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ツカイザ錠５０ｍｇ
| 一般名 | ツカチニブエタノール付加物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291098F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2818.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．臨床試験に組み入れられた患者における前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、国内外の最新の診療ガイドライン等を参考に、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びカペシタビンとの併用において、通常、成人にはツカチニブとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。７．２．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者では、本剤の開始用量は１回２００ｍｇを１日２回とすること〔９．３．２、１６．６．１参照〕。７．３．副作用が発現した場合は、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。［減量・中止する場合の投与量］１）．通常投与量：１回３００ｍｇを１日２回。２）．１段階減量：１回２５０ｍｇを１日２回。３）．２段階減量：１回２００ｍｇを１日２回。４）．３段階減量：１回１５０ｍｇを１日２回。５）．４段階減量：投与中止。［副作用に対する休薬、減量又は中止基準］１）．下痢：①．Ｇｒａｄｅ３の下痢（止瀉薬による治療なし）：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一投与量で再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３の下痢（止瀉薬による治療あり）：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して再開できる。③．Ｇｒａｄｅ４の下痢：投与を中止する。２）．肝機能障害：①．Ｇｒａｄｅ２の血中ビリルビン増加［＞１．５×ＵＬＮかつ≦３×ＵＬＮ］：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一投与量で再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加［＞５×ＵＬＮかつ≦２０×ＵＬＮ］若しくはＧｒａｄｅ３のＡＳＴ増加［＞５×ＵＬＮかつ≦２０×ＵＬＮ］又はＧｒａｄｅ３の血中ビリルビン増加［＞３×ＵＬＮかつ≦１０×ＵＬＮ］：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して再開できる。③．Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加［＞２０×ＵＬＮ］若しくはＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加［＞２０×ＵＬＮ］又はＧｒａｄｅ４の血中ビリルビン増加［＞１０×ＵＬＮ］：投与を中止する。④．ＡＬＴ増加［＞３×ＵＬＮ］かつ血中ビリルビン増加［＞２×ＵＬＮ］又はＡＳＴ増加［＞３×ＵＬＮ］かつ血中ビリルビン増加［＞２×ＵＬＮ］：投与を中止する。３）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。ＵＬＮ：基準値上限。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥＶｅｒｓｉｏｎ４．０３に準じる。７．４．強いＣＹＰ２Ｃ８阻害剤と併用する場合、本剤の開始用量は１回１００ｍｇを１日２回とすること〔１０．２、１６．７．２参照〕。７．５．本剤とトラスツズマブ（遺伝子組換え）及びカペシタビンを併用する際のカペシタビンの用法及び用量は次のとおりとすること。体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、１４日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体表面積１．３６㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。２）．体表面積１．３６㎡以上１．６６㎡未満：１回用量１５００ｍｇ。３）．体表面積１．６６㎡以上１．９６㎡未満：１回用量１８００ｍｇ。４）．体表面積１．９６㎡以上：１回用量２１００ｍｇ。
使用上の注意情報
