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ペマジール錠４．５ｍｇ
| 一般名 | ペミガチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291072F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 25631.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌。２）．ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性腫瘍又はＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性のリンパ性腫瘍。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．〈がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉本剤の一次治療としての有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ＦＧＦＲ２融合遺伝子が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．５．〈ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍〉染色体検査又は遺伝子検査により８ｐ１１染色体領域の転座が確認され、ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍と診断された患者に投与すること（なお、ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の確認は、十分な経験を有する検査施設において実施すること）。
用法・用量
〈がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉通常、成人には、ペミガチニブとして１日１回１３．５ｍｇを１４日間経口投与した後、７日間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍〉通常、成人には、ペミガチニブとして１日１回１３．５ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること〔８．１、８．２、１１．１、１１．２参照〕。［減量の目安］１）．がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌：①．通常投与量：１３．５ｍｇ。②．１段階減量：９ｍｇ。③．２段階減量：４．５ｍｇ。④．３段階減量：投与中止。２）．ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍：①．通常投与量：１３．５ｍｇ。②．１段階減量：９ｍｇ。③．２段階減量：４．５ｍｇ。④．３段階減量：原則投与中止（ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍の場合、２段階減量時点で奏効が認められ、かつ治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、４．５ｍｇを１４日間投与後に７日間休薬を１サイクルとして投与を継続することができる。ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍の場合、４．５ｍｇを１４日間投与後に７日間休薬で副作用が発現した場合には投与を中止すること）。［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］１）．網膜剥離：①症状がある場合又は検査で異常が認められた場合は、本剤を休薬する、②休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる（改善しない場合は、本剤の投与を中止する）。２）．高リン血症：①．血清リン濃度５．５ｍｇ／ｄＬ超～７ｍｇ／ｄＬ以下：リン制限食を開始する。②．血清リン濃度７ｍｇ／ｄＬ超～１０ｍｇ／ｄＬ以下：ａ．リン制限食に加え、高リン血症治療剤の投与を開始する（高リン血症治療剤の投与開始後２週間を超えても継続する場合は、本剤を休薬する）、ｂ．休薬後７ｍｇ／ｄＬ未満まで改善した場合は、同一用量で本剤の投与を再開できる、ｃ．再発が認められた場合は、１段階減量して本剤の投与を再開する。③．血清リン濃度１０ｍｇ／ｄＬ超：ａ．リン制限食に加え、高リン血症治療剤の投与を開始する（高リン血症治療剤の投与開始後１週間を超えても継続する場合は、本剤を休薬する）、ｂ．休薬後７ｍｇ／ｄＬ未満まで改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる。３）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して本剤の投与を再開できる、ｂ．休薬後２週間を超えても継続する場合は、本剤の投与を中止する。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：本剤の投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０３に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．網膜剥離があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼科検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔７．２、１１．１．１参照〕。８．２．高リン血症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血清リン濃度を測定し、血清リン濃度の変動に注意すること〔７．２、１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠している男性又はパートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間はバリア法（コンドーム）を用いるよう指導する（精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎仔骨格異常の発生が報告されている）〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ベラパミル等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤の反復投与毒性試験において、骨端軟骨異形成及び軟骨異形成（ラット及びカニクイザル）並びに切歯異形成（ラット）等の変化が臨床曝露量未満に相当する用量で認められた〔９．