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ペムブロリズマブがHER2陽性切除不能胃がん1次治療に承認、14年ぶりのパラダイムシフト
2025/07/17 医療一般
ペムブロリズマブがHER2陽性切除不能胃がん1次治療に承認、14年ぶりのパラダイムシフト
https://www.carenet.com/news/general/carenet/61065
ティブソボ錠２５０ｍｇ
| 一般名 | イボシデニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291090F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 30007.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＩＤＨ１遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＩＤＨ１遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．強力な寛解導入療法の適応となる急性骨髄性白血病患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．３．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
用法・用量
アザシチジンとの併用において、通常、成人にはイボシデニブとして１日１回５００ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．高脂肪食摂取後に本剤を投与した場合、ＡＵＣ及びＣｍａｘの増加が認められることから、本剤は高脂肪食摂取前後の投与を避けること〔１６．２参照〕。７．２．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、本剤の１回用量を２５０ｍｇに減量すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。７．３．本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１．２、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．３参照〕。１）．分化症候群：分化症候群の徴候や症状が４８時間以上持続する場合：本剤を休薬する（回復後、副作用発現時の用量で再開できる）。２）．非感染性の白血球増加症：白血球数２５×１０の３乗／μＬ超の非感染性白血球増加症又は白血球数ベースラインより１５×１０の３乗／μＬ超の非感染性白血球増加症：本剤を休薬する（回復後、副作用発現時の用量で再開できる）。３）．ＱＴ間隔延長：①．４８０ｍｓｅｃを超え５００ｍｓｅｃ以下のＱＴ間隔延長：ＱＴｃＦ値が４８０ｍｓｅｃ以下に回復するまで本剤を休薬する（回復後、副作用発現時の用量で再開できる）。②．５００ｍｓｅｃを超えるＱＴ間隔延長：ＱＴｃＦ値がベースラインより３０ｍｓｅｃ以内又は４８０ｍｓｅｃ以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後、１回２５０ｍｇで再開できる（また、患者の状態に応じて、１回５００ｍｇに増量できる）。③．生命を脅かす不整脈の症状を伴うＱＴ間隔延長／生命を脅かす不整脈の徴候を伴うＱＴ間隔延長：投与を中止する。４）．ギラン・バレー症候群：投与を中止する。５）．その他の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：ａ．初発の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する（回復後、副作用発現時の用量で再開でき、４週間以内に回復しなかった場合、投与を中止する）、再開後にＧｒａｄｅ４の副作用が発現した場合、投与を中止する、ｂ．再発（２回目）の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬（回復後１回２５０ｍｇで再開でき、４週間以内に回復しなかった場合投与中止）、患者の状態に応じ１回５００ｍｇに増量できるが、再開後にＧｒａｄｅ４の副作用が発現した場合投与中止、ｃ．再発（３回目）の場合：投与を中止する。②．Ｇｒａｄｅ４の血液学的毒性：ａ．初発の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する（回復後、１回２５０ｍｇで再開でき、４週間以内に回復しなかった場合、投与を中止する）、ｂ．再発（２回目）の場合：投与を中止する。③．Ｇｒａｄｅ４の非血液学的毒性：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ５．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．本剤の投与により分化症候群が発現し、致死的転帰をたどることがあるので、十分な経過観察を行い、分化症候群が疑われる場合は、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔７．３、８．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（なお、本剤投与中の心電図検査は、最初の２カ月間は２週間に１回、その後は月１回を目安に実施し、異常が認められた場合は速やかに適切な処置を行うこと、また、必要に応じて電解質を補正する等の適切な処置を行うこと）〔７．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．２．分化症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査（白血球数、クレアチニン等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．３、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：先天性ＱＴ延長症候群等のＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者ではＱＴ間隔延長があらわれるおそれがある〔７．３、８．１、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。