（警告）本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：ベネトクラクス＜慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、ベネトクラクス＜再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の用量漸増期＞投与中、アナモレリン塩酸塩投与中、ボクロスポリン投与中、イバブラジン塩酸塩投与中、キニジン硫酸塩水和物投与中、チカグレロル投与中、マバカムテン投与中、リバーロキサバン投与中、アゼルニジピン投与中、オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン投与中、エプレレノン投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、シンバスタチン投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、マシテンタン・タダラフィル投与中、フィネレノン投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、スボレキサント投与中、ダリドレキサント塩酸塩投与中、トリアゾラム投与中、ブロナンセリン投与中、ボルノレキサント水和物投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、ロナファルニブ投与中、イブルチニブ投与中〔１０．１参照〕。２．３．肝臓障害又は腎臓障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔１１．１．３参照〕。８．３．左室駆出率低下（ＬＶＥＦ低下）があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を十分に観察すること〔９．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者：ＬＶＥＦ低下を悪化させるおそれがある〔８．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：本剤の開始用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害を有する患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔７．２、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギの胚・胎仔発生試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）と同程度の曝露量で吸収胚高値、胎仔生存率低値、並びに骨格奇形、内臓奇形及び外表奇形が認められ、ラットの胚・胎仔発生試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）の約９倍の曝露量で胎仔体重低値及び胎仔骨化遅延が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤の乳汁中への移行は不明であるが、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ２Ｃ８によって代謝され、ＣＹＰ３Ａでも一部代謝される。また、本剤はＣＹＰ３Ａを強く阻害し、ＣＹＰ２Ｃ８及びＰ－ｇｐに対して阻害作用を示す〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の用量漸増期）＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を強く阻害することにより、ベネトクラクスの血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．アナモレリン塩酸塩＜エドルミズ＞、ボクロスポリン＜ルプキネス＞、イバブラジン塩酸塩＜コララン＞、キニジン硫酸塩水和物、チカグレロル＜ブリリンタ＞、マバカムテン＜カムザイオス＞、アゼルニジピン＜カルブロック＞、オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン＜レザルタス配合錠＞、エプレレノン＜セララ＞、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン配合錠＞、シンバスタチン＜リポバス＞、タダラフィル＜アドシルカ＞、マシテンタン・タダラフィル＜ユバンシ配合錠＞、フィネレノン＜ケレンディア＞、ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞、スボレキサント＜ベルソムラ＞、ダリドレキサント塩酸塩＜クービビック＞、トリアゾラム＜ハルシオン＞、ブロナンセリン＜ロナセン＞、ボルノレキサント水和物＜ボルズィ＞、ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタンＭ＞、ロナファルニブ＜ゾキンヴィ＞、イブルチニブ＜イムブルビカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．リバーロキサバン＜イグザレルト＞〔２．２参照〕［リバーロキサバンの抗凝固作用を増強させ出血の危険性を増大させるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を強く阻害し、Ｐ－ｇｐを阻害することにより、リバーロキサバンの血中濃度が上昇する可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、リファブチン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ含有食品等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。２）．中程度のＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ２Ｃ８誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ８の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン等）［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．強いＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（ゲムフィブロジル（国内未承認）等）〔７．４、１６．７．２参照〕［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、併用する場合は本剤を減量して開始すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ８の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。５）．中程度以下のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（クロピドグレル、デフェラシロクス、アビラテロン等）［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ８の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。６）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（併用禁忌の薬剤を除く）（ミダゾラム（経口剤は国内未承認）、フェンタニル、タクロリムス等）〔１６．７．３参照〕、コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。７）．ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の維持投与期、急性骨髄性白血病）［これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。８）．ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、ピオグリタゾン、パクリタキセル等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｃ８の代謝活性を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。９）．Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、エベロリムス、シロリムス等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤は、糸球体機能に影響を及ぼさないものの、クレアチニンの腎尿細管輸送を阻害し血清クレアチニンを増加させることがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットの反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約０．０９倍以上の曝露量で卵巣の黄体数減少、黄体嚢胞及び卵巣間質細胞増加、子宮萎縮並びに膣粘液産生が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度下痢（１０．６％）〔７．３参照〕。１１．１．２．肝機能障害：高ビリルビン血症（２１．９％）、ＡＳＴ増加（２０．０％）、ＡＬＴ増加（２０．０％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔７．３、８．１参照〕。１１．１．３．間質性肺疾患（頻度不明）〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（５％以上）感染症（眼感染症、耳感染症、上咽頭感染症、上気道感染症、気管支感染症、皮膚感染症、爪感染症、爪床感染症、尿路感染症、膣感染症、限局性感染症）、（１％以上～５％未満）ウイルス感染（口腔ヘルペス、咽頭炎、陰部ヘルペス、帯状疱疹）、真菌感染（口腔カンジダ症、食道カンジダ症、外陰部腟カンジダ症、足部白癬、爪真菌症、外陰腟真菌感染、真菌性足感染）、細菌感染（細菌性肺炎、クロストリジウム・ディフィシレ感染、せつ、ブドウ球菌皮膚感染、細菌性腟症）、（１％未満）肺炎、鼻炎、蜂巣炎、結膜炎、骨髄炎、敗血症、鼻前庭炎、毛包炎。２）．血液及びリンパ系障害：（５％以上）貧血、好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、（１％以上～５％未満）リンパ球減少症、（１％未満）赤血球分布幅増加、ヘモグロビン増加、血小板増加症、好酸球百分率増加、国際標準比増加、汎血球減少症、平均赤血球容積増加。３）．内分泌障害：（１％未満）甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、副腎機能不全。４）．代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退（２０．９％）、低カリウム血症、（１％以上～５％未満）低マグネシウム血症、低リン血症、脱水、（１％未満）高血糖、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、栄養障害、血液量減少症、血中リン増加、高カリウム血症、高クロール血症、高トリグリセリド血症、高マグネシウム血症、低カルシウム血症、鉄欠乏、乳酸アシドーシス。５）．精神障害：（１％以上～５％未満）睡眠障害（不眠症、睡眠の質低下、異常な夢）、（１％未満）うつ病、抑うつ気分、錯乱状態、失見当識、食事恐怖症及び食物恐怖症、転換性障害、譫妄。