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リツキシマブＢＳ点滴静注１００ｍｇ「ＫＨＫ」
| 一般名 | リツキシマブ（遺伝子組換え）注射液（１） |
|---|---|
| YJコード | 4291439A1027 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 14183.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫。２）．免疫抑制状態下のＣＤ２０陽性Ｂ細胞性リンパ増殖性疾患。３）．多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎。４）．既存治療で効果不十分なループス腎炎。５）．慢性特発性血小板減少性紫斑病。６）．後天性血栓性血小板減少性紫斑病。７）．インジウム＜１１１Ｉｎ＞イブリツモマブチウキセタン＜遺伝子組換え＞注射液及びイットリウム＜９０Ｙ＞イブリツモマブチウキセタン＜遺伝子組換え＞注射液投与の前投与。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉本剤投与の適応となる造血器腫瘍の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。５．２．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法等によりＣＤ２０抗原の検査を行い、陽性であることが確認されている患者のみに投与すること。５．３．〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎〉初発例を含む疾患活動性が高い患者、既存治療で十分な効果が得られない患者等に対して本剤の投与を考慮すること。５．４．〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉既存治療（ステロイド、免疫抑制剤等）で十分な効果が得られない患者に対して本剤の投与を考慮し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．５．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合にのみ使用を考慮し、血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる患者に使用し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．６．〈後天性血栓性血小板減少性紫斑病〉再発又は難治の場合にのみ使用を考慮し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
用法・用量
〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は８回とする。他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、併用する抗悪性腫瘍剤の投与間隔に合わせて、１サイクルあたり１回投与する。維持療法に用いる場合は、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として１回量３７５ｍｇ／㎡を点滴静注する。投与間隔は８週間を目安とし、最大投与回数は１２回とする。〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は８回とする。〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。〈イブリツモマブチウキセタンの前投与〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続１］として２５０ｍｇ／㎡を１回、点滴静注する。〈効能共通〉本剤は用時生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液にて１～４ｍｇ／ｍＬに希釈調製し使用する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤投与時に頻発してあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与の３０分前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の前投与を行い、また、副腎皮質ホルモン剤と併用しない場合は、本剤の投与に際して、副腎皮質ホルモン剤の前投与を考慮すること〔１．２、７．８、１１．１．１参照〕。７．２．〈効能共通〉注入速度に関連して血圧下降、気管支痙攣、血管浮腫等の症状が発現するので本剤の注入速度を守り、注入速度を上げる際は特に注意し、症状が発現した場合は注入速度を緩めるかもしくは中止し、重篤な症状の場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う（また、投与を再開する場合は症状が完全に消失した後、中止時点の半分以下の注入速度で投与を開始する）〔１．２、１１．１．１参照〕。７．３．〈効能共通〉注入速度は次のとおりとする。ただし、患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること。１）．Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫：初回投与；最初の３０分は５０ｍｇ／時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。２）．Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫：２回目以降；次記のいずれかに該当する場合は、当該注入速度を選択することができる［①２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始し、その後３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）、②２回目以降；臨床的に重篤な心疾患がなく初回時に発現した副作用が軽微かつ投与前の末梢血リンパ球数５０００／μＬ未満の場合、９０分間で投与（最初の３０分で投与量の２０％を投与後、６０分で投与量の８０％を投与）できる（患者状態により注入開始速度は適宜減速）］。３）．免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、イブリツモマブチウキセタンの前投与：初回投与；最初の３０分は５０ｍｇ／時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。４）．