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オンキャスパー点滴静注用３７５０
| 一般名 | ペグアスパルガーゼ注射用 |
|---|---|
| YJコード | 4291468D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・３，７５０国際単位１瓶 |
| 薬価 | 230637.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
用法・用量
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、ペグアスパルガーゼとして、次記の用法・用量で２週間間隔で点滴静脈内投与する。２１歳以下の患者：体表面積０．６㎡以上の場合は１回２５００国際単位／㎡（体表面積）を、体表面積０．６㎡未満の場合は１回８２．５国際単位／ｋｇ（体重）を投与する。２２歳以上の患者：１回２０００国際単位／㎡（体表面積）を投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．調製後の希釈液を１～２時間かけて投与すること。７．２．本剤の投与スケジュール、併用薬等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、診療ガイドライン等の最新の情報を参考にすること〔１７．１．１参照〕。７．３．本剤投与中に副作用が発現した場合は、次の基準を参考に、本剤の休薬、中止又は投与速度変更の対応を行うこと。［本剤の休薬、中止又は投与速度変更基準の目安］１）．注入部位反応／アレルギー反応又はアナフィラキシー：①．Ｇｒａｄｅ１の注入部位反応／Ｇｒａｄｅ１のアレルギー反応又はＧｒａｄｅ１のアナフィラキシー；投与速度を半減する。②．Ｇｒａｄｅ２の注入部位反応／Ｇｒａｄｅ２のアレルギー反応又はＧｒａｄｅ２のアナフィラキシー；投与を中断して適切な処置を行う（症状消失後は、投与速度を半減して再開できる）。③．Ｇｒａｄｅ３以上の注入部位反応／Ｇｒａｄｅ３以上のアレルギー反応又はＧｒａｄｅ３以上のアナフィラキシー；投与を中止して適切な処置を行う。２）．出血：Ｇｒａｄｅ３以上の出血；休薬する（出血管理が可能な場合は、投与を再開できる）。３）．膵炎／リパーゼ及びアミラーゼ増加：①．ＵＬＮ３倍超のリパーゼ増加のみで他に膵炎の症候を認めない又はＵＬＮ３倍超のアミラーゼ増加のみで他に膵炎の症候を認めない；休薬する（無症候性、かつ検査値が安定又は減少傾向である場合は、投与を再開できる）。②．Ｇｒａｄｅ３以上の膵炎；投与を中止する。４）．血栓塞栓症：①．合併症を伴わない深部静脈血栓症；休薬する（症状消失後は、抗血栓療法を継続しながら投与を再開できる）。②．Ｇｒａｄｅ３以上の血栓症；投与を中止する。５）．肝機能障害：①．ＵＬＮ３倍超～１０倍以下の総ビリルビン増加；休薬する（総ビリルビン濃度がＵＬＮの１．５倍以下に回復した場合は、投与を再開できる）。②．ＵＬＮ１０倍超の総ビリルビン増加；投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ５．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能障害のある患者（ビリルビン基準値上限＜ＵＬＮ＞３倍超、トランスアミナーゼＵＬＮ１０倍超）〔９．３．１参照〕。２．３．Ｌ－アスパラギナーゼによる重篤な血栓症の既往歴のある患者［重篤な血栓症があらわれるおそれがある］。２．４．膵炎の既往歴（Ｌ－アスパラギナーゼによる膵炎を含む）のある患者［膵炎があらわれるおそれがある］。２．５．Ｌ－アスパラギナーゼによる重篤な出血性イベントの既往歴のある患者［重篤な出血性イベントがあらわれるおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので、緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始し、本剤投与中及び投与後は患者の状態を十分に観察すること。また、過敏症を軽減するため、本剤の投与３０～６０分前に、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を考慮すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．膵炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血清アミラーゼ値やリパーゼ値の測定を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。８．３．出血傾向、血栓塞栓症等があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的にフィブリノゲン、ＡＴ－３等の凝固パラメータのモニタリングを行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。８．４．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。８．５．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．６．