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ペムブロリズマブがHER2陽性切除不能胃がん1次治療に承認、14年ぶりのパラダイムシフト
2025/07/17 医療一般
ペムブロリズマブがHER2陽性切除不能胃がん1次治療に承認、14年ぶりのパラダイムシフト
https://www.carenet.com/news/general/carenet/61065
ラズクルーズ錠２４０ｍｇ
| 一般名 | ラゼルチニブメシル酸塩水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291091F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２４０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 12354.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＥＧＦＲ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。＊）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．本剤の術前・術後補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはラゼルチニブとして２４０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与による静脈血栓塞栓症の発症を抑制するため、当該併用投与開始後４カ月間は、アピキサバン１回２．５ｍｇを１日２回経口投与すること〔１．４、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。７．２．本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に本剤を減量、休薬又は中止すること。［副作用発現時に本剤を減量する場合の投与量］１段階減量１６０ｍｇ／日、２段階減量８０ｍｇ／日、３段階減量は中止。［副作用発現時の処置］１）．間質性肺疾患：①．間質性肺疾患疑い：休薬する。②．間質性肺疾患確定：投与を中止する。２）．静脈血栓塞栓症（アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用時）：①．静脈血栓塞栓症（アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用時）：臨床的に不安定な事象が発現した場合（例：呼吸不全、心機能障害）、発現した事象が臨床的に安定するまで休薬する。②．静脈血栓塞栓症（アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用時）：抗凝固薬による治療中に静脈血栓塞栓症再発した場合、投与を中止する（ただし、医師の判断により、同じ用量で投与を継続することもできる）。３）．皮膚障害又は爪障害：①．Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害又はＧｒａｄｅ２の爪障害：ａ．減量（本剤との因果関係が強く疑われない場合、アミバンタマブ（遺伝子組換え）を先に減量）を検討する、ｂ．２週間後に観察を行う。②．Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害又はＧｒａｄｅ３の爪障害：ａ．休薬し、週１回の観察を行う、ｂ．２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合は減量（本剤との因果関係が強く疑われない場合、アミバンタマブ（遺伝子組換え）を先に減量）を検討した上で投与を再開し、２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しない場合は投与を中止する。③．Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害又はＧｒａｄｅ４の爪障害：ａ．休薬し、週１回の観察を行う、ｂ．２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合は減量を検討した上で投与を再開し、２週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しない場合は投与を中止する。④．重度水疱性皮膚障害又は重度剥脱性皮膚障害：投与を中止する。４）．その他の副作用：①．Ｇｒａｄｅ２の副作用：ａ．休薬又は減量を検討する、ｂ．２８日以内に改善した場合は同一の用量又は減量して投与を再開することを検討し、２８日より後に改善した場合は減量して投与を再開することを検討する。②．Ｇｒａｄｅ３の副作用：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．４週間以内に回復した場合は減量して投与を再開（本剤との因果関係が強く疑われない場合、本剤を再開した後にアミバンタマブ（遺伝子組換え）を減量して投与を再開）することを検討し、４週間以内に回復しない場合は投与の中止を検討する。③．Ｇｒａｄｅ４の副作用：ａ．原則として投与を中止する、ｂ．投与を中止しない場合、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（４週間以内に回復した場合は減量して投与を再開（本剤との因果関係が強く疑われない場合、本剤を再開した後にアミバンタマブ（遺伝子組換え）を減量して投与を再開）し、４週間以内に回復しない場合は投与を中止する）。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ５．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、特に治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤投与開始前に、胸部ＣＴ検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴の有無を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔９．１．１参照〕。１．４．アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与により、深部静脈血栓症及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、静脈血栓塞栓症の既往歴の有無等を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること（また、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等の静脈血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること）〔７．１、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、必要に応じて、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用により静脈血栓塞栓症の発現頻度が増加する傾向が認められているので、初期症状（下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等）の確認及び定期的な凝固能検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、静脈血栓塞栓症の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．４、７．１、９．１．２、１１．１．２参照〕。８．３．重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある〔１．２、１．３、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者：静脈血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある〔１．４、７．１、８．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔１１．１．７参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットでは、着床後胚損失率増加、生存胎仔数減少及び胎仔体重減少が認められている）〔９．４生殖能を有する者、９．６授乳婦の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与については、投与の可否を慎重に判断すること（本剤とアミバンタマブ（遺伝子組換え）を併用した臨床試験において、６５歳未満の患者と比較して６５歳以上の患者で死亡に至った有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められている）。（相互作用）本剤は、チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）による代謝を受ける。