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ダラザレックス点滴静注１００ｍｇ
| 一般名 | ダラツムマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291437A1028 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍｇ５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 52262.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
多発性骨髄腫。（効能又は効果に関連する注意）「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはダラツムマブ（遺伝子組換え）として、１回１６ｍｇ／ｋｇを、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルを考慮して、次のＡ法又はＢ法の投与間隔で点滴静注する。なお、初回は分割投与（ダラツムマブ（遺伝子組換え）として、１回８ｍｇ／ｋｇを１日目及び２日目に投与）することもできる。Ａ法：１週間間隔、２週間間隔及び４週間間隔の順で投与する。Ｂ法：１週間間隔、３週間間隔及び４週間間隔の順で投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤の投与間隔、投与間隔の変更時期、本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること。７．３．ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用、又はボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン併用の場合、併用投与終了後も本剤単独投与を継続すること。７．４．カルフィルゾミブ及びデキサメタゾン併用の場合、初回は本剤を分割投与すること。７．５．本剤投与によるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与開始１～３時間前に副腎皮質ホルモン、解熱鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を投与すること。また、遅発性ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、必要に応じて本剤投与後に副腎皮質ホルモン等を投与すること〔１１．１．１参照〕。７．６．本剤は生理食塩液を用いて希釈後の総量を１０００ｍＬとし、５０ｍＬ／時の投与速度で点滴静注を開始し、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合には患者の状態を観察しながら希釈後の総量及び投与速度を変更することができる（ただし投与速度の上限は２００ｍＬ／時とする）。［本剤の希釈後の総量及び投与速度］１）．初回投与：希釈後の総量１０００ｍＬ；投与開始から０～１時間の投与速度５０ｍＬ／時、投与開始から１～２時間の投与速度１００ｍＬ／時、投与開始から２～３時間の投与速度１５０ｍＬ／時、投与開始から３時間以降の投与速度２００ｍＬ／時（初回投与：分割投与を選択した場合、本剤８ｍｇ／ｋｇを希釈後の総量として５００ｍＬに調製し、１日目と２日目にそれぞれ投与すること。また、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾン併用においては、初回の分割投与により、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められなくなるまで３回目以降も分割投与を継続すること）。２）．２回目投与（分割投与時は３回目投与）：希釈後の総量５００ｍＬ；投与開始から０～１時間の投与速度５０ｍＬ／時、投与開始から１～２時間の投与速度１００ｍＬ／時、投与開始から２～３時間の投与速度１５０ｍＬ／時、投与開始から３時間以降の投与速度２００ｍＬ／時（２回目投与（分割投与を選択した場合は３回目投与）：初回投与開始時から３時間以内にｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合、希釈後の総量を５００ｍＬとすることができる）。３）．３回目投与以降（分割投与を選択した場合は４回目投与以降）：希釈後の総量５００ｍＬ；投与開始から０～１時間の投与速度１００ｍＬ／時、投与開始から１～２時間の投与速度１５０ｍＬ／時、投与開始から２時間以降の投与速度２００ｍＬ／時（３回目投与以降（分割投与を選択した場合は４回目投与以降）：初回及び２回目（分割投与した場合は３回目）投与時に最終速度が１００ｍＬ／時以上でｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合、１００ｍＬ／時から開始することができる）。７．７．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合、次のように、本剤の投与中断、中止、投与速度の変更等、適切な処置を行うこと。なお、ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０に準じる〔１１．１．１参照〕。・Ｇｒａｄｅ１～３のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：本剤の投与を中断し、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが回復した場合には、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ発現時の半分以下の投与速度で投与を再開することができ、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの再発が認められなかった場合は、「本剤の希釈後の総量及び投与速度」を参照し、投与速度を変更することができる。ただし、Ｇｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが３回発現した場合は本剤の投与を中止すること。・Ｇｒａｄｅ４のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：本剤の投与を中止すること。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。８．２．本剤は、赤血球上に発現しているＣＤ３８と結合し、間接クームス試験結果が偽陽性となる可能性があり、当該干渉は本剤最終投与より６ヵ月後まで持続する可能性があるため、本剤投与前に不規則抗体のスクリーニングを含めた一般的な輸血前検査の実施をすること。輸血が予定されている場合は、本剤を介した間接クームス試験への干渉について関係者に周知すること〔１２．１参照〕。８．３．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．４．本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．５．本剤の使用にあたっては、ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤との取り違えに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．