高血糖があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血糖値の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．９参照〕。８．７．痙攣発作、失神等の中枢神経障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、また、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること〔１１．１．１０参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｌ－アスパラギナーゼに対し過敏症の既往歴のある患者：本剤を投与するにあたっては、リスクとベネフィットを慎重に検討し、投与の要否を判断した上で、過敏症に対する前投与の実施も含め、適切な安全管理下において慎重に投与すること〔８．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者（ビリルビンＵＬＮ３倍超、トランスアミナーゼＵＬＮ１０倍超）：本剤を投与しないこと（肝機能障害が悪化するおそれがある）〔２．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも１カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１０．２参照〕。９．４．２．本剤は経口避妊薬の肝クリアランスを阻害しうる肝毒性を有するため、本剤と経口避妊薬を併用することは推奨されていない（妊娠する可能性のある女性には、経口避妊薬以外の方法を使用すること）〔１０．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、Ｌ－アスパラギナーゼの動物実験（ラット・ウサギ）において催奇形性、胚吸収等が報告されている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）新生児及び乳児を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤はタンパク合成及び肝機能に影響すること、またチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の発現量を低下させることにより、他の薬剤の代謝及び排泄を阻害する可能性がある。１０．２．併用注意：１）．代謝拮抗剤（メトトレキサート、シタラビン等）［本剤を代謝拮抗剤と同時投与又は本剤投与後に代謝拮抗剤を投与する場合、本剤が代謝拮抗剤の抗腫瘍効果を減弱する可能性がある（本剤が代謝拮抗剤の効果発現に必要な細胞複製を阻害する可能性がある）］。２）．副腎皮質ホルモン剤（プレドニゾロン、デキサメタゾン等）［本剤を副腎皮質ホルモン剤と同時に投与する場合、凝固パラメータの変化＜フィブリノゲン低下・ＡＴ３欠乏など＞が認められる又は副腎皮質ホルモン剤による骨壊死を増強する可能性がある（本剤により副腎皮質ホルモン剤の排泄が減少し曝露が増加する可能性がある）］。３）．ビンクリスチン硫酸塩［神経系及び造血器系の副作用が増強する可能性がある（本剤がビンクリスチンの肝クリアランスを低下させる可能性がある）］。４）．イマチニブメシル酸塩［本剤との併用により肝障害の発現率が増加したとの報告がある（本剤がイマチニブのクリアランスを低下させる可能性があり、また、本剤による肝臓でのタンパク合成の減少により、イマチニブによる肝毒性を増加させる可能性がある）］。５）．ＣＹＰの基質となる抗悪性腫瘍剤［本剤との併用により、副作用が増強する可能性がある（本剤による肝臓でのタンパク合成の減少によるクリアランスの低下により、ＣＹＰの基質となる抗悪性腫瘍剤の代謝及び消失を妨げる可能性がある）］。６）．抗凝固剤（ワルファリンカリウム、ヘパリン製剤、アセチルサリチル酸等）［本剤との併用により、出血や血栓症の傾向が増強する可能性がある（本剤により、凝固因子の増減が認められる可能性がある）］。７）．経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）〔９．４．１、９．４．２参照〕［経口避妊薬の副作用が増強する可能性があるため、経口避妊薬との併用は避けること（本剤は経口避妊薬の肝クリアランスを低下させる可能性がある）］。８）．生ワクチン［生ワクチン接種後の患者の状態の観察を行うとともに、接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した際には適切な処置を行うこと（本剤の免疫抑制作用により、重篤な感染症を引き起こす可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤を取り扱う際には手袋、ゴーグル及びマスクを着用し、接触を避けること。薬液が接触した場合は直ちに多量の流水で十分に洗い流すこと。１４．１．２．本剤は、無菌的に調製を行うこと。１４．１．３．バイアル内をよく観察し、本剤の表面や底面、バイアル壁面に異物がないか目視で確認すること。１４．１．４．本剤は注射針を装着した注射筒を用いて５．２ｍＬの日局注射用水をバイアル内に注入し、穏やかに反転させてゆっくりと溶解すること（溶解液濃度は７５０ＩＵ／ｍＬとなる）、バイアルは振とうせず、激しく撹拌しないこと。１４．１．５．