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トーリセル点滴静注液２５ｍｇ
| 一般名 | テムシロリムス注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291418A1025 |
| 剤型・規格 | 液剤・２５ｍｇ１ｍＬ１瓶（希釈液付） |
| 薬価 | 133439.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の術後補助化学療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．２．「１７．臨床成績」の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に踏まえた上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人にはテムシロリムスとして２５ｍｇを１週間に１回、３０～６０分間かけて点滴静脈内投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない〔１５．１、１７．１．２参照〕。７．２．間質性肺疾患が発現した場合は、症状、重症度に応じて、次の目安を考慮して、休薬又は中止すること〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。［間質性肺疾患に対する休薬・中止の目安］１）．無症候性で画像所見異常のみの間質性肺疾患：投与継続。２）．軽度臨床症状＜呼吸困難・咳嗽等＞の間質性肺疾患＜日常生活に支障なし＞：症状が回復するまで休薬すること。３）．重度症状＜呼吸困難・咳嗽等＞の間質性肺疾患＜日常生活に支障・要酸素療法＞：投与中止。４）．臨床症状に増悪傾向を認め肺拡散能の低下を認める間質性肺疾患：投与中止。５）．肺の基礎疾患があり、臨床上の変化を認める間質性肺疾患又は画像所見上の変化を認める間質性肺疾患：投与中止。７．３．間質性肺疾患以外の重度＜グレード３以上＞の副作用が発現した場合は、回復まで本剤の投与を休止し、３週間以内に回復が認められ、再投与を行う場合には、投与量を１レベル減量して投与すること（減量のレベル：開始用量２５ｍｇ→２０ｍｇ→１５ｍｇ→１０ｍｇ）。７．４．ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを予防するため、本剤の投与前に、抗ヒスタミン剤（ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等）を投与すること〔８．２、１１．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中の注意事項、死亡に至った例があること等に関する情報）を十分に説明し、同意を得てから投与すること。１．２．臨床試験において、本剤の投与により、間質性肺疾患が認められており、死亡に至った例が報告されているので、投与に際しては咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状に注意するとともに、投与前及び投与中は定期的に胸部ＣＴ検査を実施すること（また、異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、投与継続の可否について慎重に検討すること）〔７．２、８．１、１１．１．１参照〕。１．３．肝炎ウイルスキャリアの患者では、本剤の投与期間中に肝炎ウイルス再活性化を生じ、肝不全から死亡に至る可能性があるので、本剤の投与期間中又は投与終了後は、定期的に肝機能検査を行うなど、肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。（禁忌）２．１．本剤の成分又はシロリムス誘導体に対し重度過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後は次の点に注意すること〔１．２、７．２、１１．１．１参照〕。・間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与前に、胸部ＣＴ検査を実施し、呼吸困難、咳嗽、発熱等の臨床症状の有無を確認した上で、投与開始の可否を慎重に判断すること。・間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与開始後は、定期的な胸部ＣＴ検査を実施し、肺の異常所見の有無を慎重に観察すること。・間質性肺疾患があらわれることがあるので、患者に対しては、呼吸困難、咳嗽、発熱等の臨床症状があらわれた場合には、直ちに連絡するよう指導すること。８．２．ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。２回目以降の本剤投与時に初めて重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意すること（本剤投与開始後はバイタルサインのモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること）〔７．４、１１．１．２参照〕。８．３．高血糖があらわれることがあるため、投与開始前及び投与開始後は、定期的に空腹時血糖値の測定を行うこと〔１１．１．１０参照〕。８．４．脂質代謝異常があらわれることがあるため、本剤投与前及び投与中は、血清コレステロール、トリグリセリドの測定を行うこと。８．５．