免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、イブリツモマブチウキセタンの前投与：２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始し、その後３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。７．４．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病〉再投与時の有効性及び安全性に関する情報は限られているため、本剤の再投与に関しては、実施の可否を慎重に検討すること。７．５．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉維持療法に用いる場合は、臨床試験に組み入れられた患者の組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考に本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。７．６．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉中悪性度リンパ腫・高悪性度リンパ腫に対する本剤の維持療法の有効性及び安全性は確立していない。７．７．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、臨床試験において検討された本剤の投与間隔、投与時期等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること〔１７．１．２参照〕。７．８．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉本剤投与時に頻発してあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤を９０分間で投与するに際し、併用する化学療法に副腎皮質ホルモン剤が含まれる場合には、当該副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと〔１．２、７．１、１１．１．１参照〕。７．９．〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉原則として副腎皮質ステロイド剤を併用すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、適応疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．本剤の投与開始後３０分～２時間よりあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうちアナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低酸素血症、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）により、死亡に至った例が報告されている。これらの死亡例の多くは初回投与後２４時間以内にみられている。また、本剤を再投与した時の初回投与後にも、これらの副作用があらわれるおそれがある。本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリングや自他覚症状の観察を行うとともに、投与後も患者の状態を十分観察すること。特に次の患者についてはｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現頻度が高く、かつ重篤化しやすいので注意すること〔７．１、７．２、７．８、８．１、９．１．２、１１．１．１参照〕［１）血液中に大量の腫瘍細胞＜２５０００／μＬ以上＞があるなど腫瘍量の多い患者、２）脾腫を伴う患者、３）心機能障害、肺機能障害を有する患者］。１．３．腫瘍量の急激な減少に伴い、腎不全、高カリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、高リン血症等の腫瘍崩壊症候群（ｔｕｍｏｒｌｙｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）があらわれ、本症候群に起因した急性腎障害による死亡例及び透析が必要となった患者が報告されている（血液中に大量の腫瘍細胞がある患者において、初回投与後１２～２４時間以内に高頻度に認められることから、急激に腫瘍量が減少した患者では、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察すること）。また、本剤を再投与した時の初回投与後にも、これらの副作用があらわれるおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。１．４．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者で、本剤の治療期間中又は治療終了後に、劇症肝炎又は肝炎増悪、肝不全による死亡例が報告されている〔８．３、９．１．３、１１．１．３参照〕。１．５．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）等の皮膚粘膜症状があらわれ、死亡に至った例が報告されている〔１１．１．５参照〕。（禁忌）本剤の成分に対する重篤な過敏症又はマウスタンパク質由来製品に対する重篤な過敏症又は本剤の成分に対するアナフィラキシー又はマウスタンパク質由来製品に対するアナフィラキシーの既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリングや自他覚症状の観察など、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、１１．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉本剤の投与により、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってＢ型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔１．４、９．１．３、１１．１．３参照〕。８．４．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．５．〈効能共通〉血球減少があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔９．１．５、１１．１．６参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤の治療中より末梢血リンパ球減少があらわれ、治療終了後も持続すること、また免疫グロブリンが減少した例が報告されていることなど、免疫抑制作用により細菌やウイルスによる感染症が生じる又は感染症悪化する可能性がある。