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メクトビ錠１５ｍｇ
| 一般名 | ビニメチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291058F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4926.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫。２）．がん化学療法後増悪のＢＲＡＦ遺伝子変異を有す治癒切除不能進行・再発結腸癌、がん化学療法後増悪のＢＲＡＦ遺伝子変異を有す治癒切除不能進行・再発直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＢＲＡＦ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。５．３．〈効能共通〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉エンコラフェニブとの併用において、通常、成人にはビニメチニブとして１回４５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉エンコラフェニブ及びセツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはビニメチニブとして１回４５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。７．２．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉エンコラフェニブを休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。［減量して投与を継続する場合の投与量］１）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉通常投与量：４５ｍｇ１日２回。２）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉１段階減量：３０ｍｇ１日２回。３）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉２段階減量：１５ｍｇ１日２回。４）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉３段階減量：投与中止。〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉減量を要した副作用がＧｒａｄｅ１以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を経て増量可能。［副作用発現時の用量調節基準］１）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉網膜疾患、ぶどう膜炎：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ２のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量又は１段階減量して投与。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ３のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与し、Ｇｒａｄｅ３が継続する場合、投与中止。③．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ４のぶどう膜炎：投与中止。２）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉網膜静脈閉塞：Ｇｒａｄｅ１以上の網膜静脈閉塞：投与中止。３）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉眼障害（前記以外）：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２８日以内で回復しない場合、投与中止。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の眼障害：投与中止。４）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、１４日以内で回復し再開する場合、同量で投与し、１４日超で回復し再開する場合、１段階減量して投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、７日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、７日以内で回復しない場合、投与中止。③．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与。④．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加、Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：投与中止。５）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ３の血清ＣＫ上昇＜筋症状を伴う場合＞又はＧｒａｄｅ３の血清ＣＫ上昇＜クレアチニン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４の血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２８日以内で回復しない場合、投与中止。６）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉駆出率減少：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉左室駆出率が投与前より１０％以上減少、又は左室駆出率が正常下限を下回る場合：回復するまで休薬し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２８日以内で回復しない場合、投与中止。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３－４の駆出率減少：投与中止。７）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉心電図ＱＴ延長：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ以下の場合：ＱＴｃ値が５００ｍｓを下回るまで休薬し、再開する場合、１段階減量して再開すること（ただし、再発した場合、投与中止）。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ超の場合：投与中止。８）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉皮膚炎：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の皮膚炎：症状が継続又は悪化する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の皮膚炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。③．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の皮膚炎：投与中止。９）．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉前記以外の副作用：①．