６）．神経系障害：（５％以上）末梢性ニューロパチー（末梢性運動ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー）、味覚障害（味覚不全）、頭痛、（１％以上～５％未満）浮動性めまい、錯感覚、（１％未満）感覚鈍麻、神経痛、嗜眠、異常感覚、傾眠、失神、注意力障害、嗅覚錯誤、協調運動異常、健忘、灼熱感、振戦、神経毒性、前兆、認知障害、半盲、微細運動機能障害。７）．眼障害：（１％以上～５％未満）ドライアイ、流涙増加、（１％未満）眼刺激、眼瞼炎、霧視、角膜炎、眼異常感覚、眼異物感、眼充血、眼痛、視力障害、硝子体浮遊物、羞明。８）．耳及び迷路障害：（１％未満）耳鳴、頭位性回転性めまい。９）．心臓障害：（１％以上～５％未満）駆出率減少、心電図ＱＴ延長、（１％未満）心不全、期外収縮、心血管障害、心拍数増加、心膜疾患、動悸、洞性頻脈。１０）．血管障害：（１％以上～５％未満）ほてり、（１％未満）潮紅、低血圧、高血圧。１１）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％以上）鼻出血、（１％以上～５％未満）鼻漏、呼吸困難、咳嗽、（１％未満）口腔咽頭痛、肺塞栓症、鼻乾燥、胸水、鼻閉、鼻痂皮、アレルギー性鼻炎、急性呼吸不全、肺水腫、鼻痛、鼻潰瘍、労作性呼吸困難。１２）．胃腸障害：（５％以上）下痢（７２．６％）、悪心（５２．１％）、口内炎（２６．８％）、嘔吐（２５．３％）、腹痛、消化不良、口腔障害（口腔内出血、口腔内痛、口腔内不快感、口内乾燥）、（１％以上～５％未満）便秘、口唇炎（口唇潰瘍、口唇水疱、口唇ひび割れ、口唇乾燥等）、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、鼓腸、胃腸炎、（１％未満）嚥下障害、舌痛、腹部不快感、リパーゼ増加、血便、歯の障害（歯知覚過敏等）、歯肉出血、歯肉痛、痔核、食道炎、舌色素沈着、舌水疱形成、腹水、マロリー・ワイス症候群、呼気臭、口の感覚鈍麻、口唇色素沈着、歯痛、消化器痛、食道痙攣、舌潰瘍、舌不快感、舌変色、腸軸捻転、腹部硬直、便意切迫、流涎過多、肛門失禁、肛門周囲痛、膵不全。１３）．肝胆道系障害：（１％未満）肝細胞融解、γ－ＧＴＰ増加、高トランスアミナーゼ血症、黄疸眼、肝損傷。１４）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）手足症候群（６４．９％）、爪障害（爪甲脱落症、爪甲剥離症、爪線状隆起、爪破損、陥入爪、爪変色、爪ジストロフィー、爪痛、爪毒性）、皮膚乾燥、皮膚色素過剰、爪囲炎、皮膚そう痒症、脱毛症、斑状丘疹状皮疹、（１％以上～５％未満）皮疹（そう痒性皮疹、丘疹性皮疹、斑状皮疹、紅斑性皮疹、膿疱性皮疹）、ざ瘡様皮膚炎、発疹、紅斑、皮膚水疱、皮膚亀裂、皮膚変色、（１％未満）皮膚色素沈着障害、ざ瘡、光線過敏性反応、紫斑、湿疹、掌蹠角皮症、皮膚剥脱、蕁麻疹、皮膚過角化、寝汗、雀卵斑、多汗症、皮膚萎縮、皮膚筋炎、皮膚灼熱感、皮膚色素減少、皮膚潰瘍、皮膚毒性、皮膚熱感、敏感肌。１５）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）筋骨格痛（筋肉痛、骨痛、関節痛、顎痛、頚部痛、胸痛、背部痛、四肢痛）、（１％以上～５％未満）筋痙縮、筋力低下、（１％未満）ミオキミア、顎下瘻、顎骨壊死、関節炎、関節可動域低下、関節硬直。１６）．腎及び尿路障害：（５％以上）血中クレアチニン増加、（１％未満）腎機能障害、排尿困難、ＢＵＮ増加、急性腎障害、糸球体濾過率減少、腎不全、尿意切迫、血中クレアチニン減少、蛋白尿、尿道出血、尿路痛、非感染性膀胱炎、頻尿。１７）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）外陰腟乾燥、外陰腟炎症、外陰腟不快感、不規則月経、閉経後出血、無月経、腟出血、腟潰瘍。１８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）疲労（３６．０％）、無力症、（１％以上～５％未満）倦怠感、末梢性浮腫、悪寒、発熱、疼痛、インフルエンザ様疾患、（１％未満）末梢腫脹、粘膜炎症、歩行障害、限局性浮腫、浮腫、冷感、温度変化不耐症、治癒不良、腫脹、全身健康状態悪化、多臓器機能不全症候群、注入部位溢出。１９）．その他：（５％以上）体重減少、（１％以上～５％未満）ＡＬＰ増加、注入に伴う反応、外傷、転倒、（１％未満）ＬＤＨ増加、アミラーゼ増加、化膿性肉芽腫、体重増加、ＣＰＫ増加、トロポニンＩ増加、偶発的過量投与、血液浸透圧上昇、処置による高血圧、総蛋白減少、足骨折。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ツカチニブは、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１ｉｎｖｉｔｒｏツカチニブは、ＨＥＲ２陽性のヒト乳癌由来細胞株（ＢＴ－４７４細胞株等）に対して、増殖抑制作用を示した。１８．２．２ｉｎｖｉｖｏツカチニブは、ＢＴ－４７４細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ツカチニブ単独及びトラスツズマブ単独と比較して、ツカチニブとトラスツズマブとの併用では腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩ相試験［ＨＥＲ２ＣＬＩＭＢ（ＯＮＴ－３８０－２０６）試験］周術期若しくは手術不能又は再発乳癌に対する化学療法として、タキサン系抗悪性腫瘍剤注１）、トラスツズマブ、ペルツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンによる治療歴のあるＨＥＲ２陽性注２）の手術不能又は再発乳癌患者６１２例を対象として、トラスツズマブ及びカペシタビンとの併用で本剤又はプラセボを投与する二重盲検試験を実施した。