本剤によりニューモシスチス肺炎発現のおそれがあるので、適切な予防措置を考慮すること〔９．１．４、１１．１．７参照〕。８．７．〈効能共通〉消化管穿孔・消化管閉塞があらわれることがあるので、初期症状としての腹痛、腹部膨満感、下血、吐血、貧血等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１２参照〕。８．８．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤により血小板数過剰増加があらわれたとの報告があるため、血小板数を定期的に測定し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１５．１．２参照〕。８．９．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：リツキシマブ（遺伝子組換え）（免疫抑制状態下のＣＤ２０陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患（成人））」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈効能共通〉心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること（投与中又は投与後に不整脈悪化又は不整脈再発、狭心症悪化又は狭心症再発等させるおそれがある）〔１１．１．１０参照〕。９．１．２．〈効能共通〉肺浸潤、肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与直後に気管支痙攣や低酸素血症を伴う急性呼吸器障害があらわれ、肺機能悪化させるおそれがある〔１．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．〈効能共通〉肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）で、本剤の投与により、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。なお、ＨＢｓ抗体陽性患者に本剤を投与した後、ＨＢｓ抗体陰性の急性Ｂ型肝炎を発症した例が報告されている〔１．４、８．３、１１．１．３参照〕。９．１．４．〈効能共通〉感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者：免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔８．６、１１．１．７参照〕。９．１．５．〈効能共通〉重篤な骨髄機能低下のある患者あるいは腫瘍細胞の骨髄浸潤がある患者：好中球減少増悪及び血小板減少増悪させ重篤化させるおそれがある〔８．５、１１．１．６参照〕。９．１．６．〈効能共通〉薬物過敏症の既往歴のある患者。９．１．７．〈効能共通〉アレルギー素因のある患者。９．１．８．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、イブリツモマブチウキセタンの前投与〉咽頭扁桃部位に病巣、口蓋扁桃部位に病巣のある患者：病巣腫脹による呼吸困難が発現した場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与後、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣腫脹により呼吸困難をきたしたという報告がある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られており、妊娠中に本剤を投与した患者の出生児において、末梢血リンパ球減少が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤は母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、イブリツモマブチウキセタンの前投与〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、既存治療で効果不十分なループス腎炎〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（Ｂリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。２）．不活化ワクチン［ワクチンの効果を減弱させるおそれがある（Ｂリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。３）．免疫抑制作用を有する薬剤（免疫抑制剤、副腎皮質ホルモン剤等）［発熱などの感染症＜細菌及びウイルス等＞に基づく症状が発現した場合は、適切な処置を行う（過度の免疫抑制作用による感染症誘発の危険性がある）］。４）．降圧剤〔１１．１．１３参照〕［一過性の血圧下降があらわれることがある（血圧下降を増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．タンパク質溶液であるために、わずかに半透明の微粒子がみられることがあるが、これにより本剤の薬効は影響を受けない（なお、これ以外の外観上の異常を認めた場合には使用しないこと）。１４．１．２．希釈液として生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外は使用しないこと。１４．１．３．抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。１４．１．４．希釈後の液は速やかに使用し、また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞との混注はしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈効能共通〉本剤が投与された患者ではヒト抗キメラ抗体を生じることがあり、ヒト抗キメラ抗体を生じた患者に再投与された場合は、アレルギー、過敏反応等が発現するおそれがある。臨床試験での本剤に対するヒト抗キメラ抗体の検出例数は次のとおりであった。（１）．日本人のＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績：国内臨床第１相試験及び第２相試験において測定された１４０例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は４例に検出された。（２）．外国人のＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績（参考）：国外臨床試験において測定された３５６例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は４例に検出された。