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の副作用：Ｇｒａｄｅ２が継続する場合、休薬又は減量を考慮。②．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬を考慮し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与することを考慮。③．〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与中止。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ４．０３に準じる。７．３．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。７．４．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉エンコラフェニブを休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。［減量して投与を継続する場合の投与量］１）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉通常投与量：４５ｍｇ１日２回。２）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１段階減量：３０ｍｇ１日２回。３）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉２段階減量：１５ｍｇ１日２回。４）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉３段階減量：投与中止。〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉減量を要した副作用がＧｒａｄｅ１以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を経て増量可能。［副作用発現時の用量調節基準］１）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉網膜疾患、ぶどう膜炎：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ２のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量又は１段階減量して投与。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ３のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与し、Ｇｒａｄｅ３が継続する場合、投与中止。③．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ４のぶどう膜炎：投与中止。２）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉網膜静脈閉塞：Ｇｒａｄｅ１以上の網膜静脈閉塞：投与中止。３）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉眼障害（前記以外）：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２１日以内で回復しない場合、投与中止。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の眼障害：投与中止。４）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、１４日以内で回復し再開する場合、同量で投与し、１４日超で回復し再開する場合、１段階減量して投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、７日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、７日以内で回復しない場合、投与中止。③．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与。④．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加、Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：投与中止。５）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ３の血清ＣＫ上昇＜筋症状を伴う場合＞又はＧｒａｄｅ３の血清ＣＫ上昇＜クレアチニン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４の血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２１日以内で回復しない場合、投与中止。６）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉駆出率減少：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉左室駆出率が投与前より１０％以上減少、又は左室駆出率が正常下限を下回る場合：回復するまで休薬し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２１日以内で回復しない場合、投与中止。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３－４の駆出率減少：投与中止。７）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉心電図ＱＴ延長：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ以下の場合：ＱＴｃ値が５００ｍｓを下回るまで休薬し、再開する場合、１段階減量して再開すること（ただし、再発した場合、投与中止）。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ超の場合：投与中止。８）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉皮膚炎：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の皮膚炎：症状が継続又は悪化する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の皮膚炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。③．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の皮膚炎：投与中止。９）．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉前記以外の副作用：①．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の副作用：Ｇｒａｄｅ２が継続する場合、休薬又は減量を考慮。②．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬を考慮し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与することを考慮。③．〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与中止。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ４．