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ザルトラップ点滴静注２００ｍｇ
| 一般名 | アフリベルセプトベータ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291436A2020 |
| 剤型・規格 | 液剤・２００ｍｇ８ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 131083.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58275
添付文書
効能・効果
治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。５．２．本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用において、通常、成人には２週間に１回、アフリベルセプトベータ（遺伝子組換え）として１回４ｍｇ／ｋｇ（体重）を６０分かけて点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に本剤を休薬・減量・中止すること。７．１．好中球減少：１５００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する〔８．３、１１．１．６参照〕。７．２．血小板減少：７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する。７．３．高血圧１）．Ｇｒａｄｅ２の高血圧の場合：投与を継続し、降圧剤による治療を行う。２）．Ｇｒａｄｅ３の高血圧の場合：１５０／１００ｍｍＨｇ（高血圧を合併する場合は収縮期血圧１８０ｍｍＨｇ）以下に回復するまで休薬し、降圧剤による治療を行う［①２週間以内に回復した場合、１回目は減量せず投与し、２回目は２ｍｇ／ｋｇに減量する、②２週間を超え４週間以内に回復した場合、２ｍｇ／ｋｇに減量する、③４週間以内に回復しない場合及び２ｍｇ／ｋｇに減量しても再発した場合、投与を中止する］。３）．Ｇｒａｄｅ４の高血圧又は高血圧に伴う臓器障害が認められた場合：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．３．０に準じる。〔８．１、９．１．４、１１．１．４参照〕。７．４．蛋白尿１）．１＜ＵＰＣＲ≦２で、血尿が認められない場合：①．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められない場合：ａ．今回の投与を継続する、ｂ．今回投与後の尿蛋白量（最高値）＜３．５ｇ／日で次回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：投与を継続する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：投与を継続する。②．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められない場合：ａ．今回の投与を継続する、ｂ．今回投与後の尿蛋白量（最高値）＜３．５ｇ／日で次回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日：休薬する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：２ｍｇ／ｋｇに減量する、次々回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日：投与を中止する（２ｍｇ／ｋｇに減量しても再発した場合は投与を中止する）。③．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められない場合：ａ．今回の投与を継続する、ｂ．今回投与後の尿蛋白量（最高値）≧３．５ｇ／日で次回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：２ｍｇ／ｋｇに減量する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：２ｍｇ／ｋｇに減量する（２ｍｇ／ｋｇに減量しても再発した場合は投与を中止する）。④．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められない場合：ａ．今回の投与を継続する、ｂ．今回投与後の尿蛋白量（最高値）≧３．５ｇ／日で次回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日かつ≦３．５ｇ／日：休薬する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：２ｍｇ／ｋｇに減量する、次々回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日：投与を中止する（２ｍｇ／ｋｇに減量しても再発した場合は投与を中止する）。⑤．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められない場合：ａ．今回の投与を継続する、ｂ．今回投与後の尿蛋白量（最高値）≧３．５ｇ／日で次回投与直近の尿蛋白量＞３．５ｇ／日：投与を中止する。２）．１＜ＵＰＣＲ≦２で、血尿が認められる場合、ＵＰＣＲ＞２の場合：①．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められる場合、ＵＰＣＲ＞２の場合：ａ．今回の投与を休薬する、ｂ．次回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：投与を継続する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：投与を継続する。②．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められる場合、ＵＰＣＲ＞２の場合：ａ．今回の投与を休薬する、ｂ．次回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日かつ≦３．５ｇ／日：休薬する、ｃ．次々回投与直近の尿蛋白量≦２ｇ／日：２ｍｇ／ｋｇに減量する、次々回投与直近の尿蛋白量＞２ｇ／日：投与を中止する（２ｍｇ／ｋｇに減量しても再発した場合は投与を中止する）。③．１＜ＵＰＣＲ≦２で血尿が認められる場合、ＵＰＣＲ＞２の場合：ａ．今回の投与を休薬する、ｂ．次回投与直近の尿蛋白量＞３．５ｇ／日：投与を中止する。３）．２ｍｇ／ｋｇに減量しても尿蛋白が再発した場合：投与を中止する。４）．ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症：投与を中止する。投与前の尿中蛋白／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）に基づき、前記を参考に対応する。ＵＰＣＲが１を超える場合、次回は１日尿蛋白量に基づき判断する。〔８．２、１１．１．５、１１．１．１３参照〕。７．５．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１）．軽度及び中等度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに投与を中断し、回復した場合、投与を再開する。２）．重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに投与を中止する。