１５．１．２．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉海外において、血小板数増加し、血栓塞栓症が認められたとの報告がある〔８．８参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．冷所（２～８℃）から取り出して保存する場合は、３０℃以下で保存し、７日間以内に使用すること。（保管上の注意）凍結を避け、冷所（２～８℃）に保存する。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：本剤の投与中又は投与開始後２４時間以内に多くあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管浮腫等）が、投与患者の約９０％に報告されており、これらの症状は、通常軽微～中等度で、主に本剤の初回投与時にあらわれており、また、アナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低血圧、血管浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎（間質性肺炎、アレルギー性肺炎等を含む）、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）があらわれることがあり、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現したとの報告があるので、異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．１、７．２、７．８、８．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．３、８．２参照〕。１１．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）：Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎増悪による肝不全があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されているので、異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔１．４、８．３、９．１．３参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇（９．５％）、ＡＬＴ上昇（９．８％）、Ａｌ－Ｐ上昇（３．８％）、総ビリルビン上昇（３．８％）等の肝機能検査値異常を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．５．皮膚粘膜症状（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至った例が報告されている〔１．５参照〕。１１．１．６．血球減少：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（４５．６％）、好中球減少（４３．９％）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（１３．６％）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。好中球減少については、本剤の最終投与から４週間以上経過して発現する例が報告されている〔８．５、９．１．５参照〕。１１．１．７．感染症（４３．４％）：細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること〔８．６、９．１．４参照〕。１１．１．８．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．９．間質性肺炎（頻度不明）。１１．１．１０．心障害（１１．５％）：心室性不整脈あるいは心房性不整脈、狭心症、心筋梗塞が報告されている〔９．１．１参照〕。１１．１．１１．腎障害（頻度不明）：血清クレアチニン上昇（１．０％）、ＢＵＮ上昇（２．６％）等の腎障害があらわれることがあり、透析を必要とする腎障害が報告されているので、尿量減少、血清クレアチニンやＢＵＮの上昇が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１２．消化管穿孔・消化管閉塞（頻度不明）：異常が認められた場合は、直ちにＸ線、ＣＴ検査等を実施して出血部位、穿孔・閉塞所見の有無を確認し、適切な処置を行うこと〔８．７参照〕。１１．１．１３．血圧下降（６．４％）：一過性血圧下降が発現することがある〔１０．２参照〕。１１．１．１４．可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等）があらわれることがある。また、本剤の治療終了後６ヵ月までの間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経障害が報告されている。１１．２．その他の副作用１）．呼吸器：（５％以上）咽喉頭炎（２８．９％）、鼻炎（１８．６％）、口腔咽頭不快感（１１．９％）、咳、（５％未満）呼吸障害、喘鳴、鼻出血。２）．循環器：（５％以上）血圧上昇（１３．６％）、頻脈、潮紅、（５％未満）動悸、血管拡張、徐脈、末梢性虚血。３）．消化器：（５％以上）悪心・嘔吐（１７．７％）、口内炎、腹痛、食欲不振、下痢、（５％未満）口内乾燥、便秘、しぶり腹。４）．過敏症：（５％以上）発熱（３５．３％）、そう痒（１５．８％）、悪寒（１５．５％）、発疹（１５．５％）、ほてり（１１．２％）、（５％未満）関節痛、蕁麻疹、筋肉痛、インフルエンザ様症候群、（頻度不明）血清病。５）．全身状態：（５％以上）疼痛（２９．６％）、倦怠感（１８．１％）、虚脱感（１７．４％）、頭痛（１５．８％）、多汗、浮腫、（５％未満）胸痛、体重増加、無力症。６）．精神神経系：（５％以上）異常感覚、（５％未満）しびれ感、眩暈、不眠症。７）．血液・凝固：（５％以上）貧血（２０．３％）、（５％未満）好酸球増多、（頻度不明）フィブリン分解産物増加［ＦＤＰ増加、Ｄダイマー増加］、血小板増加。８）．腎臓：（５％以上）電解質異常、（５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。９）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇。１０）．その他：（５％以上）ＣＲＰ上昇（１７．６％）、ＬＤＨ上昇（１０．６％）、（５％未満）総蛋白減少、帯状疱疹、結膜炎、尿酸値上昇、皮脂欠乏性湿疹、投与部位反応（投与部位疼痛、投与部位腫脹等）、アルブミン減少、しゃっくり、筋攣縮。