患者は２：１の割合で本剤群（本剤＋トラスツズマブ＋カペシタビン投与）（４１０例）又は対照群（プラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビン投与）（２０２例）に無作為に割り付けられた。１サイクルを２１日間とし、本剤３００ｍｇ又はプラセボは１日２回経口投与、カペシタビンは第１日目から第１４日目に１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日２回経口投与注３）、トラスツズマブは第１サイクルの第１日目に８ｍｇ／ｋｇ（体重）を静脈内投与し、第２サイクル以降は第１日目に６ｍｇ／ｋｇ（体重）を静脈内投与した。組み入れられた患者の前治療歴について、乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は４［２～１４］、手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は３［１～１４］であった。また、乳癌に対するタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者の割合は９７．４％であった。主要評価項目である無作為に割り付けた最初の４８０例（本剤群３２０例、対照群１６０例）における盲検下独立中央判定の評価に基づく無増悪生存期間の中央値は本剤群で７．８ヵ月、対照群で５．６ヵ月であり、ハザード比は０．５４（９５％信頼区間：０．４２，０．７１、層別ログランク検定ｐ＜０．００００１、有意水準（両側）０．０５）で、本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。本剤群４０４例において、３９３例（９７．３％）に副作用が認められた。主な副作用は下痢３０１例（７４．５％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群２６４例（６５．３％）、悪心２１５例（５３．２％）、疲労１６２例（４０．１％）、嘔吐１１３例（２８．０％）、口内炎１００例（２４．８％）、食欲減退８８例（２１．８％）、ＡＳＴ増加７７例（１９．１％）及びＡＬＴ増加７４例（１８．３％）等であった（有効性は２０１９年９月４日データカットオフ、安全性は２０２２年９月１２日データカットオフ）。［５．１参照］注１）試験開始時点では、タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者が対象とされたが、試験途中で、タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴は問わないこととされた。注２）ＩＨＣ法３＋ＦＩＳＨ法陽性又はＩＳＨ法陽性の患者が対象とされた。注３）副作用発現時の用量調節はカペシタビン錠の添付文書におけるＣ法の休薬・減量方法に従った。盲検下独立中央判定の評価に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験［ＨＥＲ２ＣＬＩＭＢ－０３（ＭＫ－７１１９－００１）試験］周術期若しくは手術不能又は再発乳癌に対する化学療法として、タキサン系抗悪性腫瘍剤、トラスツズマブ、ペルツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンによる治療歴のあるＨＥＲ２陽性注１）の手術不能又は再発乳癌患者６６例（日本人５３例を含む）を対象として、トラスツズマブ及びカペシタビンとの併用で本剤を投与する非盲検試験を実施した。１サイクルを２１日間とし、本剤３００ｍｇは１日２回経口投与、カペシタビンは第１日目から第１４日目に１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日２回経口投与注２）、トラスツズマブは第１サイクルの第１日目に８ｍｇ／ｋｇ（体重）を静脈内投与し、第２サイクル以降は第１日目に６ｍｇ／ｋｇ（体重）を静脈内投与した。組み入れられた患者の前治療歴について、乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は３［２～７］、手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は３［１～６］であった。主要評価項目である日本人集団（４８例）における独立中央判定の評価に基づく奏効率は３５．４％（９０％信頼区間：２４．０，４８．３）であり、９０％信頼区間の下限値は事前に規定した閾値（２０％）を上回った。副作用は日本人集団５３例中５３例（１００％）に認められた。日本人集団で認められた主な副作用は手掌・足底発赤知覚不全症候群３５例（６６．０％）、下痢３１例（５８．５％）、悪心２３例（４３．４％）、好中球数減少１８例（３４．０％）、白血球数減少１６例（３０．２％）、ＡＬＴ増加１６例（３０．２％）、口内炎１５例（２８．３％）、ＡＳＴ増加１３例（２４．５％）、血中ビリルビン増加１２例（２２．６％）及び倦怠感１２例（２２．６％）等であった（いずれも２０２３年７月１７日カットオフ）。［５．１参照］注１）ＩＨＣ法３＋、又はＩＨＣ法２＋かつＩＳＨ法陽性の患者が組み入れられた。注２）副作用発現時の用量調節はカペシタビン錠の添付文書におけるＣ法の休薬・減量方法に従った。