〔１１．１．８参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により重度消化管出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（重度出血が認められた場合には本剤を再投与しないこと）〔９．１．２、９．１．３、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の投与により消化管穿孔があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（消化管穿孔が認められた場合には本剤を再投与しないこと）〔９．１．１、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．高血圧があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧を測定し、また、高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること〔７．３、９．１．４、１１．１．４参照〕。８．２．ネフローゼ症候群、蛋白尿があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を検査すること〔７．４、１１．１．５参照〕。８．３．好中球減少症、発熱性好中球減少症があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に血液検査を行うこと〔７．１、１１．１．６参照〕。８．４．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術を予定している場合には手術の前に本剤の投与を中断し、手術後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること〔９．１．６、１１．１．９参照〕。８．５．血栓性微小血管症があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行うこと〔１１．１．１３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．消化管炎症等腹腔内炎症を合併している患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１．３、１１．１．２参照〕。９．１．２．消化管出血等の出血が認められている患者：出血が増強されるおそれがある〔１．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．出血素因や凝固系異常のある患者：出血があらわれるおそれがある〔１．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔７．３、８．１、１１．１．４参照〕。９．１．５．血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等があらわれるおそれがある。９．１．６．大きな手術の術創が治癒していない患者：創傷治癒遅延による合併症があらわれるおそれがある〔８．４、１１．１．９参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること（サルを用いた試験で、本剤はＡＵＣ比較で臨床曝露量の約１．３倍に相当する用量から雌雄の受胎能に影響を及ぼす可能性が示唆されている）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ウサギ胚胎仔試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量から催奇形性及び胎仔毒性が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明であり、また、非臨床試験等のデータがなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者では下痢及び脱水の発現について十分に観察を行うこと。海外臨床試験において、６５歳未満の患者と比較し、６５歳以上の患者では下痢、浮動性めまい、無力症、体重減少及び脱水の発現率が高かった。（相互作用）１０．２．併用注意：抗凝固剤（ヘパリン、ワルファリン等）［出血があらわれるおそれがある（出血リスクを増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製前の注意調製前にバイアル内を目視検査し、溶液に変色あるいは微粒子が認められた場合は使用しないこと。１４．２．薬剤調製時の注意１４．２．１．本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。１４．２．２．必要量を注射筒で抜き取り、生理食塩液又は５％ブドウ糖液で希釈し、０．６～８ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製すること。１４．２．３．ＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ：フタル酸ジ－（２－エチルヘキシル）］を含むポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製かポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）製輸液バッグを使用すること。１４．２．４．希釈後は速やかに使用すること（なお、希釈後やむを得ず保存する場合は、２～８℃では２４時間、２５℃では８時間以内に使用すること）。１４．２．５．本剤のバイアルは１回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること（本剤は保存剤を含まない）。１４．３．薬剤投与時の注意１４．３．１．本剤は０．２ミクロンのポリエーテルスルホン製フィルターを用いて投与すること（ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）製又はナイロン製のフィルターは使用しないこと）。１４．３．２．他の薬剤との配合試験は実施していないため、他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖液を除く＞との混注はしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報サルを用いた６ヵ月間反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約１．３倍に相当する用量から、椎骨の骨軟骨性外骨腫（頸椎の骨軟骨性外骨腫、胸椎の骨軟骨性外骨腫及び腰椎の骨軟骨性外骨腫）等の骨軟骨性外骨腫が認められた。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血（３１．１％）：消化管出血（６．２％）、血尿（０．７％）、術後出血（頻度不明）、鼻出血（２５．７％）、頭蓋内出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）、喀血（０．９％）等があらわれることがあり、死亡に至る例も報告されている〔１．２、９．１．２、９．１．３参照〕。１１．１．２．消化管穿孔（頻度不明）：死亡に至る例も報告されている〔１．３、９．１．１参照〕。１１．１．３．瘻孔（０．９％）。１１．１．４．高血圧（３７．４％）、高血圧クリーゼ（頻度不明）〔７．３、８．１、９．