本剤投与により、肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化等する可能性があるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置をしておくこと。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔９．１．２、９．１．３、１１．１．１１参照〕。８．６．創傷治癒を遅らせる可能性があるため、手術時は投与を中断することが望ましく、手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。８．７．腎不全があらわれることがあるため、本剤の投与開始前及び投与開始後は定期的に血清クレアチニン、ＢＵＮ等の腎機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．８．本剤は無水エタノールを含有するため、前投薬で投与される抗ヒスタミン剤とアルコールの相互作用による中枢神経抑制作用の増強の可能性があるので、本剤投与後の患者の経過を観察し、アルコール等の影響が疑われる場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．９．低カリウム血症、低リン酸血症があらわれることがあるため、定期的に血中電解質検査を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．肺に間質性陰影を認める患者：間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがある。９．１．２．感染症を合併している患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある〔８．５参照〕。９．１．３．肝炎ウイルス感染、結核等の感染又は既往を有する患者：免疫抑制により、肝炎ウイルス、結核等が再活性化する可能性がある。また、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性の患者においてＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある〔８．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者：減量を考慮すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。９．３．２．軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）において、胚死亡率増加・胎仔死亡率増加、胎仔発育遅延が報告されており、また、動物実験（ウサギ）において、催奇形性作用（臍ヘルニア）が報告されている）〔２．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（海外の臨床試験において、高齢者では浮腫、下痢、肺炎等の副作用＊を発現する可能性が高いと報告されている）。＊：本剤２５ｍｇ投与群で発現率１０％以上の有害事象のうち、６５歳以上の患者での発現率が６５歳未満の患者の２倍以上かつインターフェロン－α投与群の６５歳以上の患者での発現率が６５歳未満の患者の２倍未満の副作用。（相互作用）テムシロリムス及びシロリムスはＣＹＰ３Ａ４により代謝される。１０．１．併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．３参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ酵素誘導作用を有する薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン、バルビツール酸系製剤、リファブチン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）［テムシロリムス及び代謝物のシロリムスの血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性がある（これらの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４／５を誘導することにより、本剤及びその代謝物であるシロリムスの血中濃度を低下させるおそれがある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ酵素阻害作用を有する薬剤（プロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル、リトナビル等）、抗真菌剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、グレープフルーツジュース、ベラパミル、アプレピタント等）［テムシロリムス及びその代謝物であるシロリムスの血中濃度が上昇する可能性があるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより、本剤及びその代謝物であるシロリムスの血中濃度を上昇させるおそれがある）］。３）．不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。４）．ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、キナプリル等）［本剤とこの薬剤の併用により、血管神経性浮腫反応＜投与開始２ヵ月後に発現した遅延性反応を含む＞が報告されている（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の調製は、過剰な室光及び日光を避けること。