胚・胎仔毒性試験において、器官形成期の妊娠ラット及びウサギに本剤を投与したとき、臨床曝露量のそれぞれ２．０倍及び３．９倍に相当する用量から胚死亡・胎仔死亡、胎仔体重減少、骨格成長遅延、又は内臓変異（ウサギ）が認められた〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤はＣＹＰ２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９及び３Ａに対する誘導作用及びＰ－ｇｐ、ＯＡＴ３及びＯＡＴＰ１Ｂ１に対する阻害作用を有する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔７．２、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する場合は、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．グレープフルーツ含有食品［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤又は中程度以下のＣＹＰ３Ａ誘導剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（キニジン、プロカインアミド、オンダンセトロン、フルコナゾール、モキシフロキサシン等）［ＱＴ間隔延長を増強するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあり、併用によりＱＴ間隔延長作用が増強するおそれがある）］。６）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（イトラコナゾール、エベロリムス、経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）等）〔９．４生殖能を有する者の項、１６．７．２参照〕［これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。７）．ＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤（エファビレンツ等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｂ６を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。８）．ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（パクリタキセル、ピオグリタゾン、レパグリニド等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。９）．ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（フェニトイン、ワルファリン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ９を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。１０）．Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ダビガトラン、ジゴキシン、フェキソフェナジン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。１１）．ＯＡＴ３の基質となる薬剤（ベンジルペニシリン、フロセミド、メトトレキサート等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＯＡＴ３を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。１２）．ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質となる薬剤（ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。１４．１．２．湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット反復経口投与毒性試験において、子宮萎縮及び精巣変性が、臨床曝露量の１．７倍及び１．２倍に相当する用量で認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は本剤の休薬、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．分化症候群（１１．１％）：発熱、皮疹、低酸素症、呼吸機能障害、間質性肺浸潤、胸水又は心嚢液貯留等の症状及び非感染性白血球増加症、クレアチニン増加等が認められ、分化症候群が疑われる場合は、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、７．３、８．２参照〕。１１．１．２．ＱＴ間隔延長（１６．７％）〔７．３、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．３．ギラン・バレー症候群（頻度不明）〔７．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．臨床検査：（５％未満）血中フィブリノゲン減少、Ｃ－反応性蛋白増加、好中球数減少、血小板数減少、白血球数減少。２）．血液およびリンパ系障害：（５％以上）白血球増加症、（５％未満）貧血、好中球減少症、好中球増加症、白血球減少症、血小板減少症。３）．良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（５％未満）骨髄線維症。４）．胃腸障害：（５％未満）下痢、悪心、上腹部痛、便秘。５）．代謝および栄養障害：（５％未満）高尿酸血症、低アルブミン血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症。６）．神経系障害：（５％未満）末梢性感覚ニューロパチー、浮動性めまい、頭痛。７）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）点状出血、皮膚そう痒症、発疹、皮膚病変。８）．精神障害：（５％未満）不眠症、錯乱状態。９）．一般・全身障害および投与部位の状態：（５％未満）発熱。１０）．筋骨格系および結合組織障害：（５％未満）骨痛。