副作用の頻度は、先行バイオ医薬品のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫に対する国内臨床第２相試験、慢性リンパ性白血病に対する国内臨床第２相試験、難治性のネフローゼ症候群に対する国内臨床第３相試験、全身性強皮症に対する国内臨床第２相試験、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡に対する国内臨床第２相試験、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防に対する国内臨床第２／３相試験、ＡＢＯ血液型不適合腎移植に対する一般臨床試験を基に集計した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ｐｒｅ‐Ｂ細胞と成熟Ｂ細胞の細胞表面に存在するＣＤ２０抗原に特異的に結合することで、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）により、Ｂ細胞を傷害する。〈本剤〉１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ試験１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ細胞アッセイ（ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイ、アポトーシスアッセイ）に加えＣＤ２０標的結合試験、Ｃ１ｑ結合試験及び表面プラズモン共鳴によるＦｃ受容体親和性アッセイを含む生物学的機能特性生物学的機能アッセイにおいて、本剤の効力は先行バイオ医薬品注）に類似していることが示された。１８．２．２Ｂ細胞枯渇本剤のＢ細胞枯渇作用は先行バイオ医薬品注）と類似していることが示された。１８．２．３ＡＤＣＣ本剤と先行バイオ医薬品注）は、ヒト非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞株の最大溶解率が類似したレベルを示した。１８．２．４ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを介したＡＤＣＣ本剤のヒトＢ細胞性非ホジキンリンパ腫を標的細胞としたＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを介したＡＤＣＣ活性は、先行バイオ医薬品注）と類似していた。１８．２．５組織交差反応性検討したすべての結合は本剤の予想される薬理効果及びそのＣＤ２０発現Ｂリンパ球への結合能に関連し、先行バイオ医薬品注）の背景データから予想されるように、標的外結合は認められなかった。１８．３Ｉｎｖｉｖｏ試験１８．３．１Ｂ細胞枯渇（１）サルにおける単回静脈内投与雄カニクイザルに本剤又は先行バイオ医薬品注）を単回静脈内投与した結果、Ｂ細胞枯渇作用は類似していた。また、リツキシマブの薬物動態プロファイルも類似していた。（２）サルにおける４週間反復静脈内投与雌雄カニクイザルに本剤又は先行バイオ医薬品注）を週１回４週間投与した。両製剤投与群で、同用量の投与において類似したＢ細胞枯渇及び回復が観察された。１８．３．２非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のマウス異種移植モデルにおける抗腫瘍活性ヒトＢ細胞性ＮＨＬマウス異種移植モデルにより、本剤と先行バイオ医薬品注）の生存期間及び抗腫瘍活性を比較するためのｉｎｖｉｖｏ試験を実施した。類似した動物生存期間及び関連する抗腫瘍活性が本剤又は先行バイオ医薬品注）を投与した動物において観察された。注）先行バイオ医薬品：リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、ＭａｂＴｈｅｒａ（欧州で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）又はＲｉｔｕｘａｎ（米国で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）〈リツキサン点滴静注〉１８．４補体依存性細胞傷害作用（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＣＤＣ）リツキシマブはヒト補体の存在下、２．２μｇ／ｍＬの濃度でＳＢ細胞（ヒト由来ＣＤ２０陽性細胞）の５０％を溶解したが、ＨＳＢ細胞（ヒト由来ＣＤ２０陰性細胞）は溶解せず、ＣＤ２０抗原を有する細胞に対して補体依存性細胞傷害作用を有することが確認された。また、ヒト補体存在下、造血幹細胞（ＣＤ３４陽性細胞）のコロニー形成能に影響しなかった。１８．５抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ａｎｔｉｂｏｄｙ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌ‐ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＡＤＣＣ）リツキシマブはヒトエフェクター細胞の存在下、３．９μｇ／ｍＬの濃度でＳＢ細胞の５０％を溶解したが、ＨＳＢ細胞は溶解せず、ＣＤ２０抗原を有する細胞に対して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を有することが確認された。１８．６ＩｎｖｉｔｒｏＣＤ２０抗原特異的結合作用ＩＤＥＣ‐２Ｂ８（リツキシマブと同一のＣＤ２０抗原認識部位（可変部領域）を有するマウス型ＣＤ２０モノクローナル抗体）は、既存の抗ＣＤ２０抗体であるＢ１のヒトＣＤ２０抗原に対する結合を濃度依存的に阻害し、そのＩＣ５０（５０％阻害濃度）値はＢ１、Ｌｅｕ１６（抗ヒトＣＤ２０抗体）の１／２～１／３と、ヒトＣＤ２０抗原に対して強い抗原特異的結合能を示した。この強い抗原特異的結合能は、リツキシマブ（マウス‐ヒトキメラ型抗体）でも維持されていた。１８．７ＩｎｖｉｔｒｏＢリンパ球特異的結合作用リツキシマブは、ヒト末梢血Ｂリンパ球やヒト低悪性度Ｂリンパ腫細胞と特異的に結合し、他の免疫系細胞とは反応しなかった。１８．８ＩｎｖｉｖｏＢリンパ球傷害作用カニクイザルに週１回４週間及び４日間連日静注投与した結果、末梢血液、骨髄及びリンパ節中のＢリンパ球は著明に減少した。なお、Ｔリンパ球には変化を認めなかった。１８．９ヒト正常組織との交叉反応性成人ヒト正常組織の凍結切片との交叉反応性を調べた結果、リツキシマブが反応性を示したのは、リンパ節、骨髄、末梢血細胞、扁桃、脾臓のみで、これ以外の非リンパ系組織とは反応しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＧＰ１３‐３０１試験）未治療の進行期ろ胞性リンパ腫患者６２７例（日本人２９例を含む）に本剤又は先行バイオ医薬品注１）（Ｒ‐ＣＶＰレジメン：本剤又は先行バイオ医薬品注１）、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン［国内未承認］又はプレドニゾロン）が投与された。