調製前に、不溶性異物と変色がないことを目視により確認すること。また、本剤を投与する際には、ＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ：フタル酸ジ－（２－エチルヘキシル）］を含まない輸液バック・ボトル、輸液セットを使用すること。１４．１．２．本剤は調製時の損失を考慮に入れ、次に示すように過量充填されているので、必ず次記１４．１．３調製方法に従い注射液の調製を行うこと〔３．１参照〕。１）．トーリセル点滴静注液２５ｍｇ：実充填量１．２ｍＬ（テムシロリムスとして：３０ｍｇ）。２）．添付希釈用液：実充填量２．２ｍＬ。１４．１．３．調製方法：本剤の調製は、無菌的に、二段階の希釈調製を行う。（１）．１バイアルに添付希釈用液１．８ｍＬを加え、バイアルをよく振り混和し、気泡がおさまるまで待ち、微粒子がないことを目視により確認すること（２０～２５℃では、２４時間安定である）。なお、本剤を直接、日局生理食塩液で希釈しないこと。（２）．（１）で希釈した液から２．５ｍＬを抜き取り、日局生理食塩液２５０ｍＬに速やかに混和し（本剤を混和する際は激しく振とうしないこと）、調製後６時間以内に投与を終了すること。１４．１．４．調製後の本剤は、配合変化のおそれがあるため、他の薬剤＜日局生理食塩液は調製に用いる＞とは混合しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意本剤を投与する際には、孔径５μｍ以下のインラインフィルターを使用すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤１５ｍｇ／週（本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして２５ｍｇ週１回投与である）静脈内投与にスニチニブ２５ｍｇ経口投与（１～２８日）を併用した第１相臨床試験において、忍容性が認められなかった〔７．１参照〕。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（６．２％）：致命的転帰をたどることもあるので、呼吸困難、咳嗽、発熱等の臨床症状が認められた場合には、必要に応じて、肺機能検査（肺拡散能力［ＤＬＣＯ］、動脈血酸素飽和度測定等）を実施し、観察を十分に行うこと〔１．２、７．２、８．１参照〕。１１．１．２．重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎとして、潮紅、胸痛、呼吸困難、低血圧、無呼吸、意識消失、アナフィラキシー等の症状があらわれることがあり、致命的転帰をたどることもあるので、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること〔７．４、８．２参照〕。１１．１．３．静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症等）（０．３％）、血栓性静脈炎（０．３％）。１１．１．４．腎不全（１．０％）：致命的転帰をたどることがある〔８．７参照〕。１１．１．５．消化管穿孔（０．３％）。１１．１．６．心嚢液貯留（頻度不明）。１１．１．７．胸水（２．１％）。１１．１．８．痙攣（頻度不明）。１１．１．９．脳出血（０．３％）。１１．１．１０．高血糖（２６．２％）：糖尿病、耐糖能障害等の高血糖があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．１１．感染症（５．９％）：肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、本剤の免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルスあるいは原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化する可能性がある〔８．５参照〕。１１．１．１２．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．１３．横紋筋融解症（頻度不明）。１１．１．１４．口内炎（３７．６％）：口内炎、口腔内潰瘍形成、舌炎、口腔内痛等があらわれることがある。１１．１．１５．貧血（３２．１％）、血小板減少（１７．９％）、白血球減少（９．０％）、好中球減少（７．６％）、リンパ球減少（４．８％）。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（５％以上）発疹（そう痒性皮疹、斑状丘疹状皮疹、膿疱性皮疹、湿疹を含む）（４４．８％）、皮膚そう痒症、爪障害、ざ瘡、皮膚乾燥、（５％未満）剥脱性皮膚炎［必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること］。２）．循環器：（５％未満）高血圧。３）．呼吸器：（５％以上）鼻出血、咳嗽、呼吸困難。４）．消化器：（５％以上）食欲不振、悪心、下痢、嘔吐、腹痛、（５％未満）腹部膨満、歯肉炎、消化管出血。５）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等の肝機能障害。６）．代謝・内分泌：（５％以上）高コレステロール血症、高脂血症、低リン酸血症、高トリグリセリド血症、低カリウム血症。７）．腎臓：（５％以上）クレアチニン上昇。８）．