０３に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。８．２．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を確認すること〔１１．１．３参照〕。８．３．心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を確認すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。８．４．横紋筋融解症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にＣＫ、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．４参照〕。８．５．高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．３、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた動物試験において臨床曝露量の１０倍に相当する用量から胎仔体重低値及び胎仔骨化遅延、ウサギを用いた動物試験において臨床曝露量の１．４倍に相当する用量から流産、着床後胚損失率増加、生存胎仔数減少及び胎仔体重の低値、１．９倍に相当する用量で催奇形性（心室中隔欠損及び血管異常）が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットにおいて、臨床曝露量の４．４倍に相当する用量から血中リン高値を伴う諸臓器鉱質沈着（腺胃鉱質沈着、下垂体鉱質沈着等）が認められた。１５．２．２．Ｉｎｖｉｔｒｏ光毒性試験陽性結果が得られた。また、マウスを用いた動物試験において光感作性が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼障害：網膜障害（１５．０％）、ぶどう膜炎（虹彩炎、虹彩毛様体炎を含む）（２．２％）等の眼障害があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．心機能障害：左室機能不全（０．７％）、駆出率減少（４．３％）等の心機能障害があらわれることがある〔８．３、９．１．１参照〕。１１．１．３．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（５．３％）、ＡＬＴ上昇（７．０％）、γ－ＧＴＰ上昇（６．３％）、ビリルビン上昇（０．７％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．４．横紋筋融解症（０．２％）〔８．４参照〕。１１．１．５．高血圧（３．１％）、高血圧クリーゼ（０．２％）〔８．５参照〕。１１．１．６．出血：消化管出血（３．９％）等の出血があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（５％以上）貧血、（５％未満）リンパ球減少、好中球減少。２）．心臓障害：（５％未満）動悸、期外収縮、僧帽弁閉鎖不全症。３）．耳及び迷路障害：（５％未満）耳鳴、回転性めまい。４）．眼障害：（５％以上）霧視、（５％未満）眼瞼炎、色視症、眼乾燥、眼障害、眼刺激、羞明、硝子体浮遊物、変視症、視力障害、結膜炎。５）．胃腸障害：（５％以上）下痢（４１．１％）、悪心（３３．３％）、嘔吐（２１．３％）、腹痛、便秘、口内炎、（５％未満）腹部不快感、腹部膨満、大腸炎、口内乾燥、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、膵炎、アミラーゼ増加。６）．全身障害：（５％以上）疲労（２６．３％）、無力症、発熱、（５％未満）悪寒、冷感、インフルエンザ様疾患、浮腫（末梢性浮腫等）、末梢腫脹、全身健康状態低下、乾燥症、倦怠感。７）．免疫系障害：（５％未満）過敏症。８）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）毛包炎、爪真菌症、咽頭炎、ヘルペス感染、カンジダ感染、胃腸炎。９）．代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退、（５％未満）高コレステロール血症、血中リン減少、高カリウム血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、リパーゼ増加、低ナトリウム血症。１０）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）関節痛、筋痙縮、筋肉痛、血中ＣＫ増加、（５％未満）関節炎、背部痛、筋力低下、成長痛、筋骨格痛、四肢痛、頚部痛、四肢不快感。１１）．精神・神経系障害：（５％以上）味覚異常、頭痛、（５％未満）顔面麻痺、視野欠損、不安、不眠症、睡眠障害、異常感覚、錯感覚、失神、傾眠、末梢性ニューロパチー、浮動性めまい、嗜眠。１２）．腎及び尿路障害：（５％未満）血中クレアチニン増加、頻尿、急性腎障害。１３）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、胸水。１４）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）ざ瘡様皮膚炎（２８．７％）、発疹（湿疹、丘疹等）（２６．６％）、脱毛症、皮膚乾燥、皮膚過角化、皮膚そう痒症、（５％未満）皮膚炎、毛髪障害、毛質異常、多汗症、寝汗、光線過敏性反応、蕁麻疹、尋常性白斑、皮膚腫瘤、皮膚色素減少、皮膚色素過剰、脂肪織炎、紅斑、掌蹠角皮症、皮膚剥脱。１５）．血管障害：（５％未満）低血圧、ほてり。１６）．その他：（５％未満）体重減少、体重増加、アクロコルドン、メラノサイト性母斑、脂漏性角化症、乳頭腫、扁平上皮癌。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ビニメチニブは、ヒトＭＥＫ１及びＭＥＫ２の活性化及びキナーゼ活性を阻害した。また、ビニメチニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（Ａ３７５、ＣＯＬＯ８００等）において、ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達分子（ＥＲＫ）のリン酸化を阻害した。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏビニメチニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（Ａ３７５、ＣＯＬＯ８００等）、ＢＲＡＦＶ６００Ｄ変異を有するヒト悪性黒色腫由来ＷＭ‐１１５細胞株、ＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異を有するヒト悪性黒色腫由来ＩＧＲ‐１細胞株及びＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト結腸・直腸癌由来細胞株（ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ‐２９等）の増殖を抑制した。また、ビニメチニブとＢＲＡＦ阻害剤であるエンコラフェニブとの併用により、各薬剤単独と比較して、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（Ａ３７５、ＣＯＬＯ８００等）、ＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異を有するヒト悪性黒色腫由来ＩＧＲ‐１細胞株、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト結腸・直腸癌由来細胞株（ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ‐２９等）に対する増殖抑制作用が増強した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏビニメチニブは、Ａ３７５細胞株及びＣＯＬＯ２０５細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ビニメチニブとエンコラフェニブとの併用により、各薬剤単独と比較してＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒト悪性黒色腫患者由来ＨＭＥＸ１９０６腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制作用が増強した。