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フリュザクラカプセル５ｍｇ
| 一般名 | フルキンチニブカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291088M2020 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・５ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 28640.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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胸腺がんにおけるアテゾリズマブ＋化学療法の有効性と安全性（MARBLE）：多施設共同単群第II相試験／Lancet Oncol
https://www.carenet.com/news/general/carenet/60352
添付文書
効能・効果
がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の結腸癌・がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．次の薬剤による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。・フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のない患者、オキサリプラチンによる治療歴のない患者、イリノテカンによる治療歴のない患者及び抗ＶＥＧＦタンパク製剤による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。・抗ＥＧＦＲ抗体＜適応となる場合のみ＞による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．２．レゴラフェニブ又はＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のいずれの治療歴もない患者では、これらの薬剤による治療が困難な患者を対象とすること（ＦＴＤ：トリフルリジン、ＴＰＩ：チピラシル塩酸塩）。５．３．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはフルキンチニブとして１日１回５ｍｇを３週間連日経口投与し、その後１週間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。［減量・中止する場合の投与量］１）．１段階減量：４ｍｇ／日。２）．２段階減量：３ｍｇ／日。３）．中止：３ｍｇ／日で忍容性が得られない場合、投与を中止する。［副作用発現時の休薬、減量、中止基準］１）．高血圧：①．Ｇｒａｄｅ３の高血圧：ａ．降圧剤による治療を行っても、血圧のコントロールができない場合、Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の高血圧：投与を中止する。２）．出血：①．Ｇｒａｄｅ２の出血：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３以上の出血：投与を中止する。３）．蛋白尿：①．尿タンパク量２ｇ／２４時間以上：ａ．１ｇ／２４時間未満（Ｇｒａｄｅ１）又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。②．ネフローゼ症候群：投与を中止する。４）．肝機能検査値異常：①．アラニンアミノトランスフェラーゼが正常値上限＜ＵＬＮ＞の３倍超（ＡＬＴが正常値上限＜ＵＬＮ＞の３倍超）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常値上限＜ＵＬＮ＞の３倍超（ＡＳＴが正常値上限＜ＵＬＮ＞の３倍超）（ベースライン値が異常の場合は、アラニンアミノトランスフェラーゼがベースラインの３倍超（ＡＬＴがベースラインの３倍超）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがベースラインの３倍超（ＡＳＴがベースラインの３倍超））、又は総ビリルビンがＵＬＮの１．５倍超（ベースライン値が異常の場合は、総ビリルビンがベースライン値の１．５倍超）：ａ．ＡＬＴ及びＡＳＴがＵＬＮの３倍以下又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．総ビリルビンがＵＬＮの１．５倍以下又はベースラインに回復するまで休薬する、ｃ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。②．ＡＬＴがＵＬＮの３倍超かつ総ビリルビンがＵＬＮの２倍超又はＡＳＴがＵＬＮの３倍超かつ総ビリルビンがＵＬＮの２倍超で、他の原因がない場合：投与を中止する。③．ＡＳＴがＵＬＮの２０倍超若しくはＡＬＴがＵＬＮの２０倍超（ベースライン値が異常の場合、ＡＳＴがベースライン値の２０倍超若しくはＡＬＴがベースライン値の２０倍超）、又は総ビリルビンがＵＬＮの１０倍超（ベースライン値が異常の場合、総ビリルビンがベースライン値の１０倍超）：投与を中止する。５）．皮膚障害：①．Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量と同一用量で投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。③．Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害：投与を中止する。６）．消化管穿孔：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。７）．可逆性後白質脳症症候群：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。８）．動脈血栓塞栓症：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。９）．その他の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：ａ．Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで休薬する、ｂ．回復後、休薬前の用量から１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療機関において、がん化学療法に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又は患者の家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．重度消化管出血があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと（重度出血があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと）〔９．１．３、１１．１．３参照〕。１．３．消化管穿孔があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと（消化管穿孔があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと）〔９．１．４、１１．１．４参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．高血圧クリーゼを含む高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧を測定すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること。８．３．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、十分な創傷治癒を確認し、患者の状態に応じて判断すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高血圧症の患者：高血圧症が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．