感染症：（５％以上）上気道感染、（５％未満）咽頭炎、細菌感染・ウイルス感染（蜂巣炎、帯状疱疹、単純ヘルペス、気管支炎、膿瘍を含む）、鼻炎、毛包炎、尿路感染（排尿困難、血尿、膀胱炎、頻尿を含む）。９）．眼：（５％未満）結膜炎（流涙障害を含む）、白内障。１０）．精神神経系：（５％未満）不眠症、味覚消失、味覚異常、不安、うつ病。１１）．筋・骨格系：（５％未満）筋肉痛（下肢痙攣を含む）、関節痛、背部痛。１２）．その他：（５％以上）無力症（３１．４％）、浮腫、粘膜炎、発熱、疲労、疼痛、悪寒、（５％未満）胸痛、倦怠感、（頻度不明）創傷治癒遅延。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤はｍＴＯＲの活性化を阻害し、その結果、細胞周期のＧ１からＳ期への移行を抑制すること、さらに、腫瘍微小環境における血管新生に重要な低酸素誘導性転写因子（ＨＩＦ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現を抑制することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍作用本剤は米国国立がん研究所のヒト腫瘍細胞株パネル（ヒト腎細胞癌由来細胞株として、７８６‐Ｏ細胞株、ＵＯ‐３１細胞株、ＴＫ‐１０細胞株、ＳＮ１２Ｃ細胞株、ＲＸＦ３９３細胞株、ＣＡＫＩ‐１細胞株を含む）を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ヒト腎細胞癌由来細胞株の増殖を抑制した。また、ｉｎｖｉｖｏ試験において、ヌードマウスに移植したヒト腎細胞癌由来細胞株（Ａ４９８細胞株）の増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同（アジア）第ＩＩ相臨床試験日本、中国及び韓国で実施した国際共同（アジア）第ＩＩ相臨床試験において、進行性腎細胞癌患者８２例を対象として、本剤２０ｍｇ／ｍ２注１）（６例）又は２５ｍｇ／ｂｏｄｙ（７６例）を１週間に１回、３０～６０分かけて点滴静脈内投与を行うスケジュールで投与した結果、２０ｍｇ／ｍ２投与群注１）に奏効例はなく、２５ｍｇ／ｂｏｄｙ投与群の奏効例は９例（１１．８％）であった。また、本剤が投与された８２例中８１例（９８．８％）に副作用が認められた。その主な副作用は、発疹４８例（５８．５％）、口内炎４７例（５７．３％）、高コレステロール血症３５例（４２．７％）、高トリグリセリド血症３２例（３９．０％）、食欲不振３０例（３６．６％）、ＡＬＴ上昇２７例（３２．９％）、高血糖２６例（３１．７％）であった。また、間質性肺疾患は１４例（１７．１％）に認められた。注１）本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして２５ｍｇ週１回投与である。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験高リスク注２）の未治療進行性腎細胞癌患者を対象とした第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤投与群（２５ｍｇ週１回点滴静脈内投与）は、インターフェロン‐α投与群に比較して、全生存期間の有意な延長が認められた。なお、本剤とインターフェロン‐αとの併用時は延命効果が検証されていない。注２）次に示す６項目の予後因子のうち３項目以上に該当する患者・腎細胞癌と診断されてから本試験の無作為割付けまで１年未満・Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ一般状態（ＰＳ）が６０％～７０％・ヘモグロビン値が基準値の下限未満・補正カルシウム値＞１０ｍｇ／ｄＬ・乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）値が基準値上限の＞１．５倍・転移巣数＞１表海外第ＩＩＩ相臨床試験（第２回中間解析結果）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価指標インターフェロン‐α投与群（２０７例）本剤投与群（２０９例）本剤とインターフェロン‐α併用投与群（２１０例）全生存期間の中央値（ヵ月）（９５％信頼区間）７．３（６．１、８．９）１０．９（８．６、１２．７）８．４（６．６、１０．２）ハザード比ａ）（９５％信頼区間）－０．７３（０．５８、０．９２）０．９６（０．７６、１．２０）Ｐ値ｂ）－０．００８３ｃ）０．６９５６ａ）Ｃｏｘ比例ハザードモデル（腎切除の有無及び地域により層別）ｂ）ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定（腎切除の有無及び地域により層別）ｃ）第２回中間解析の有意水準０．０１３５（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ‐Ｆｌｅｍｉｎｇ法に基づく）よりも小さいため、統計学的に有意であると判定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、安全性評価対象２０８例中、１９５例（９３．８％）に副作用が認められた。その主な副作用は無力症８３例（３９．９％）、発疹７０例（３３．７％）、貧血６８例（３２．７％）、悪心５４例（２６．０％）、高脂血症５１例（２４．５％）、食欲不振４７例（２２．６％）、高コレステロール血症４３例（２０．７％）、口内炎４１例（１９．７％）、粘膜炎３８例（１８．３％）であった。また、肺臓炎は４例（１．９％）に認められた。［７．１参照］