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エプキンリ皮下注４ｍｇ
| 一般名 | エプコリタマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291469A1028 |
| 剤型・規格 | 液剤・４ｍｇ０．８ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 137724.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次の再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫。２）．再発又は難治性の濾胞性リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤による治療は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも２つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．〈再発又は難治性の濾胞性リンパ腫〉十分な経験を有する病理医により、Ｇｒａｄｅ３Ｂと診断された患者に投与すること〔１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはエプコリタマブ（遺伝子組換え）として、２８日間を１サイクルとして、１サイクル目は１日目に１回０．１６ｍｇ、８日目に１回０．８ｍｇ、１５日目及び２２日目に１回４８ｍｇを皮下投与する。その後は１回４８ｍｇを、２及び３サイクル目は１、８、１５、２２日目、４から９サイクル目には１、１５日目、１０サイクル目以降は１日目に皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与によるサイトカイン放出症候群及び腫瘍崩壊症候群を予防するため、本剤投与時は水分補給を十分に行うこと〔１．２、８．１、８．６、１１．１．１、１１．１．５参照〕。７．３．本剤投与によるサイトカイン放出症候群を軽減させるため、本剤投与前後に次のとおり薬剤投与を行うこと〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。１）．１サイクル目（１、８、１５及び２２日目）：本剤投与によるサイトカイン放出症候群を軽減させるため、全ての患者に副腎皮質ホルモン剤投与（本剤の週１回投与毎：①本剤投与３０～１２０分前、②本剤投与後１、２及び３日目）、抗ヒスタミン剤・解熱鎮痛剤投与（本剤の週１回投与毎：本剤投与３０～１２０分前）を行う。２）．２サイクル目以降：本剤の前回投与後に＊Ｇｒａｄｅ２のサイトカイン放出症候群又は＊Ｇｒａｄｅ３のサイトカイン放出症候群があらわれた患者に副腎皮質ホルモン剤（サイトカイン放出症候群発現後、次回の本剤投与時：①本剤投与３０～１２０分前、②本剤投与後１、２及び３日目）を本剤の投与後にＧｒａｄｅ２以上のサイトカイン放出症候群があらわれなくなるまで投与を行う。＊）Ｇｒａｄｅは米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサスに基づく。７．４．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬又は中止すること。１）．サイトカイン放出症候群：①．Ｇｒａｄｅ３以下のサイトカイン放出症候群：回復するまで休薬する。②．Ｇｒａｄｅ４のサイトカイン放出症候群：投与を中止する。２）．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群：①．Ｇｒａｄｅ２以下の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群：回復するまで休薬する。②．Ｇｒａｄｅ３の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群：回復するまで休薬する（再発した場合、投与を中止する）。③．Ｇｒａｄｅ４の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群：投与を中止する。３）．血小板減少＜５００００／ｍｍ３未満＞：５００００／ｍｍ３以上になるまで休薬する。４）．好中球減少＜５００／ｍｍ３未満＞：５００／ｍｍ３以上になるまで休薬する。５）．腫瘍崩壊症候群：回復するまで休薬する。Ｇｒａｄｅは米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサスに基づく。７．５．サイトカイン放出症候群を軽減するために、次のいずれかに該当する投与遅延があった場合は、１サイクル目の投与方法に戻して再び投与を開始すること：①０．１６ｍｇと０．８ｍｇの投与間隔が８日を超えた場合、②０．８ｍｇと４８ｍｇの投与間隔が１４日を超えた場合、③４８ｍｇの投与間隔が６週間を超えた場合；１サイクル目の投与方法に戻して再び投与を開始後は、予定されていた次の投与サイクル（投与を延期したサイクルの次の投与サイクル）の１日目から投与を再開すること〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．重度サイトカイン放出症候群があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、特に治療初期は入院管理等の適切な体制下で本剤の投与を行うこと（また、サイトカイン放出症候群に対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うとともに、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと）〔７．２、７．３、７．５、８．１、１１．１．１参照〕。１．３．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔８．２、８．３、１１．１．２参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、次の事項に注意すること〔１．２、７．２、７．３、７．５、１１．１．１参照〕。８．１．１．サイトカイン放出症候群に対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うこと。８．１．２．本剤の投与中は発熱、低血圧、低酸素症、悪寒、頻脈、頭痛、呼吸困難等について、観察を十分に行うこと。