出血素因や凝固系異常のある患者：出血があらわれるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．３．消化管出血等の出血が認められている患者：出血が増強されるおそれがある〔１．２、１１．１．３参照〕。９．１．４．消化管炎症等の腹腔内炎症を合併している患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１．３、１１．１．４参照〕。９．１．５．血栓塞栓症又はその既往のある患者：一過性脳虚血発作、血栓性微小血管症、肺塞栓症、門脈血栓症、深部静脈血栓症等があらわれるおそれがある〔１１．１．５、１１．１．６参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットの胚・胎仔毒性試験において、最大臨床用量（５ｍｇ／日）におけるフルキンチニブの曝露量（ＡＵＣ）の約０．０５倍の曝露量で胎仔外表奇形、胎仔内臓奇形及び胎仔骨格奇形並びに胎仔内臓変異及び胎仔骨格変異からなる胎仔異常及び催奇形性作用が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主に肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。・防湿のため、ボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること。・キャップをボトル本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、大腿骨骨端軟骨肥厚（ラット及びイヌ）、並びに切歯破損、切歯変性及び切歯壊死（ラット）が臨床曝露量の０．３倍（ラット）及び０．０５倍（イヌ）の曝露量で認められた〔９．６授乳婦の項参照〕。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２５年１１月末日までは、１回１４日分を限度とした投薬しか認められない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高血圧：高血圧（２９．２％）、高血圧クリーゼ（０．７％）等があらわれることがあるので、血圧上昇が認められた場合には、必要に応じて降圧剤の投与等の適切な処置、本剤の減量又は休薬を行うこと（重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合又は高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止すること）〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．皮膚障害（２８．３％）：手足症候群（１８．６％）、発疹（３．３％）等の皮膚障害があらわれることがある。１１．１．３．出血（７．２％）：鼻出血（３．３％）、血尿（１．３％）、胃腸出血（０．２％）、喀血（０．２％）等の出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている〔１．２、９．１．２、９．１．３参照〕。１１．１．４．消化管穿孔（１．３％）：死亡に至る例が報告されている〔１．３、９．１．４参照〕。１１．１．５．動脈血栓塞栓症（０．４％）：一過性脳虚血発作（０．２％）、血栓性微小血管症（０．２％）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．５参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症（０．７％）：肺塞栓症（０．７％）、門脈血栓症（頻度不明）、深部静脈血栓症（頻度不明）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．５参照〕。１１．１．７．可逆性後白質脳症症候群（０．２％）：頭痛、痙攣、嗜眠、錯乱、精神機能変化、失明、その他の視覚障害又は神経学的障害等があらわれた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。１１．１．８．動脈解離（頻度不明）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染：（１％未満）肺炎、上気道感染症。２）．血液：（１～１０％未満）血小板減少、（１％未満）白血球減少、好中球減少。３）．消化器：（１０％以上）下痢、口内炎、（１～１０％未満）口腔内痛、膵酵素上昇、（１％未満）膵炎。４）．肝臓：（１～１０％未満）ＡＬＴ増加。５）．筋・骨格系：（１～１０％未満）筋骨格不快感、関節痛。６）．腎臓：（１０％以上）蛋白尿。７）．その他：（１０％以上）無力症（２４．６％）、疲労、発声障害、甲状腺機能低下症、食欲減退、粘膜炎症、（１～１０％未満）体重減少、低カリウム血症、（１％未満）創傷治癒遅延、咽喉頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序フルキンチニブは、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ１、２及び３）のキナーゼ活性を阻害し、腫瘍における血管新生を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍作用フルキンチニブは、ヒト結腸・直腸癌由来ＨＴ‐２９細胞株を皮下移植したヌードマウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＲＥＳＣＯ‐２試験、主要パート）フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン注１）、イリノテカン、抗ＶＥＧＦタンパク製剤、及びＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ抗体による前治療歴を有し注２）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤又はレゴラフェニブのいずれかの治療中に進行が認められた又は不耐であった治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者６９１例（本剤群４６１例、プラセボ群２３０例、うち日本人は本剤群４０例、プラセボ群１６例）を対象に、最良な支持療法の存在下で本剤５ｍｇ又はプラセボを１日１回、３週間投与後に１週間休薬の投与スケジュールで経口投与した無作為化比較試験の結果注３）、主要評価項目である全生存期間の中央値は、本剤群で７．４ヵ月（９５％ＣＩ：［６．７、８．２］）及びプラセボ群で４．８ヵ月（９５％ＣＩ：［４．０、５．８］）であった（ハザード比０．６６、９５％ＣＩ：［０．５５、０．８０］、層別ログランク検定ｐ＜０．００１）。Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ全生存期間曲線（ＩＴＴ解析対象集団）＜＜図省略＞＞副作用は、治験薬の投与を１回以上受けた本剤群の安全性解析対象４５６例のうち、３９５例（８６．６％）に認められた。本剤群の主な副作用は、高血圧（２９．２％）、無力症（２４．６％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（１８．６％）、下痢（１８．０％）、食欲減退（１６．０％）及び甲状腺機能低下症（１５．６％）であった。注１）術後補助療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後６ヵ月以内に増悪した患者は、治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対してオキサリプラチンによる治療がなくとも適格とした。注２）高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ‐Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）腫瘍を有する患者は免疫チェックポイント阻害剤による治療歴があることとし、Ｂ‐Ｒａｆｐｒｏｔｏ‐ｏｎｃｏｇｅｎｅ（ＢＲＡＦ）Ｖ６００Ｅ変異腫瘍を有する患者はＢＲＡＦ阻害剤による治療歴があることとした。注３）データカットオフ日：２０２２年６月２４日