１１）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（５％未満）鼻出血、胸水。１２）．心臓障害：（５％未満）第一度房室ブロック。１３）．耳および迷路障害：（５％未満）回転性めまい。１４）．感染症および寄生虫症：（５％未満）感染。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序イボシデニブは、変異型ＩＤＨ１に対する阻害作用を有する低分子化合物である。イボシデニブは、変異型ＩＤＨ１の酵素活性を阻害することで、腫瘍細胞における２‐ヒドロキシグルタル酸（２‐ＨＧ）産生を阻害し、ＩＤＨ１遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の分化を誘導することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２分化誘導作用イボシデニブは、変異型ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）を発現するＡＭＬ患者由来の骨髄細胞等に対して、分化誘導作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。イボシデニブは、変異型ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）を発現するＡＭＬ患者由来ＴＭ００１０３６細胞を静脈内移植したインターロイキン２受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、ＡＭＬ細胞に対する分化誘導作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＧ１２０‐Ｃ‐００９試験）強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のＩＤＨ１遺伝子変異陽性注１）の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化二重盲検群間比較試験を実施した。被験者１４６例注２）（日本人患者６例を含む）を１：１の割合で本剤＋アザシチジン（本剤＋ＡＺＡ）群又はプラセボ＋アザシチジン（プラセボ＋ＡＺＡ）群に無作為に割り付けた。１サイクルを２８日間とし、本剤５００ｍｇ又はプラセボは１日１回連日経口投与、ＡＺＡは７５ｍｇ／ｍ２／日を１日１回７日間静脈内又は皮下投与した。本剤の臨床効果を十分に確認するため、疾患進行又は許容できない有害事象が発現しない限り、投与は最低６サイクル継続した。主要評価項目である無イベント生存期間注３）（データカットオフ日：２０２１年３月１８日）及び副次評価項目である全生存期間（データカットオフ日：２０２２年６月３０日注４））は、次表及び添付文書の図のとおりであった。なお、副次評価項目である修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に基づく治験責任医師判定による①完全寛解（ＣＲ）率並びに②ＣＲ又は血液学的回復が部分的なＣＲ（ＣＲｈ）率［９５％信頼区間］（％）（データカットオフ日：２０２１年３月１８日）について、本剤＋ＡＺＡ群で①４７．２［３５．３、５９．３］（３４／７２例）、プラセボ＋ＡＺＡ群で１４．９［７．７、２５．０］（１１／７４例）、以下、同順、②５２．８［４０．７、６４．７］（３８／７２例）、１７．６［９．７、２８．２］（１３／７４例）であった。注１）中央測定機関における骨髄穿刺検体又は末梢血検体を用いたＰＣＲ法による検査で、ＩＤＨ１遺伝子にＲ１３２変異を有する患者が対象とされた。注２）２０２１年３月１８日データカットオフ注３）無作為化日を始点とし、治療不成功、寛解からの疾患の再発又は死亡の各イベントのうち、最初に発生したイベントの記録日までの期間。なお、第２４週までに完全寛解が達成されなかった場合、無作為化第１日目にイベントが発生したとみなし、治療不成功とした。注４）２例（本剤＋ＡＺＡ群１例、プラセボ＋ＡＺＡ群１例）が追加された。表１国際共同第ＩＩＩ相試験における成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋ＡＺＡプラセボ＋ＡＺＡ無イベント生存期間症例数７２７４イベント発現例数（％）４６（６３．９）６２（８３．８）治療不成功４２（５８．３）５９（７９．７）寛解からの再発３（４．２）２（２．７）死亡１（１．４）１（１．４）中央値（月）（９５％信頼区間）０．０３（０．０３、１１．０１）０．０３（ＮＥ、ＮＥ）ハザード比注５）（９５％信頼区間）０．３３（０．１６、０．６９）全生存期間症例数７３７５イベント発現例数（％）３７（５０．７）５８（７７．３）中央値（月）（９５％信頼区間）２９．３（１３．２、ＮＥ）７．９（４．１、１１．３）ハザード比注５）（９５％信頼区間）０．４２（０．２７、０．６５）ＮＥ：推定不能、注５）層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルにより算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１無イベント生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞図２全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤＋ＡＺＡ群７２例のうち、３０例（４１．７％）に本剤の副作用が認められた。主な副作用は、心電図ＱＴ延長１６．７％（１２／７２例）、分化症候群１１．１％（８／７２例）、白血球増加症８．３％（６／７２例）、下痢４．２％（３／７２例）、貧血２．８％（２／７２例）、好中球減少症２．８％（２／７２例）、好中球増加症２．８％（２／７２例）、悪心２．８％（２／７２例）、末梢性感覚ニューロパチー２．８％（２／７２例）、不眠症２．８％（２／７２例）、発熱２．８％（２／７２例）、骨痛２．８％（２／７２例）等であった（データカットオフ日：２０２２年６月３０日）。［５．３参照］１７．３その他１７．３．１薬物濃度とＱＴ間隔の関連性海外第Ｉ相試験３試験（３１４例）の併合解析によりイボシデニブの濃度とＱＴ間隔の関連性を評価した。ＩＤＨ１遺伝子変異陽性の血液腫瘍患者（１７３例）に本剤５００ｍｇを１日１回反復経口投与したときの定常状態でのＣｍａｘ（６，５５１ｎｇ／ｍＬ）における、ＱＴｃ間隔のベースライン値からの延長は１７．２ｍｓｅｃ、その９０％信頼区間の上限は１９．７ｍｓｅｃと推定された。