主要評価項目である中央盲検判定による奏効率（完全奏効又は部分奏効）は、本剤群８７．１％、先行バイオ医薬品注１）群８７．５％であり、奏効率の差の９５％信頼区間は事前に定めた同等性許容域［－１２％、＋１２％］の範囲内であったことから、本剤と先行バイオ医薬品注１）の治療効果の同等性が確認された。表１７‐１悪性リンパ腫の治療効果規準改訂版に基づく奏効率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（Ｎ＝３１１）ｎ（％）先行バイオ医薬品注１）（Ｎ＝３１３）ｎ（％）本剤－先行バイオ医薬品注１）奏効率の差［９５％信頼区間］２７１（８７．１）２７４（８７．５）－０．４０［－５．９４、５．１４］治験実施計画書に適合した対象集団注１）先行バイオ医薬品：ＭａｂＴｈｅｒａ（欧州で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）先行バイオ医薬品：ＭａｂＴｈｅｒａ（欧州で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）安全性解析対象集団３１２例中２２９例に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（２０．８％）、便秘（１３．８％）、注入に伴う反応（１３．１％）、悪心（１０．９％）、末梢性ニューロパチー（１０．９％）、疲労（８．３％）、白血球減少症（６．７％）、無力症（６．７％）、錯感覚（６．７％）、末梢性感覚ニューロパチー（６．７％）、脱毛症（６．４％）、嘔吐（５．１％）等であった。〈リツキサン点滴静注〉１７．１．２Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（１）単剤治療・国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐２試験）低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に、リツキシマブ１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与した臨床第ＩＩ相試験の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間低悪性度又はろ胞性リンパ腫６１１４２３６１％（４７％、７３％）２４５日（１８９日、３３７日）マントル細胞リンパ腫１３０６４６％（１９％、７５％）１１１日（５０日、１４６日）奏効率：部分寛解以上ｐｒｏｔｏｃｏｌｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ解析ＰＦＳ（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ‐ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ：無増悪生存期間）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例９０例中、副作用は９７．８％に認められ、主な副作用は、発熱（６６．７％）、悪寒（３７．８％）、血圧上昇（２８．９％）、そう痒（２７．８％）、頻脈（２５．６％）、頭痛（２３．３％）、発疹（２１．１％）、ほてり（１７．８％）で、血液障害は次のとおりであった。表１７‐３主な血液障害－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用名発現頻度最低値（／μＬ）中央値（範囲）最低値までの期間中央値（範囲）回復までの期間中央値（範囲）白血球減少５５．６％（２，０００／μＬ未満：１５．６％）２，５１０（９００～３，９００）１２．５日（１～２６６日）１３日（３～１２５日）好中球減少５５．６％（１，０００／μＬ未満：２０．０％）１，３７０（２５０～１，９８０）２９．５日（１～２６６日）１４日（３～１５４日）血小板減少１５．６％（５万／μＬ未満：３．３％）６．７５万（２万～９．９万）２日（０～２０１日）５．５日（２～４２日）ヘモグロビン減少２０．０％９．９５注２）（９．０～１０．９）２０日（１～１７８日）７日（２～６３日）ｎ＝９０注２）「ヘモグロビン減少」での単位は（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、リツキシマブが再投与された症例の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間再投与症例注３）１３０５３８％（１４％、６８％）１５２日（１２４日、２３０日）奏効率：部分寛解以上注３）低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－再投与が行われた１６例で発現した主な副作用は、発熱（５０．０％）、そう痒（４３．８％）、血圧上昇（３７．５％）、発疹（２５．０％）、悪寒（１２．５％）、頻脈（１２．５％）であった。主な臨床検査値異常は白血球減少（６８．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少６．３％）、好中球減少（６８．８％、１，０００／μＬ未満の好中球減少６．３％）であった。・国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐３試験）中・高悪性度非ホジキンリンパ腫患者にリツキシマブ１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で８回投与した臨床第ＩＩ相試験の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間中・高悪性度リンパ腫注４）５７７１４３７％（２４％、５１％）５４日（３５日、１１１日）奏効率：部分寛解以上ｐｒｏｔｏｃｏｌｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ解析注４）マントル細胞リンパ腫５例を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例６７例中、副作用は８８．１％に認められ、主な副作用は、発熱（６１．２％）、悪寒（２９．９％）、ほてり（２３．９％）、倦怠感（２０．９％）、頭痛（１７．９％）、疼痛（１６．４％）、発汗（１４．９％）、そう痒（１３．４％）で、血液障害は次のとおりであった。表１７‐６主な血液障害－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用名発現頻度発現までの期間中央値（範囲）回復までの期間中央値（範囲）白血球減少３７．