慢性閉塞性肺疾患若しくは気管支喘息のある患者又はそれらの既往歴のある患者：本剤の投与後処置として気管支拡張剤及び吸入ステロイド剤の投与を考慮すること（本剤投与後に遅発性気管支痙攣を含む気管支痙攣の発現リスクが高くなるおそれがある）。９．１．２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性でＨＢｃ抗体陽性若しくはＨＢｓ抗原陰性でＨＢｓ抗体陽性の患者：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある）〔８．４、１１．１．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。男性の受胎能に対する影響は検討されておらず不明である〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＩｇＧ１モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では一般に生理機能が低下している）。臨床試験において、６５歳未満と比較して６５歳以上の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎、敗血症であった。７５歳未満と比較して７５歳以上の造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎であった。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．本剤は赤血球上のＣＤ３８と結合し、抗体スクリーニングや交差試験等の適合性試験に干渉する。本剤による間接クームス試験への干渉を回避するために、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）処理（本剤と赤血球上のＣＤ３８との結合を阻害する）を考慮すること。Ｋｅｌｌ血液型抗原はＤＴＴ処理で変性するので、不規則抗体スクリーニングにおいてＫｅｌｌ血液型抗原に対する抗体の評価が不能となることに注意すること〔８．２参照〕。１２．２．本剤はヒトＩｇＧκ型モノクローナル抗体であり、血清中Ｍタンパクの血清蛋白電気泳動法及び血清免疫固定法の結果に干渉する可能性があり、ＩｇＧκ型多発性骨髄腫細胞を有する患者における完全奏効（ＣＲ）の評価及びＣＲからの再発の評価に影響を及ぼす可能性があるため注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤が無色から黄色であることを確認する（不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。１４．１．２．無菌環境下において、日局生理食塩液の点滴バッグ又は容器より、追加する本剤と同量抜き取る。１４．１．３．本剤を必要量抜き取り、日局生理食塩液の点滴バッグ及び容器に本剤を加える。ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリオレフィン混合製又はエチレンビニルアセテートの点滴バッグ及び容器を用いること。希釈は無菌環境下で行うこと。未使用残液については適切に廃棄すること。１４．１．４．穏やかに混和し、振盪又は凍結させないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤投与前に粒子や変色の有無を目視で確認すること（本剤はタンパク質であるため、本剤の希釈液は半透明又は白色の粒子が認められる可能性があるが、不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。１４．２．２．本剤は保存剤を含んでいないため、室内光下にて室温のもと、本剤の希釈液は投与時間も含め１５時間以内に投与すること。１４．２．３．希釈後直ちに投与しない場合は、遮光下にて２℃～８℃で２４時間保管することができる（冷凍しないこと）。１４．２．４．本剤の希釈液を投与する際は、パイロジェンフリー（エンドトキシンフリー）で蛋白結合性の低いポリエーテルスルホン、ポリスルホン製のインラインフィルター（ポアサイズ０．２２μｍ又は０．２μｍ）を用いて投与すること。また、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン又はポリエチレン製で輸液ポンプを備えた投与セットを用いること。１４．２．５．他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞と同じ静注ラインにて同時注入は行わないこと。１４．２．６．再利用のために、未使用残液を保管しないこと（未使用残液については適切に廃棄すること）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤に対する抗体産生が認められた患者の割合は、０．３％（２例）であり、このうち１例においては、本剤に対する中和抗体を認めた。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：アナフィラキシー、鼻閉、咳嗽、悪寒、眼障害（脈絡膜滲出、急性近視、急性閉塞隅角緑内障等）、気管支痙攣、低酸素症、呼吸困難等のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（４６．４％）があらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、２回目以降の投与時にも認められているので、異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと〔７．５、７．７参照〕。１１．１．２．骨髄抑制：血小板減少（１７．６％）、好中球減少（１６．１％）、リンパ球減少（７．０％）及び発熱性好中球減少症（１．０％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．３．感染症：肺炎（６．９％）や敗血症（１．３％）等の重篤な感染症や、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．４、９．１．２参照〕。１１．１．４．腫瘍崩壊症候群（０．３％）：異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。１１．１．５．間質性肺疾患（０．５％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１０％未満５％以上）上気道感染、（５％未満）気管支炎、インフルエンザ、尿路感染、サイトメガロウイルス感染。２）．血液及びリンパ系障害：（１０％以上）貧血、（１０％未満５％以上）白血球減少。３）．免疫系障害：（５％未満）低γグロブリン血症。４）．代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退、低カルシウム血症、脱水、高血糖。５）．神経系障害：（５％未満）頭痛、末梢性感覚ニューロパチー、錯感覚、失神。６）．心臓障害：（５％未満）心房細動。７）．血管障害：（５％未満）高血圧。８）．精神障害：（５％未満）不眠症。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％以上）呼吸困難、（１０％未満５％以上）咳嗽、（５％未満）肺水腫。