また、本剤はＣＹＰ３Ａ及びＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＰｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）の阻害作用を示す〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。２）．グレープフルーツ含有食品［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。３）．強いＣＹＰ３Ａの誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａの誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（タクロリムス、シンバスタチン、ミダゾラム等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。６）．ＢＣＲＰの基質となる薬剤（メトトレキサート、シンバスタチン、ロスバスタチン等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤のＢＣＲＰ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２６年５月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患：肺臓炎（１．４％）、間質性肺疾患（１．２％）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．静脈血栓塞栓症１）．〈アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与〉静脈血栓塞栓症：肺塞栓症（６．２％＊）、深部静脈血栓症（４．５％＊）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔１．４、７．１、８．２、９．１．２参照〕。２）．〈単独投与〉静脈血栓塞栓症：肺塞栓症（１．４％＊）、深部静脈血栓症（１．４％＊）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔１．４、７．１、８．２、９．１．２参照〕。１１．１．３．動脈血栓塞栓症：本剤とアミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与において、心筋梗塞（０．５％）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。１１．１．４．肝機能障害（３１．８％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．５．重度下痢（１．９％※）。１１．１．６．重度の皮膚障害：発疹（１７．１％※）、ざ瘡様皮膚炎（８．３％※）等の重度皮膚障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．７．心不全（１．０％）〔９．１．３参照〕。＊）発現頻度は、ＮＳＣ３００３試験におけるアミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与時、本剤単独投与時を記載した。なお、本剤の承認された用法・用量は、次記のとおりである。アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはラゼルチニブとして２４０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。※）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのＧｒａｄｅ３以上の副作用頻度。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１０％以上）爪囲炎（６５．１％）。２）．代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退。３）．神経系障害：（１０％以上）錯感覚（２７．３％）。４）．眼障害：（１０％未満１％以上）角膜炎。５）．胃腸障害：（１０％以上）口内炎（３９．４％）、下痢（２２．６％）、悪心、便秘、（１０％未満１％以上）嘔吐。６）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）発疹（６８．４％）、ざ瘡様皮膚炎（３１．４％）、皮膚乾燥（２２．８％）、皮膚そう痒症（２０．４％）、（１０％未満１％以上）爪毒性、手掌・足底発赤知覚不全症候群、湿疹、（１％未満）乾皮症、蕁麻疹。７）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％以上）筋痙縮。８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、無力症、（１０％未満１％以上）発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、活性型変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒ）を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、ＥＧＦＲ遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１ｉｎｖｉｔｒｏ試験本剤は、ＥＧＦＲ活性型変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ）を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来ＰＣ９細胞株、並びにＥＧＦＲ活性型変異（Ｌ８５８Ｒ）及びＴ７９０Ｍ変異を有するＮＳＣＬＣ由来Ｈ１９７５細胞株の増殖を抑制した。１８．２．２ｉｎｖｉｖｏ試験本剤は、ＰＣ９細胞株又はＨ１９７５細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。本剤は、Ｈ１９７５細胞株を脳内に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。Ｈ１９７５細胞株又は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を過剰発現させたＨ１９７５細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤とアミバンタマブの併用投与はそれぞれの単独投与よりも高い腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＮＳＣ３００３試験）化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子変異陽性注１）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１，０７４例（日本人７８例含む）を対象に、本剤注２）とアミバンタマブ（遺伝子組換え）注３）との併用投与（Ａｍｉ／Ｌａｚ）と、オシメルチニブ（Ｏｓｉ）注４）投与を比較する無作為化比較試験を実施した。主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（９５％信頼区間）］は、Ａｍｉ／Ｌａｚ群で２３．７２カ月（１９．１２～２７．６６カ月）及びＯｓｉ群で１６．５９カ月（１４．７８～１８．４６カ月）であった［ハザード比：０．７０、９５％信頼区間：０．５８～０．８５、ｐ＝０．０００２（層別ログランク検定）、２０２３年８月１１日カットオフ］。図無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＮＳＣ３００３試験］＜＜図省略＞＞注１）ＥＧＦＲ遺伝子活性型変異であるエクソン１９の欠失（Ｅｘ１９ｄｅｌ）変異又はエクソン２１の変異（Ｌ８５８Ｒ）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。注２）２４０ｍｇを１日１回経口投与した。注３）４週間を１サイクルとし、体重別に次の用法及び用量で点滴静注した。体重８０ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に７００ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目、２サイクル目以降の１日目、１５日目に１，０５０ｍｇ体重８０ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１日目に３５０ｍｇ、２日目に１，０５０ｍｇ、８日目、１５日目、２２日目、２サイクル目以降の１日目、１５日目に１，４００ｍｇ注４）８０ｍｇを１日１回経口投与した。Ａｍｉ／Ｌａｚ群４２１例（日本人２９例含む）中４０８例（９６．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹２８８例（６８．４％）、爪囲炎２７４例（６５．１％）、口内炎１６６例（３９．４％）、ざ瘡様皮膚炎１３２例（３１．４％）、ＡＬＴ増加１２０例（２８．５％）であった。