溶解液は無色澄明な液である（溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認し、微粒子又は変色が認められた場合には使用しないこと）。１４．１．６．必要な投与量を含有する溶解液をバイアルから抜き取り、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液１００ｍＬで希釈して使用すること。１４．１．７．本剤の溶解液は生食液又は５％ブドウ糖注射液と混和希釈後速やかに使用し、やむをえず保存の場合遮光下で室温保存下は希釈後６時間以内、２～８℃保存（凍結させない）下は２４時間以内に使用し投与前に希釈液を室温に戻すこと。また、未使用残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．同じ静注ラインから他の薬剤＜日局注射用水・生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞を同時投与しないこと。１４．２．２．静脈内投与に際し、投与部位の炎症の徴候をモニタリングし、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症：アナフィラキシー反応（３．８％）等があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．膵炎：急性膵炎（３．８％）、膵炎（３．８％）、再発性膵炎（頻度不明）、膵壊死（頻度不明）等があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．３．出血：小腸出血（頻度不明）等があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．４．血栓塞栓症：塞栓症（頻度不明）、脳虚血（頻度不明）、播種性血管内凝固（頻度不明）等があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．５．肝機能障害：ＡＬＴ増加（１１．５％）、ＡＳＴ増加（１１．５％）の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．６．骨髄抑制：好中球減少（１５．４％）、白血球減少（５７．７％）、血小板減少（５３．８％）、発熱性好中球減少症（４２．３％）等があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．７．感染症：レンサ球菌性菌血症（頻度不明）、皮膚感染（頻度不明）、敗血症（頻度不明）等があらわれることがある。１１．１．８．脂質異常症：高トリグリセリド血症（３０．８％）、血中コレステロール増加（３．８％）等があらわれることがある。１１．１．９．高血糖（１１．５％）〔８．６参照〕。１１．１．１０．中枢神経障害：痙攣発作（頻度不明）、失神（頻度不明）等があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．２．その他の副作用１）．代謝および栄養障害：（１０％以上）低蛋白血症（３８．５％）、食欲減退、低アルブミン血症、（５～１０％未満）栄養障害、（５％未満）低血糖、低カリウム血症、脱水、（頻度不明）高アンモニア血症。２）．血液およびリンパ系障害：（１０％以上）貧血（４２．３％）、凝血異常、（５～１０％未満）低グロブリン血症。３）．臨床検査：（１０％以上）アンチトロンビン３減少（５７．７％）、プラスミン・インヒビター減少（２３．１％）、プラスミノーゲン減少（２３．１％）、リンパ球数減少、活性化部分トロンボプラスチン時間延長、（５～１０％未満）アミラーゼ増加、血中アルブミン減少、凝固検査異常、総蛋白減少、（５％未満）体重減少、血中乳酸脱水素酵素増加、血中尿素増加、フィブリンＤダイマー増加、免疫グロブリン減少。４）．皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）脱毛症（３８．５％）、（５％未満）蕁麻疹。５）．感染症および寄生虫症：（５％未満）菌血症、毛包炎、真菌感染、肺炎。６）．神経系障害：（５％未満）自律神経失調症、頭痛、（頻度不明）末梢神経障害。７）．血管障害：（５％未満）潮紅。８）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）倦怠感、（５～１０％未満）発熱。９）．胃腸障害：（１０％以上）嘔吐（３８．５％）、悪心（３０．８％）、（５～１０％未満）口内炎、便秘、下痢、（５％未満）胃食道逆流性疾患、血便排泄。１０）．精神障害：（５％未満）気分の落ち込み、不眠症。１１）．免疫系障害：（１０％以上）低γグロブリン血症。１２）．肝胆道系障害：（５％未満）脂肪性肝炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ペグアスパルガーゼは、Ｌ‐アスパラギンをアスパラギン酸とアンモニアに分解し、Ｌ‐アスパラギンを枯渇させることにより、腫瘍細胞におけるタンパク合成を阻害し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍作用ペグアスパルガーゼは、マウス悪性リンパ腫由来Ｌ５１７８Ｙ及び６Ｃ３ＨＥＤ細胞株を腹腔内移植したマウス、並びに悪性リンパ腫を自然発症したイヌにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験（ＳＨＰ６７４‐２０１試験）未治療の日本人Ｂ前駆細胞性急性リンパ性白血病患者（１歳以上２１歳以下）２６例（第１パート：３例、第２パート：２３例）を対象として、他の抗悪性腫瘍剤との併用下において、体表面積０．