１０）．胃腸障害：（１０％未満５％以上）悪心、下痢、嘔吐、（５％未満）便秘。１１）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋痙縮、背部痛。１２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（１０％未満５％以上）発熱、悪寒、（５％未満）無力症、末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダラツムマブはヒトＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１２０１６０２７５（ＣＡＮＤＯＲ）試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）１～３レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４６６例（日本人患者３１例を含む。）を対象に、カルフィルゾミブ（週２回投与）及びデキサメタゾンの併用療法（Ｃｄ療法）とＣｄ療法に本剤を上乗せしたＤＣｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＣｄ群では未到達、Ｃｄ群で１５．８ヵ月（９５％信頼区間：１２．１～推定不能）であり、ＤＣｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比０．６３０、９５％信頼区間：０．４６４～０．８５４、ｐ＝０．００１４（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１９年７月１４日クリニカルカットオフ］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比０．７４５、９５％信頼区間：０．４９１～１．１３１、ｐ＝０．０８３６（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１９年７月１４日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［２０１６０２７５（ＣＡＮＤＯＲ）試験］＜＜図省略＞＞ＤＣｄ群：本剤＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン、Ｃｄ群：カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目、初回のみ２日間に分割して８ｍｇ／ｋｇずつ投与）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）カルフィルゾミブの用法及び用量（週２回投与）：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、２０ｍｇを１、２、８、９、１５、１６日目に、４０ｍｇを２２日目に静脈内又は経口投与した。デキサメタゾンの投与日がカルフィルゾミブと同日の場合、カルフィルゾミブ投与の４時間～３０分前、本剤投与の１～３時間前に投与した。ＤＣｄ群３０８例中１９８例（６４．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１２７例（４１．２％）、血小板減少症６５例（２１．１％）、貧血４１例（１３．３％）、上気道感染２７例（８．８％）、肺炎２６例（８．４％）、疲労２３例（７．５％）であった。１７．１．２ＭＭＹ３００８試験（海外第ＩＩＩ相臨床試験）造血幹細胞移植が適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者７３７例を対象に、レナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｌｄ療法）とＬｄ療法に本剤を上乗せしたＤＬｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で３１．９ヵ月（９５％信頼区間：２８．９～推定不能）であり、ＤＬｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．５６、９５％信頼区間：０．４３～０．７３、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１８年９月２４日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００８試験］＜＜図省略＞＞ＤＬｄ群：本剤＋レナリドミド＋デキサメタゾン、Ｌｄ群：レナリドミド＋デキサメタゾン注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ＣｒＣＬ＞５０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には２５ｍｇを、ＣｒＣＬ３０～５０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には１０ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。ＤＬｄ群３６４例中３０８例（８４．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ２０３例（５５．８％）、好中球減少９６例（２６．４％）、疲労７０例（１９．２％）、呼吸困難５０例（１３．７％）、貧血４９例（１３．５％）等であった。１７．１．３ＭＭＹ３００７試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者６８０例（日本人患者２４例を含む）を対象に、ボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※の併用療法（ＭＰＢ療法）とＭＰＢ療法に本剤を上乗せしたＤＭＰＢ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＭＰＢ群では未到達、ＭＰＢ群で１７．９ヵ月（９５％信頼区間：１６．１～１９．８）であり、ＤＭＰＢ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．５１、９５％信頼区間：０．３９～０．６７、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１７年６月１２日クリニカルカットオフ］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、ＤＭＰＢ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．６３、９５％信頼区間：０．４７～０．８３、ｐ＝０．０００９（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、（２０１９年６月２４日クリニカルカットオフ）］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００７試験］＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００７試験］＜＜図省略＞＞ＤＭＰＢ群：本剤＋ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※、ＭＰＢ群：ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※注１）本剤の用法及び用量：１～９サイクルまでは４２日間を１サイクル、１０サイクル以降は２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～６週目）、３週間間隔（７～５４週目）及び４週間間隔（５５週目以降）で点滴静注した。