さらに、ビニメチニブ、エンコラフェニブ及びセツキシマブの併用により、エンコラフェニブ又はセツキシマブ単独と比較して、ＨＴ‐２９細胞株を皮下移植したヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制作用が増強した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＭＥＫ１６２Ｂ２３０１試験）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者５７７例（日本人患者１１例を含む。本剤とエンコラフェニブ併用投与群１９２例、ベムラフェニブ群１９１例、エンコラフェニブ単独投与群１９４例）を対象に、ベムラフェニブを対照として本剤（１回４５ｍｇを１日２回）とエンコラフェニブ（４５０ｍｇを１日１回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の主要解析結果は、本剤とエンコラフェニブの併用投与群で１４．９［１１．０～１８．５］ヵ月、ベムラフェニブ群で７．３［５．６～８．２］ヵ月であり、本剤とエンコラフェニブの併用投与はベムラフェニブに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．５４［９５％信頼区間：０．４１～０．７１］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１６年５月１９日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった１９２例中１６９例（８８．０％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心５９例（３０．７％）、下痢５２例（２７．１％）、疲労４８例（２５．０％）、血中ＣＫ増加４１例（２１．４％）であった。＜＜図省略＞＞〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＲＡＹ‐８１８‐３０２試験）一次治療又は二次治療後に増悪したＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者６６５例（日本人患者２０例を含む）を対象に、ＦＯＬＦＩＲＩ※１及びセツキシマブ※２の併用投与又はイリノテカン※３及びセツキシマブ※２の併用投与（対照群）を対照として①エンコラフェニブ※４、本剤※５及びセツキシマブ※２の併用投与（３剤群）又は②エンコラフェニブ※４及びセツキシマブ※２の併用投与（２剤群）注）の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間及び奏効率の結果※６を次に示す。対照群に対して３剤群及び２剤群は、全生存期間を統計学的に有意に延長し、奏効率は統計学的に有意に高値であった（２０１９年２月１１日データカットオフ）。また、３剤群及び２剤群においてそれぞれ安全性評価対象となった２２２例中２０８例（９３．７％）及び２１６例中１９１例（８８．４％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、３剤群で下痢１１８例（５３．２％）、ざ瘡様皮膚炎１０７例（４８．２％）、悪心７９例（３５．６％）、疲労６１例（２７．５％）、嘔吐５７例（２５．７％）、２剤群でざ瘡様皮膚炎６０例（２７．８％）、疲労４９例（２２．７％）、悪心４４例（２０．４％）であった。※１：２週間を１サイクルとして、第１日目に①イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ２を９０分かけて静脈内投与、②ホリナート４００ｍｇ／ｍ２を１２０分かけて静脈内投与、③フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与した後、フルオロウラシル２，４００ｍｇ／ｍ２を４６～４８時間かけて静脈内投与※２：初回のみ４００ｍｇ／ｍ２を１２０分かけて、その後２５０ｍｇ／ｍ２を６０分かけて毎週静脈内投与※３：２週間を１サイクルとして、１８０ｍｇ／ｍ２を９０分かけて静脈内投与※４：３００ｍｇを１日１回投与※５：１回４５ｍｇを１日２回投与※６：本試験では、主要目的として、対照群に対する３剤群の奏効率及び全生存期間の優越性が検証された後、階層的な検定手順に従い、副次目的である対照群に対する２剤群の全生存期間及び奏効率の解析が実施された。＜＜図省略＞＞－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－３剤群２剤群対照群全生存期間症例数２２４例２２０例２２１例中央値（月）［９５％信頼区間］９．０［８．０、１１．４］８．４［７．５、１１．０］５．４［４．８、６．６］ハザード比※７［９５％信頼区間］ｐ値※８０．５２［０．３９、０．７０］＜０．０００１０．６０［０．４５、０．７９］０．０００２－奏効率※９症例数※１０１１１例１１３例１０７例奏効率（％）［９５％信頼区間］２６．１［１８．２、３５．３］２０．４［１３．４、２９．０］１．９［０．２、６．６］ｐ値※１１＜０．０００１＜０．０００１－※７：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル（対照群との比較）※８：層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定（対照群との比較）※９：ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく中央判定によるＣＲ又はＰＲ※１０：本試験に最初に登録された３３１例が解析対象とされた※１１：Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定（対照群との比較）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、部分集団解析による２剤群に対する３剤群のハザード比［９５％信頼区間］※１２は、ＥＣＯＧＰＳ１の集団（３剤群１０９例、２剤群１０７例）で０．７１［０．５１、０．９９］、転移臓器数≧３の集団（３剤群１１１例、２剤群１０３例）で０．６３［０．４５、０．９０］、ＣＲＰ値＞１ｍｇ／ｄＬの集団（３剤群９５例、２剤群７９例）で０．６５［０．４６、０．９２］、原発巣が未切除又は不完全切除の集団（３剤群９１例、２剤群９７例）で０．５５［０．３８、０．７９］であり、３剤群でＯＳが良好な傾向が認められた。一方、ＥＣＯＧＰＳ０の集団（３剤群１１５例、２剤群１１３例；０．９９［０．６６、１．４７］）、転移臓器数≦２の集団（３剤群１１３例、２剤群１１７例；１．０４［０．７２、１．５０］）、ＣＲＰ値≦１ｍｇ／ｄＬの集団（３剤群１２２例、２剤群１３９例）；１．０２［０．７１、１．４６］）、原発巣が完全切除の集団（３剤群１３３例、２剤群１２３例）；１．００［０．７１、１．４１］）では、２剤群と３剤群のＯＳは同程度であった（２０１９年８月１５日データカットオフ）。※１２：全体集団において単変量Ｃｏｘ回帰モデル等により同定された、ＯＳに影響を及ぼすと考えられる５つの患者背景因子（ＣＲＰ値＞１ｍｇ／ｄＬ、肝転移あり、ＣＥＡ値＞５μｇ／Ｌ、ＣＡ１９‐９値＞３５Ｕ／ｍＬ及び転移臓器数≧３）で調整した結果