６ｍ２以上の患者には本剤２５００ＩＵ／ｍ２、体表面積０．６ｍ２未満の患者には本剤８２．５ＩＵ／ｋｇを９０±３０分かけて静脈内投与した注１）。本試験の第２パートで主要評価項目とされた本剤初回投与１４日後における血中アスパラギナーゼ活性値０．１ＩＵ／ｍＬ以上を示した患者の割合［９５％信頼区間］は１００％［８５．２％、１００％］（２３／２３例）であった。注１）治療レジメンとして次表に示す治療期が設定され、本剤及び併用薬の用法・用量の概略はそれぞれ次のとおり。使用するレジメンにおける具体的な用法・用量は最新の診療ガイドライン、関連資材等を参照すること。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期（治療期間）本剤投与時期＊１併用薬の用法・用量（１日量）先行治療（１週間）－ＰＳＬ（ＰＯ又はＩＶ）：１５～６０ｍｇ／ｍ２、ＭＴＸ（ＩＴ）：８～１２ｍｇ寛解導入療法（４週間）第１２日目ＰＳＬ（ＰＯ又はＩＶ）：７．５～６０ｍｇ／ｍ２、ＶＣＲ（ＩＶ）：１．５ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）、ＤＮＲ（ＩＶ）：３０ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）早期強化療法（６週間）第３８日目（ＨＲ集団のみ）ＣＰＭ（ＩＶ）：１，０００ｍｇ／ｍ２、Ａｒａ‐Ｃ（ＩＶ）：７５ｍｇ／ｍ２、６‐ＭＰ（ＰＯ）：６０ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）強化療法（ＳＲ及びＩＲ集団：１０週間、ＨＲ集団：９週間＊２）第１及び２サイクル：第６日目、第３サイクル：第７日目（ＨＲ集団のみ）ＳＲ及びＩＲ集団６‐ＭＰ（ＰＯ）：２５ｍｇ／ｍ２、ＭＴＸ（ＩＶ）：２ｇ／ｍ２（ＳＲ患者）又は５ｇ／ｍ２（ＩＲ患者）、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）ＨＲ集団第１サイクルＤＥＸ（ＰＯ又はＩＶ）：２０ｍｇ／ｍ２、Ａｒａ‐Ｃ（ＩＶ）：４，０００ｍｇ／ｍ２、ＶＰ‐１６（ＩＶ）：２００ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）第２サイクルＤＥＸ（ＰＯ又はＩＶ）：２０ｍｇ／ｍ２、ＶＤＳ（ＩＶ）：３ｍｇ／ｍ２（最大５ｍｇ）、ＤＮＲ（ＩＶ）：３０ｍｇ／ｍ２、ＭＴＸ（ＩＶ）：５ｇ／ｍ２、ＩＦＭ（ＩＶ）：１，６００ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）第３サイクルＤＥＸ（ＰＯ又はＩＶ）：２０ｍｇ／ｍ２、ＶＣＲ（ＩＶ）：１．５ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）、ＭＴＸ（ＩＶ）：５ｇ／ｍ２、ＣＰＭ（ＩＶ）：２００ｍｇ／ｍ２、Ａｒａ‐Ｃ（ＩＶ）：４，０００ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射再寛解導入療法（ＳＲ及びＩＲ集団：計１０週間、ＨＲ集団：計１５週間＊３）第２日目ＤＥＸ（ＰＯ又はＩＶ）：１．２５～１０ｍｇ／ｍ２、ＶＣＲ（ＩＶ）：１．５ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）、ＴＨＰ（ＩＶ）：２５ｍｇ／ｍ２、ＣＰＭ（ＩＶ）：５００ｍｇ／ｍ２、Ａｒａ‐Ｃ（ＩＶ）：７５ｍｇ／ｍ２、６‐ＭＰ（ＰＯ）：６０ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）中間維持療法（計１０週間＊４）－６‐ＭＰ（ＰＯ）：５０ｍｇ／ｍ２、ＭＴＸ（ＰＯ）：２０ｍｇ／ｍ２、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）（ＩＲ集団のみ）－：投与しない、ＳＲ：標準リスク、ＩＲ：中間リスク、ＨＲ：高リスク、６‐ＭＰ：メルカプトプリン水和物、Ａｒａ‐Ｃ：シタラビン、ＣＰＭ：シクロホスファミド水和物、ＤＥＸ：デキサメタゾン、ＤＮＲ：ダウノルビシン塩酸塩、ＩＦＭ：イホスファミド、ＭＴＸ：メトトレキサート、ＰＳＬ：プレドニゾロン、ＴＨＰ：ピラルビシン、ＶＣＲ：ビンクリスチン硫酸塩、ＶＤＳ：ビンデシン硫酸塩、ＶＰ‐１６：エトポシド、ＰＯ：経口投与、ＩＶ：静脈内投与、ＩＴ：髄腔内投与、髄腔内注射（ＭＴＸ、Ａｒａ‐Ｃ及びＰＳＬ）：ＭＴＸ８～１２ｍｇ、Ａｒａ‐Ｃ２０～３０ｍｇ及びＰＳＬ６～１０ｍｇ、＊１：寛解導入療法及び早期強化療法については、先行治療の開始日を第１日目とした投与日、＊２：１サイクル３週間、＊３：１サイクルを５週間として繰り返す、＊４：ＳＲ及びＩＲ集団は１サイクルを５週間として繰り返す、ＨＲ集団は１サイクルを１０週間として実施－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１００％（２６／２６例）であった。主な副作用は、血中フィブリノゲン減少７３．１％（１９／２６例）、白血球数減少及びアンチトロンビンＩＩＩ減少５７．７％（１５／２６例）、血小板数減少５３．８％（１４／２６例）、発熱性好中球減少症及び貧血４２．３％（１１／２６例）であった。［７．２参照］