注２）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を第１～２サイクルでは週２回（１、４、８及び１１日目）、第３～１８サイクルでは週１回（１及び８日目）皮下投与又は静脈内投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）メルファランの用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで９ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）プレドニゾロン又はｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ※の用法及び用量：４２日間を１サイクルとし、９サイクルまで６０ｍｇ／ｍ２を１、２、３及び４日目に経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。※：国内未承認ＤＭＰＢ群３３３例中１９３例（５８．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１０３例（３０．９％）、好中球減少７１例（２１．３％）、血小板減少６３例（１８．９％）、貧血２８例（８．４％）、呼吸困難２４例（７．２％）等であった。（２０１７年６月１２日クリニカルカットオフ）１７．１．４ＭＭＹ３００３試験（国際共同第ＩＩＩ相臨床試験）１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者５６９例（日本人患者３６例を含む）を対象に、レナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法（Ｌｄ療法）とＬｄ療法に本剤を上乗せしたＤＬｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で１８．４ヵ月（９５％信頼区間：１３．９～推定不能）であり、ＤＬｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．３７、９５％信頼区間：０．２７～０．５２、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、ＤＬｄ群では未到達、Ｌｄ群で２０．３ヵ月であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．６４、９５％信頼区間：０．４０～１．０１、ｐ＝０．０５３４（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１６年３月７日クリニカルカットオフ］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００３試験］＜＜図省略＞＞ＤＬｄ群：本剤＋レナリドミド＋デキサメタゾン、Ｌｄ群：レナリドミド＋デキサメタゾン注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目）、２週間間隔（９～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、ＣｒＣＬ＞６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には２５ｍｇを、ＣｒＣＬ３０～６０ｍＬ／ｍｉｎの被験者には１０ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）レナリドミドに対して治療抵抗性を示す又は忍容性が不良の患者は除外した。ＤＬｄ群２８３例中２１５例（７６．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１５８例（５５．８％）、好中球減少４３例（１５．２％）、上気道感染４３例（１５．２％）、疲労３５例（１２．４％）、咳嗽３４例（１２．０％）等であった。１７．１．５ＭＭＹ３００４試験（海外第ＩＩＩ相臨床試験）１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４９８例を対象に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（Ｂｄ療法）とＢｄ療法に本剤を上乗せしたＤＢｄ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、ＤＢｄ群では未到達、Ｂｄ群で７．２ヵ月（９５％信頼区間：６．２～７．９）であり、ＤＢｄ群で統計学的に有意な延長を示した［ハザード比：０．３９、９５％信頼区間：０．２８～０．５３、ｐ＜０．０００１（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。副次評価項目である全生存期間の中央値は、いずれの群も未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．７７、９５％信頼区間：０．４７～１．２６、ｐ＝０．２９７５（非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、（２０１６年１月１１日クリニカルカットオフ）］。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＭＭＹ３００４試験］＜＜図省略＞＞ＤＢｄ群：本剤＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、Ｂｄ群：ボルテゾミブ＋デキサメタゾン注１）本剤の用法及び用量：１～８サイクルまでは２１日間を１サイクル、９サイクル以降は２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～９週目）、３週間間隔（１０～２４週目）及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。注２）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２を週２回（１、４、８及び１１日目）８サイクルまで静脈内投与又は皮下投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、８サイクルまで２０ｍｇを１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に静脈内又は経口投与した。なお、症状に応じ適宜減量した。注４）ボルテゾミブ、イキサゾミブ若しくはカルフィルゾミブに対して治療抵抗性を示す又はボルテゾミブに対し忍容性が不良の患者は除外した。ＤＢｄ群２４３例中１８２例（７４．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１２０例（４９．４％）、血小板減少７３例（３０．０％）、呼吸困難３４例（１４．０％）、咳嗽３０例（１２．３％）、疲労２７例（１１．１％）等であった。