８．１．３．サイトカイン放出症候群は投与初期に多く認められることから、第１サイクルの各投与後には入院管理を検討すること（ただし、少なくとも第１サイクルの初回の４８ｍｇ投与後４８時間は必ず入院管理とすること）。８．１．４．サイトカイン放出症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．１．５．サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、緊急時に備えてトシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと。８．２．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群があらわれることがあるので、本剤の投与中は、失語症、意識レベル変化、認知能力障害、筋力低下、痙攣発作、脳浮腫等について、観察を十分に行うこと。また、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１．３、１１．１．２参照〕。８．３．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群として意識レベルの変化、痙攣発作等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること〔１．３、１１．１．２参照〕。８．４．感染症（日和見感染症を含む）の発現若しくは感染症悪化（日和見感染症悪化を含む）、又は帯状疱疹再活性化等があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってニューモシスチス・イロベチイ等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。８．５．血球減少があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．６．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：血球減少により感染症が悪化するおそれがある〔８．４、１１．１．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＩｇＧ１モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られており、本剤の作用機序から、本剤の妊娠中の曝露により、Ｂ細胞リンパ球減少症及び正常な免疫反応変化等、胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（本剤のＢリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．希釈（本剤０．１６ｍｇ及び０．８ｍｇ投与時の調製）（１）．本剤０．１６ｍｇ及び０．８ｍｇ投与時は、次のように希釈溶液を調製し、その１．０ｍＬを投与する。０．８ｍｇ投与時は、本剤皮下注４ｍｇバイアルより０．８ｍＬを抜き取り、日局生理食塩液４．２ｍＬで希釈し、エプコリタマブ（遺伝子組換え）として０．８ｍｇ／ｍＬの溶液とする。０．１６ｍｇ投与時は、エプコリタマブ（遺伝子組換え）として０．８ｍｇ／ｍＬの溶液２．０ｍＬを日局生理食塩液８．０ｍＬで更に希釈し、エプコリタマブ（遺伝子組換え）として０．１６ｍｇ／ｍＬの溶液とする。調製時は静かに容器を回転させて混和すること。（２）．希釈後の溶液が澄明であることを目視で確認する（微粒子が認められた場合は使用しないこと）。（３）．調製後は速やかに使用すること（希釈後直ちに使用できない場合は、２～８℃で遮光保存し、２４時間以内に使用し、室温保存する場合、溶液の調製開始から投与まで１２時間以内とすること）。本剤のバイアルは１回使い切りである。未使用残液は適切に廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意繰り返し皮下投与する場合、特に週１回投与（１から３サイクル目）では、左右の大腿部、腹部等に交互に投与するなど同一注射部位を避けること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避けて保存すること。２０．２．個装箱開封後は遮光保存すること。２０．３．本剤を振とうしないこと。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．サイトカイン放出症候群（５６．０％）：異常が認められた場合には、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤、トシリズマブ（遺伝子組換え）の投与等、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔１．２、７．２、７．３、７．５、８．１参照〕。１１．１．２．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（５．７％）：異常が認められた場合には、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤の投与等、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔１．３、８．２、８．３参照〕。１１．１．３．感染症（１１．４％）：肺炎（１．６％）、敗血症（０．５％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（頻度不明）、上気道感染（鼻炎、喉頭炎、咽頭炎、ライノウイルス感染、ＲＳウイルス感染を含む）（１．０％）等の感染症があらわれることがある。また、サイトメガロウイルス感染再活性化、帯状疱疹再活性化等することがある〔８．４、９．１．１参照〕。１１．１．４．血球減少（３５．２％）：好中球減少（２３．８％）、血小板減少（８．８％）、貧血（５．７％）、発熱性好中球減少症（１．０％）、リンパ球減少（６．７％）等があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．５．腫瘍崩壊症候群（１．０％）：異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔７．２、８．６参照〕。１１．１．６．