６授乳婦の項参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．網膜剥離（６．１％）：網膜色素上皮剥離、網膜剥離等があらわれることがあるので、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔７．２、８．１参照〕。１１．１．２．高リン血症（５９．５％）〔７．２、８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１０％未満５％以上）貧血、（５％未満）血小板数減少、白血球数減少、好中球数減少、血中クレアチニン増加。２）．眼障害：（１０％以上）ドライアイ（３３．８％）、睫毛乱生、角膜障害、結膜炎、（１０％未満５％以上）霧視、（５％未満）眼痛、羞明。３）．胃腸障害：（１０％以上）下痢（４２．６％）、口内炎（４５．３％）、口内乾燥（３５．１％）、悪心、便秘、腹痛、（１０％未満５％以上）嘔吐、（５％未満）腹部膨満、消化不良、胃食道逆流性疾患、嚥下障害。４）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労（３６．５％）、体重減少、（１０％未満５％以上）末梢性浮腫。５）．肝胆道系障害：（１０％未満５％以上）ＡＬＰ増加、（５％未満）高ビリルビン血症、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、トランスアミナーゼ上昇。６）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）爪真菌症、尿路感染。７）．代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退、低リン血症、（１０％未満５％以上）高カルシウム血症、ビタミンＤ減少、（５％未満）脱水、低ナトリウム血症。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％以上）関節痛、四肢痛、（１０％未満５％以上）筋肉痛、（５％未満）背部痛、筋痙縮、筋骨格痛、筋力低下。９）．神経系障害：（１０％以上）味覚障害（３９．２％）、（１０％未満５％以上）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、頭痛、（５％未満）錯感覚、記憶障害。１０）．腎及び尿路障害：（５％未満）急性腎障害、排尿困難。１１）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％未満５％以上）鼻出血、鼻乾燥、（５％未満）口腔咽頭痛、呼吸困難、鼻閉。１２）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）脱毛症（５６．８％）、爪障害（４９．３％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚乾燥、（１０％未満５％以上）発疹、爪囲炎、紅斑、（５％未満）ざ瘡様皮膚炎、皮膚そう痒症、毛髪成長異常、陥入爪、皮膚潰瘍。１３）．その他：（５％未満）血中副甲状腺ホルモン減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ペミガチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。ペミガチニブは、ＦＧＦＲ融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍効果ペミガチニブは、ＦＧＦＲ融合タンパクを発現する胆管癌患者由来ＣＴＧ‐０９９７腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウス及びＦＧＦＲ融合タンパクを発現するヒト急性骨髄性白血病由来ＫＧ‐１細胞株を皮下移植したインターロイキン２受容体γ鎖の欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩ相試験（ＩＮＣＢ５４８２８‐２０２試験）化学療法歴のあるＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性注３）の治癒切除不能な胆管癌患者を対象としたコホートにおいて、１０７例（うち日本人患者２例）に本剤１３．５ｍｇを１日１回１４日間経口投与後、７日間休薬を１サイクルとして投与を継続した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴｖｅｒ．１．１に基づく独立評価判定による奏効率（％）は、３５．５（９５％信頼区間（ＣＩ）：２６．５－４５．４）であった。注３）ＦＧＦＲ２遺伝子のイントロン１７とエクソン１８の境界領域周辺において他の遺伝子又は遺伝子間領域と融合したものと定義された。本剤が投与された１０７例中１０１例（９４．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、脱毛症６０例（５６．１％）、高リン血症５４例（５０．５％）、味覚異常４７例（４３．９％）、下痢４４例（４１．１％）等であった。［５．１参照］〈ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍〉１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験（ＩＮＣＢ５４８２８‐２０３試験）ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍注４）、注５）を有する患者４１例（うち日本人患者２例）に本剤１３．５ｍｇを経口で１日１回連日投与又は間欠投与注６）した。主要評価項目である治験担当医師判定による完全奏効率（％）は、６２．５（９５％ＣＩ：４５．８－７７．３）（２５／４０例）であった。連日投与が行われた集団（２７例）における完全奏効率（％）は６６．７（９５％ＣＩ：４６．０－８３．５）（１８／２７例）であった（２０２１年６月３０日データカットオフ）。注４）試験への組入れ時点で、同種造血幹細胞移植に適格かつドナーが存在し、同種造血幹細胞移植の実施が可能である患者は除外された。注５）病型として、骨髄増殖性腫瘍、前駆リンパ性腫瘍、急性骨髄性白血病、系統不明な急性白血病、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍が含まれていた。注６）１４日間投与後に７日間休薬を１サイクルとして投与を繰り返す。ＦＧＦＲ１融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍に対して承認された用法は連日投与である。本剤が投与された４１例中４０例（９７．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、高リン血症が２９例（７０．７％）、脱毛症が２３例（５６．１％）、下痢が１８例（４３．９％）及び口内炎が１８例（４３．９％）等であった。［５．１参照］