ダラツムマブとして１回１，８００ｍｇ（ボルヒアルロニダーゼアルファ３０，０００単位を含む）又は点滴静注製剤１回１６ｍｇ／ｋｇを１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で皮下投与又は点滴静注した。注３）ポマリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４ｍｇを１日１回、１～２１日目まで経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、７５歳未満は４０ｍｇ、７５歳以上は２０ｍｇを１週間間隔で静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。ＤＰｄ群（ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤投与例を除く）の安全性評価対象例１４２例中８６例（６０．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少４３例（３０．３％）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ３０例（２１．１％）、白血球減少２３例（１６．２％）、肺炎２３例（１６．２％）、血小板減少２１例（１４．８％）等であった。［５．１、７．４参照］１７．１．４（参考）ＭＭ‐０１４試験（国際共同第ＩＩ相臨床試験）コホートＣ：点滴静注製剤レナリドミドを含む１又は２レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者１８例を対象に、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ポマリドミド及びデキサメタゾンの併用療法の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験を実施した。主要評価項目である奏効率は、８３．３％（９５％信頼区間：５８．６～９６．４）であった（２０２０年８月３日クリニカルカットオフ）。注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）ポマリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４ｍｇを１日１回、１～２１日目まで経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、７５歳以下は４０ｍｇ、７５歳超は２０ｍｇを１週間間隔で経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。安全性評価症例において、１８例中１７例（９４．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少１２例（６６．７％）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ５例（２７．８％）、白血球減少４例（２２．２％）、血小板減少３例（１６．７％）であった。［５．１、７．４参照］１７．１．５（参考）２０１６０２７５（ＣＡＮＤＯＲ）試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）：点滴静注製剤１～３レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４６６例（日本人患者３１例を含む）を対象に、カルフィルゾミブ（週２回投与）及びデキサメタゾンの併用療法（Ｃｄ療法）とＣｄ療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＣｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＣｄ群では未到達、Ｃｄ群で１５．８ヵ月（９５％信頼区間：１２．１～推定不能）であり、ＤＣｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比０．６３０、９５％信頼区間：０．４６４～０．８５４、ｐ＝０．００１４（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１９年７月１４日クリニカルカットオフ］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比０．７４５、９５％信頼区間：０．４９１～１．１３１、ｐ＝０．０８３６（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１９年７月１４日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［２０１６０２７５（ＣＡＮＤＯＲ）試験］ＤＣｄ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン、Ｃｄ群：カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン＜＜図省略＞＞注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目、初回のみ２日間に分割して８ｍｇ／ｋｇずつ投与）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）カルフィルゾミブの用法及び用量（週２回投与）：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、２０ｍｇを１、２、８、９、１５、１６日目に、４０ｍｇを２２日目に静脈内又は経口投与した。デキサメタゾンの投与日がカルフィルゾミブと同日の場合、カルフィルゾミブ投与の４時間～３０分前、ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤投与の１～３時間前に投与した。ＤＣｄ群３０８例中１９８例（６４．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１２７例（４１．２％）、血小板減少症６５例（２１．１％）、貧血４１例（１３．３％）、上気道感染２７例（８．８％）、肺炎２６例（８．４％）、疲労２３例（７．５％）であった。［５．１、７．４参照］１７．１．６（参考）ＭＭＹ３００８試験（海外第ＩＩＩ相臨床試験）：点滴静注製剤造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者７３７例を対象に、レナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｌｄ療法）とＬｄ療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＬｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で３１．９ヵ月（９５％信頼区間：２８．９～推定不能）であり、ＤＬｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．５６、９５％信頼区間：０．４３～０．７３、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１８年９月２４日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００８試験］ＤＬｄ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋レナリドミド＋デキサメタゾン、Ｌｄ群：レナリドミド＋デキサメタゾン＜＜図省略＞＞注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ＣｒＣＬ＞５０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には２５ｍｇを、ＣｒＣＬ３０～５０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には１０ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。ＤＬｄ群３６４例中３０８例（８４．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ２０３例（５５．８％）、好中球減少９６例（２６．４％）、疲労７０例（１９．２％）、呼吸困難５０例（１３．７％）、貧血４９例（１３．５％）等であった。［５．１、７．４参照］１７．１．７（参考）ＭＭＹ３００７試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）：点滴静注製剤造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者６８０例（日本人患者２４例を含む）を対象に、ボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※の併用療法（ＭＰＢ療法）とＭＰＢ療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＭＰＢ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＭＰＢ群では未到達、ＭＰＢ群で１７．９ヵ月（９５％信頼区間：１６．１～１９．８）であり、ＤＭＰＢ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．５１、９５％信頼区間：０．３９～０．６７、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１７年６月１２日クリニカルカットオフ］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、ＤＭＰＢ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．６３、９５％信頼区間：０．４７～０．８３、ｐ＝０．０００９（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、（２０１９年６月２４日クリニカルカットオフ）］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００７試験］ＤＭＰＢ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※、ＭＰＢ群：ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※※：国内未承認＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００７試験］ＤＭＰＢ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※、ＭＰＢ群：ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※※：国内未承認＜＜図省略＞＞注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：１～９サイクルまでは４２日間を１サイクル、１０サイクル以降は２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～６週目）、３週間間隔（７～５４週目）及び４週間間隔（５５週目以降）で点滴静注した。