３％（２，０００μ／Ｌ未満：７．５％）３５日（２～１４８日）６日（１～７７日）好中球減少３２．８％（１，０００／μＬ未満：１６．４％）３９日（２～１４８日）５日（１～３５日）血小板減少３．０％３３日（３１～３５日）７日（７～７日）ｎ＝６７－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、再投与症例（適格症例）２例中、１例で部分寛解を認めた。この２例のＰＦＳは、６８日及び１０９日であった。再投与が行われた３例で発現した副作用は、発熱１例、倦怠感１例、頭痛１例、疼痛１例、発赤１例であった。臨床検査値異常は白血球減少（２例、２，０００／μＬ未満の白血球減少２例）、好中球減少（２例、１，０００／μＬ未満の好中球減少２例）であった。（２）他の抗悪性腫瘍剤との併用による寛解導入療法・維持療法・国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐６試験）未治療の低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者にリツキシマブ維持療法（３７５ｍｇ／ｍ２を８週間隔で最大１２回投与）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された６２例であった。［７．５、７．７参照］寛解導入療法終了時の全解析対象集団における奏効率（９５％信頼区間）は９５．２％（８６．５％－９９．０％）であった。本試験登録日からのＰＦＳについて、全解析対象集団における４年ＰＦＳ率（９５％信頼区間）は６９．８％（５５．９％－８０．０％）であった。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法の安全性評価症例６２例中、副作用は９８．４％に認められ、主な副作用は鼻咽頭炎等の感染症（４８．４％）、悪心（４６．８％）、倦怠感（４３．５％）、食欲減退（４０．３％）、口内炎（３７．１％）、味覚異常（３５．５％）、発熱（３２．３％）、口腔咽頭不快感（２７．４％）、嘔吐（２５．８％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（１００％、２，０００／μＬ未満の白血球減少８２．３％）、好中球数減少（９５．２％、１，０００／μＬ未満の好中球減少９０．３％）であった。維持療法が実施された５８例中、副作用は８６．２％に認められ、主な副作用は、鼻咽頭炎等の感染症（６９．０％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球減少（６３．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少５．２％）、好中球減少（５８．６％、１，０００／μＬ未満の好中球減少１７．２％）であった。・国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐Ｌ７試験）未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法を実施した。第１サイクルはリツキシマブの希釈濃度を４ｍｇ／ｍＬとして投与し、Ｇｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＮＣＩ‐ＣＴＣＡＥによる）及び臨床的に重篤な心疾患（Ｇｒａｄｅ３又は４の高血圧、心筋梗塞、急性冠動脈症候群又は心室性不整脈、及びＮＹＨＡ分類グレードＩＩ以上）が認められず、かつ投与前の末梢血リンパ球数が５，０００／μＬを超えない場合は、第２サイクル以降にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を全量として２５０ｍＬに調製（希釈濃度は１～４ｍｇ／ｍＬ）して９０分間で投与した。なお、リツキシマブ投与時は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第２サイクルにリツキシマブを９０分間で投与した時のＧｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現率は、０％（０／３０例）であった。副次評価項目であるろ胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の奏効率（９５％信頼区間）は、それぞれ１００％（６３．１％、１００％）（８／８例）、９１．７％（７３．０％、９９．０％）（２２／２４例）であった。安全性評価症例３２例中、副作用は９０．６％に認められ、主な副作用は、高血圧（１５．６％）、そう痒症（１５．６％）であった。主な臨床検査値異常は、好中球数減少（７８．１％、１，０００／μＬ未満の好中球減少７８．１％）、白血球数減少（６８．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少６８．８％）、発熱性好中球減少症（１５．６％）であった。・国外臨床第ＩＩＩ相試験（ＰＲＩＭＡ試験）未治療のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）、Ｒ‐ＣＶＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＦＣＭレジメン（リツキシマブ、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及びミトキサントロン塩酸塩の併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者にリツキシマブ維持療法（３７５ｍｇ／ｍ２を８週間隔で最大１２回投与）又は無治療観察を実施した。全解析対象集団は１，１９３例であった。［７．５、７．７参照］８８１例にＲ‐ＣＨＯＰレジメン、２６８例にＲ‐ＣＶＰレジメン、４４例にＲ‐ＦＣＭレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率（９５％信頼区間）は、それぞれ９２．８％（９０．９％、９４．５％）、８４．７％（７９．８％、８８．８％）、７５．０％（５９．７％、８６．８％）であった。維持療法について、治験責任医師判定によるＰＦＳの結果は次のとおりであった。表１７‐７治験責任医師判定によるＰＦＳ（２００９年１月１４日データカットオフ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－維持療法群（ｎ＝５０５）無治療観察群（ｎ＝５１３）中央値（９５％信頼区間）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（３４．５ヵ月、ＮＥ）ハザード比（９５％信頼区間）０．５０（０．３９、０．