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位肥厚、注射部位炎症、注射部位発疹、注射部位内出血、注射部位腫瘤、注射部位腫脹、注射部位蕁麻疹を含む）（３５．８％）、発熱（体温上昇を含む）。２）．胃腸障害：（５％以上１０％未満）悪心、下痢、（５％未満）嘔吐。３）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上１０％未満）発疹（斑状丘疹状皮疹、膿疱性皮疹、紅斑性皮疹を含む）、（５％未満）皮膚そう痒症。４）．神経系障害：（５％未満）頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エプコリタマブは、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合するヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１二重特異性モノクローナル抗体である。エプコリタマブは、Ｔ細胞の細胞膜上に発現するＣＤ３とＢ細胞性腫瘍の細胞膜上に発現するＣＤ２０の両者に結合することによりＴ細胞の増殖及び活性化を誘導し、ＣＤ２０陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる。１８．２抗腫瘍効果エプコリタマブは、ＣＤ２０を発現するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者由来ＬＹ２２１４腫瘍組織片を皮下移植し、ヒト臍帯血由来のＣＤ３４陽性造血前駆細胞を静脈内移植したインターロイキン２受容体γ鎖の部分的欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験（ＧＣＴ３０１３‐０４試験、第ＩＩ相パートＤＬＢＣＬコホート）再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者注１）３６例に、本剤を投与した注２）。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は次表のとおりであった（データカットオフ：２０２２年１月３１日）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－総合最良効果第ＩＩ相パートＤＬＢＣＬコホート（３６例）完全奏効（ＣＲ）１６（４４．４）部分奏効（ＰＲ）４（１１．１）安定（ＳＤ）３（８．３）病勢進行（ＰＤ）１３（３６．１）奏効（奏効率［９５％信頼区間］）２０（５５．６［３８．１、７２．１］）例数（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤が投与された３６例中３６例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（３０例、８３．３％）、注射部位反応（２１例、５８．３％）、好中球数減少（１１例、３０．６％）、リンパ球数減少（７例、１９．４％）、食欲減退（７例、１９．４％）、血小板数減少（７例、１９．４％）、発疹（７例、１９．４％）、低カリウム血症（５例、１３．９％）、倦怠感（５例、１３．９％）、白血球数減少（５例、１３．９％）、低アルブミン血症（４例、１１．１％）、注射部位紅斑（４例、１１．１％）等であった。［５．１参照］注１）１つ以上の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも２つ以上の全身化学療法による治療歴を有する患者。なお、直近の病理検査の報告書に基づきＣＤ２０陽性が確認されたことが組入れ要件であった。注２）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとして、１サイクル目は１日目に１回０．１６ｍｇ、８日目に１回０．８ｍｇ、１５日目及び２２日目に１回４８ｍｇを皮下投与した。その後は１回４８ｍｇを、２及び３サイクル目は１、８、１５、２２日目、４から９サイクル目には１、１５日目、１０サイクル目以降は１日目に皮下投与した。疾患進行又は許容できない有害事象が認められるまで投与を継続した。１７．１．２海外第Ｉ／ＩＩ相試験（ＧＣＴ３０１３‐０１試験、第ＩＩ相パートａＮＨＬコホート）再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞性非ホジキンリンパ腫（ａＮＨＬ）患者注１）、注３）１５７例に、本剤を投与した注２）。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は６３．１％（９９／１５７例）（９５％信頼区間：５５．０～７０．６％）であった。組み入れられた患者の組織型別の奏効率は、次表のとおりであった（データカットオフ：２０２２年１月３１日）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型例数総合最良効果奏効奏効率ＣＲＰＲＳＤＰＤＮＥ合計１５７６１（３８．９）３８（２４．２）５（３．２）３７（２３．６）１６（１０．２）９９（６３．１）ＤＬＢＣＬ１３９５４（３８．８）３２（２３．０）４（２．９）３３（２３．７）１６（１１．５）８６（６１．９）ＨＧＢＣＬ９２（２２．２）２（２２．２）１（１１．１）４（４４．４）０４（４４．４）ＰＭＢＣＬ４２（５０．０）２（５０．０）０００４（１００）ＦＬ３Ｂ５３（６０．０）２（４０．０）０００５（１００）例数（％）、ＮＥ：評価不能、ＨＧＢＣＬ：高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＰＭＢＣＬ：原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＦＬ３Ｂ：Ｇｒａｄｅ３Ｂの濾胞性リンパ腫－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤が投与された１５７例中１３０例（８２．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（７８例、４９．７％）、注射部位反応（３１例、１９．７％）、好中球減少症（２８例、１７．８％）、疲労（２１例、１３．４％）、発熱（１９例、１２．１％）等であった。［５．１、５．２参照］注３）ＷＨＯ分類第４版（２００８年）又はＷＨＯ分類改訂第４版（２０１６年）に基づく、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ）又はＦＬ３Ｂのいずれかと診断された患者