注２）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を第１～２サイクルでは週２回（１、４、８及び１１日目）、第３～１８サイクルでは週１回（１及び８日目）皮下投与又は静脈内投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）メルファランの用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで９ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※の用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで６０ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。※：国内未承認ＤＭＰＢ群３３３例中１９３例（５８．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１０３例（３０．９％）、好中球減少７１例（２１．３％）、血小板減少６３例（１８．９％）、貧血２８例（８．４％）、呼吸困難２４例（７．２％）等であった。（２０１７年６月１２日クリニカルカットオフ）［５．１、７．４参照］１７．１．８（参考）ＭＭＹ３００３試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）：点滴静注製剤１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者５６９例（日本人患者３６例を含む）を対象に、レナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｌｄ療法）とＬｄ療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＬｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で１８．４ヵ月（９５％信頼区間：１３．９～推定不能）であり、ＤＬｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．３７、９５％信頼区間：０．２７～０．５２、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で２０．３ヵ月であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．６４、９５％信頼区間：０．４０～１．０１、ｐ＝０．０５３４（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１６年３月７日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００３試験］ＤＬｄ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋レナリドミド＋デキサメタゾン、Ｌｄ群：レナリドミド＋デキサメタゾン＜＜図省略＞＞注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ＣｒＣＬ＞６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には２５ｍｇを、ＣｒＣＬ３０～６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には１０ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）レナリドミドに対して治療抵抗性を示す又は忍容性が不良の患者は除外した。ＤＬｄ群２８３例中２１５例（７６．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１５８例（５５．８％）、好中球減少４３例（１５．２％）、上気道感染４３例（１５．２％）、疲労３５例（１２．４％）、咳嗽３４例（１２．０％）等であった。［５．１、７．４参照］１７．１．９（参考）ＭＭＹ３００４試験（海外第ＩＩＩ相臨床試験）：点滴静注製剤１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４９８例を対象に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（Ｂｄ療法）とＢｄ療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を上乗せしたＤＢｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＢｄ群では未到達、Ｂｄ群で７．２ヵ月（９５％信頼区間：６．２～７．９）であり、ＤＢｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．３９、９５％信頼区間：０．２８～０．５３、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．７７、９５％信頼区間：０．４７～１．２６、ｐ＝０．２９７５（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、（２０１６年１月１１日クリニカルカットオフ）］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００４試験］ＤＢｄ群：ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、Ｂｄ群：ボルテゾミブ＋デキサメタゾン＜＜図省略＞＞注１）ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：１～８サイクルまでは２１日間を１サイクル、９サイクル以降は２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～９週目）、３週間間隔（１０～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を週２回（１、４、８及び１１日目）８サイクルまで静脈内投与又は皮下投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、８サイクルまで２０ｍｇを１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）ボルテゾミブ、イキサゾミブ若しくはカルフィルゾミブに対して治療抵抗性を示す又はボルテゾミブに対し忍容性が不良の患者は除外した。ＤＢｄ群２４３例中１８２例（７４．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１２０例（４９．４％）、血小板減少７３例（３０．０％）、呼吸困難３４例（１４．０％）、咳嗽３０例（１２．３％）、疲労２７例（１１．１％）等であった。［５．１、７．４参照］〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉１７．１．１０ＡＭＹ３００１試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）未治療の全身性ＡＬアミロイドーシス患者３８８例を対象に、シクロホスファミド水和物、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（ＣｙＢｏｒＤ療法）と本剤を上乗せしたＤＣｙＢｏｒＤ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である血液学的完全奏効（ＣＲ）率は、ＤＣｙＢｏｒＤ群では５３．３％（９５％信頼区間：４６．１～６０．５）（１０４／１９５例）、ＣｙＢｏｒＤ群では１８．１％（９５％信頼区間：１３．０～２４．３）（３５／１９３例）であり、ＤＣｙＢｏｒＤ群で統計学的に有意な改善を示した［オッズ比：５．１３、９５％信頼区間：３．２２～８．１６、ｐ＜０．０００１（層別Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）、有意水準：０．０４９９９、２０２０年２月１４日クリニカルカットオフ］。注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ダラツムマブとして１回１，８００ｍｇ（ボルヒアルロニダーゼアルファ３０，０００単位を含む）を、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で２４サイクルまで皮下投与した。注２）シクロホスファミド水和物の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、３００ｍｇ／ｍ２（無水物換算）を１週間間隔で６サイクルまで経口又は静脈内投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）ボルテゾミブの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で６サイクルまで皮下投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１週間間隔で６サイクルまで経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。ＤＣｙＢｏｒＤ群１９３例中１１０例（５７．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ５３例（２７．５％）、リンパ球減少２６例（１３．５％）、貧血２１例（１０．９％）、上気道感染２１例（１０．９％）、注射部位反応２１例（１０．９％）、疲労１８例（９．３％）、血小板減少症１６例（８．３％）等であった。ＤＣｙＢｏｒＤ群の７２．５％がベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全８．３％、動悸５．７％、心房細動５．７％であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全６．２％、心停止３．６％、心房細動２．１％であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではＭａｙｏＣｌｉｎｉｃＣａｒｄｉａｃＳｔａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍに基づく心臓病期ｓｔａｇｅＩＩＩｂ（ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ＞８，５００ｐｇ／ｍＬ）、ＮＹＨＡ分類クラスＩＩＩＢ又はＩＶの患者は除外された。［５．２、７．６参照］