１．４参照〕。１１．１．５．ネフローゼ症候群（０．３％）、蛋白尿（１１．９％）〔７．４、８．２参照〕。１１．１．６．好中球減少症（４２．６％）、発熱性好中球減少症（３．７％）〔７．１、８．３参照〕。１１．１．７．重度下痢（１７．１％＊）。１１．１．８．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（１５．８％）：気管支痙攣、呼吸困難、血管浮腫及びアナフィラキシー等のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがある〔７．５参照〕。１１．１．９．創傷治癒遅延（頻度不明）：創離開、縫合不全（いずれも頻度不明）等の創傷治癒遅延による合併症があらわれることがあるので、創傷治癒遅延による合併症が認められた場合には創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４、９．１．６参照〕。１１．１．１０．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神状態変化、視覚障害等）があらわれることがある。１１．１．１１．動脈血栓塞栓症（２．１％）：一過性脳虚血発作（０．３％）、脳血管発作（０．１％）、狭心症（０．３％）、心臓内血栓（０．１％）、心筋梗塞（０．１％）、動脈塞栓症（０．１％）等があらわれることがある。１１．１．１２．静脈血栓塞栓症（７．６％）：深部静脈血栓症（２．１％）、肺塞栓症（３．６％）等があらわれることがある。１１．１．１３．血栓性微小血管症（０．４％）：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．４、８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（５％未満）血小板減少症、白血球減少症。２）．神経系障害：（５％以上）頭痛。３）．呼吸器：（５％以上）発声障害、（５％未満）口腔咽頭痛、鼻漏。４）．消化器：（５％以上）上腹部痛、食欲減退、下痢、口内炎、腹痛、（５％未満）アフタ性口内炎、肛門周囲痛、歯痛、虚血性大腸炎、痔核。５）．皮膚：（５％以上）手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚色素過剰。６）．泌尿器：（５％未満）血清クレアチニン上昇。７）．肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。８）．心臓：（５％未満）心不全、（頻度不明）駆出率低下。９）．感染症：（５％未満）上気道感染、肺炎、カテーテル留置部位感染、歯感染、尿路感染、鼻咽頭炎。１０）．その他：（５％以上）無力症、脱水、体重減少、疲労、（５％未満）顎骨壊死。＊：臨床試験で認められたＧｒａｄｅ３以上の副作用の頻度を記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アフリベルセプトベータは、ヒト血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１の第２免疫グロブリン（Ｉｇ）様Ｃ２ドメイン及びヒトＶＥＧＦＲ２の第３Ｉｇ様Ｃ２ドメインを、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに融合した組換えタンパク質であり、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）‐Ａ、ＶＥＧＦ‐Ｂ及びＶＥＧＦファミリーに属する胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）とＶＥＧＦＲとの結合を阻害することにより、腫瘍における血管新生を阻害し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる。１８．２薬理作用ヒト結腸・直腸癌由来ＨＴ‐２９、ＣＯＬＯ２０５及びＨＣＴ１１６細胞株を皮下移植したマウスにおいて、アフリベルセプトベータは腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第２相臨床試験オキサリプラチンを含む化学療法歴を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者６２例を対象に、非盲検下でイリノテカン塩酸塩水和物・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（ＦＯＬＦＩＲＩ注））と本剤４ｍｇ／ｋｇを併用投与した。その結果、主要評価項目である標的病変を有する患者集団における奏効率は８．３％（５／６０例）［９５％信頼区間：１．３－１５．３］であった。安全性評価対象例６２例中６２例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症４８例（７７．４％）、食欲減退４６例（７４．２％）、下痢４２例（６７．７％）、疲労３８例（６１．３％）、悪心３６例（５８．１％）等であった。１７．１．２海外第３相臨床試験オキサリプラチンを含む化学療法歴を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者１，２２６例を対象に二重盲検比較試験を実施し、ＦＯＬＦＩＲＩ注）と本剤４ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを併用投与した。その結果、主要評価項目である全生存期間の中央値は本剤／ＦＯＬＦＩＲＩ群で１３．５ヵ月［９５％信頼区間：１２．５－１４．９］、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩ群で１２．１ヵ月［９５％信頼区間：１１．１－１３．１］であり、本剤／ＦＯＬＦＩＲＩ群で全生存期間の有意な延長が認められた（ハザード比０．８１７、９５．３４％信頼区間：０．７１３－０．９３７、ｐ値＝０．００３２、層別ログランク検定）。海外第３相臨床試験における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞安全性評価対象例６１１例中５８４例（９５．６％）に副作用が認められた。主な副作用は下痢３８３例（６２．７％）、悪心２９５例（４８．３％）、口内炎２８６例（４６．８％）、疲労２５４例（４１．６％）、好中球減少症２３９例（３９．１％）等であった。注）国内第２相臨床試験及び海外第３相臨床試験におけるＦＯＬＦＩＲＩの投与方法イリノテカン塩酸塩水和物を１８０ｍｇ／ｍ２、フルオロウラシルを４００ｍｇ／ｍ２（ボーラス投与）、２４００ｍｇ／ｍ２（４６時間持続静脈内投与）及びレボホリナートカルシウム２００ｍｇ／ｍ２又はホリナートカルシウム４００ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で投与した。なお、イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能又は再発）における国内承認用法・用量は次のとおり。Ｂ法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に１日１回、１５０ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で２～３回点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとして、投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減する。