６４）ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）ｐ＜０．０００１ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析ＮＥ（ｎｏｔｅｓｔｉｍａｂｌｅ：評価不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐１ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２００９年１月１４日データカットオフ）＜＜図省略＞＞Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン、Ｒ‐ＣＶＰレジメン又はＲ‐ＦＣＭレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例１，１９３例において、重篤な副作用は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（８８１例）で１６．７％、Ｒ‐ＣＶＰレジメン（２６８例）で１４．９％、Ｒ‐ＦＣＭレジメン（４４例）で２９．５％に認められ、主に発熱性好中球減少症（２．１％）、薬物過敏症（１．２％）、肺炎（１．２％）、発熱（０．９％）、好中球減少症（０．８％）、注入に伴う反応（０．６％）及び便秘（０．６％）であった。維持療法群の安全性評価症例５０１例において、重篤な副作用、Ｇｒａｄｅ３以上の副作用又はリツキシマブとの因果関係が否定できないＧｒａｄｅ２以上の感染症のいずれかが２９．３％に認められ、主に気管支炎（５．２％）、好中球減少症（３．４％）、上気道感染（３．４％）、副鼻腔炎（２．２％）、白血球減少症（１．６％）、口腔ヘルペス（１．４％）、尿路感染（１．４％）、感染（１．２％）及び肺炎（１．２％）であった。・国外臨床第ＩＩＩ相試験（ＥＯＲＴＣ２０９８１試験）再発又は難治性のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、ＣＨＯＰレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法を実施した。全解析対象集団は４６５例であった。［７．５、７．７参照］２３１例にＣＨＯＰレジメン、２３４例にＲ‐ＣＨＯＰレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率は、それぞれ７４．０％（９５％信頼区間６７．９％、７９．６％）、８７．２％（９５％信頼区間８２．２％、９１．２％）であった。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンで奏効率が有意に高かった（ｐ＝０．０００３、カイ二乗検定）。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例２３４例において、副作用は９７．９％に認められた。ＣＨＯＰレジメンと比較してＲ‐ＣＨＯＰレジメンで発現頻度が５％以上高かった副作用は、脱毛症（４５．３％）、便秘（２６．９％）、過敏症（１７．５％）及び悪寒（７．７％）であった。維持療法又は無治療観察時の安全性評価症例３３２例において、副作用は維持療法群（１６６例）の７３．５％で認められた。無治療観察群と比較し維持療法群で発現頻度が５％以上高かった副作用は、無力症（２５．３％）、関節痛（９．０％）、咳嗽（７．８％）、口内炎（７．８％）及び上気道感染（６．０％）であった。・国外臨床第ＩＩＩ相試験（ＲＡＴＥ試験）未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＣＶＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）による寛解導入療法を実施した。第１サイクルはリツキシマブの希釈濃度を１～４ｍｇ／ｍＬとして投与し、第１サイクルにおいて、Ｇｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＮＣＩ‐ＣＴＣＡＥによる）が認められず、初回投与時に、併用化学療法に含まれる以外の副腎皮質ホルモン剤を前投薬として用いていない場合で、かつ投与前の末梢血リンパ球数が５，０００／μＬを超えない場合は、第２サイクル以降にリツキシマブ（希釈濃度は１～４ｍｇ／ｍＬ）を９０分間で投与した。なお、９０分間投与時は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン又はＲ‐ＣＶＰレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第２サイクルにリツキシマブを９０分間で投与した時のＧｒａｄｅ３又は４のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現率（９５％信頼区間）は、１．１％（０．３％、２．８％）（４／３６３例）であった。安全性評価症例４２５例中、副作用は５１．８％に認められ、主な副作用は、疲労（１２．０％）、悪心（９．９％）、悪寒（６．６％）、そう痒症（５．４％）であった。１７．１．３多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（１）国外臨床第ＩＩＩ相試験多発血管炎性肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎の初発例又は再発例を対象として、「大量副腎皮質ホルモン剤注５）とリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与する併用療法」（リツキシマブ群）と「大量副腎皮質ホルモン剤注５）とシクロホスファミド水和物の併用療法」（シクロホスファミド群）との非劣性第ＩＩＩ相試験における有効性は次のとおりであった。注５）静注メチルプレドニゾロン（１，０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日）を１～３回投与。また、両群ともに経口プレドニゾン（１ｍｇ／ｋｇ／日、国内未承認）を連日投与し、寛解例においては適宜減量することと設定された。表１７‐８－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（ｎ＝９９）シクロホスファミド群（ｎ＝９８）２群間の有効率の差（リツキシマブ群－シクロホスファミド群）完全寛解率注６）（９５％信頼区間）６４％（５４％、７３％）５３％（４３％、６３％）１１％注７）（－３％、２４％）注６）治療開始から６ヵ月後のＢＶＡＳ／ＷＧスコアが０となり、さらに併用する経口プレドニゾン（国内未承認）の投与を中止できた場合と定義した。注７）下限値が非劣性マージンとして設定した－２０％を上回っており（－３％＞－２０％）、非劣性が示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－