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肺がん診療ガイドラインのトリセツ【DtoD ラヂオ ここが聞きたい！肺がん診療Up to Date】第5回
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https://www.carenet.com/series/radio/cg004151_005.html
ビジンプロ錠１５ｍｇ
| 一般名 | ダコミチニブ水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291056F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 3471.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＥＧＦＲ遺伝子変異検査を実施すること。ＥＧＦＲ遺伝子変異検査の実施には、十分な経験を有する病理医又は検査施設において、承認された体外診断薬を用い、ＥＧＦＲ遺伝子変異が確認された患者に投与すること。５．２．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．３．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはダコミチニブとして１日１回４５ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．副作用があらわれた場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１－１１．１．３参照〕。［本剤の減量段階］１）．通常投与量：４５ｍｇ／日。２）．１段階減量：３０ｍｇ／日。３）．２段階減量：１５ｍｇ／日。［副作用に対する休薬、減量又は中止基準の目安］１）．間質性肺疾患（ＩＬＤ）：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。２）．下痢：①．Ｇｒａｄｅ２の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３の下痢又はＧｒａｄｅ４の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。３）．皮膚毒性（発疹、紅斑及び剥離を伴う皮膚の症状）：①．Ｇｒａｄｅ２の皮膚毒性（Ｇｒａｄｅ２の発疹、Ｇｒａｄｅ２の紅斑及びＧｒａｄｅ２の皮膚剥離を伴う皮膚の症状）の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ３の皮膚毒性（Ｇｒａｄｅ３の発疹、Ｇｒａｄｅ３の紅斑及びＧｒａｄｅ３の皮膚剥離を伴う皮膚の症状）又はＧｒａｄｅ４の皮膚毒性（Ｇｒａｄｅ４の発疹、Ｇｒａｄｅ４の紅斑及びＧｒａｄｅ４の皮膚剥離を伴う皮膚の症状）の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。４）．前記以外のＧｒａｄｅ３の副作用又はＧｒａｄｅ４の副作用の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０３に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に間質性肺疾患の初期症状、服用中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）を十分に説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔７．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査等の実施等、観察を十分に行い、また、必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある〔１．２、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．１、１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児へのリスクについて患者に十分説明すること〔１５．２．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への移行は不明であるが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤はＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用を示す。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｄ６基質（プロカインアミド、ピモジド、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン等）、β遮断薬（メトプロロール等）、デキストロメトルファン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を注意深く観察すること（本剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．胃内ｐＨに影響を及ぼす薬剤（プロトンポンプ阻害剤（ラベプラゾール等））〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤が胃内ｐＨをあげるため、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約２．５倍）を投与したとき、胎仔重量減少が認められている〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。１５．２．２．ラットを用いた６ヵ月反復投与毒性試験において、雌ラットに本剤０．５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上を投与したとき、子宮頸部萎縮及び膣上皮萎縮が認められている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。１５．２．３．ヒト末梢血リンパ球を用いる染色体異常試験において、染色体構造異常誘発性を示したが、細菌を用いる復帰突然変異試験において、変異原性は示さなかった。また、げっ歯類を用いる小核試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ又はＣｍａｘ）の約７０倍の用量までラット小核誘発性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（２．２％）：間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．２、７．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．重度の下痢（８．４％）：重度下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎障害に至った症例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の休薬、減量又は投与中止を考慮すること〔７．２参照〕。１１．１．３．重度皮膚障害（３１．７％）：ざ瘡様皮膚炎（１３．７％）、爪囲炎（７．５％）等があらわれることがある（なお、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること）〔７．２参照〕。１１．１．４．肝機能障害（２８．６％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１０％以上）口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍等）（５９．５％）、悪心（１２．８％）、下痢（８５％）、（１０％未満１％以上）口唇炎、口内乾燥、口腔内出血、舌痛、舌炎、嚥下障害、嘔吐、腹痛、胃腸炎、便秘、痔核、（１％未満）口唇痛、歯肉潰瘍、嚥下痛、消化不良、痔出血。２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％未満１％以上）無力症、疲労、倦怠感、発熱、胸痛、粘膜炎症、浮腫（末梢性浮腫、眼瞼浮腫等）、（１％未満）疼痛、炎症。３）．眼障害：（１０％以上）結膜炎（１６．７％）、（１０％未満１％以上）霧視、眼乾燥、眼炎症（眼瞼炎症等）、角膜炎、白内障、（１％未満）眼痛、眼脂。４）．感染症及び寄生虫症：（１０％未満１％以上）膿疱性皮疹、毛包炎、口角口唇炎、真菌感染症（口腔真菌感染症、皮膚真菌感染症等）、ウイルス感染、鼻咽頭炎、肺炎、感染症（尿路感染症、気管支感染症、皮膚感染症等）、（１％未満）蜂巣炎、副鼻腔炎、膀胱炎。５）．胆道系障害：（１％未満）胆石症。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％未満１％以上）四肢痛、背部痛、関節痛、筋骨格痛、筋痙縮、（１％未満）筋肉痛、筋骨格系胸痛。７）．血液及びリンパ系障害：（１０％未満１％以上）貧血、白血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少、血小板減少、白血球数増加、血小板数増加、（１％未満）好中球数増加、好酸球数増加、リンパ節症。８）．血管障害：（１０％未満１％以上）高血圧、（１％未満）低血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％未満１％以上）呼吸困難、咳嗽、鼻乾燥、鼻粘膜障害（鼻粘膜炎症、鼻粘膜潰瘍等）、鼻漏、鼻出血、（１％未満）頻呼吸、アレルギー性鼻炎、喉頭痛、発声障害、喀血。１０）．傷害、中毒及び処置合併症：（１％未満）四肢損傷。１１）．神経系障害：（１０％未満１％以上）浮動性めまい、頭痛、味覚異常、錯感覚、（１％未満）口の感覚鈍麻、神経痛。１２）．腎及び尿路障害：（１％未満）有痛性排尿困難、急性腎障害、尿中血陽性。１３）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）不規則月経。１４）．精神障害：（１０％未満１％以上）不眠症。１５）．代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退（２５．１％）、（１０％未満１％以上）低蛋白血症、低アルブミン血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、脱水、テタニー、（１％未満）低マグネシウム血症、血中クロール増加、高血糖。１６）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）爪囲炎（６１．７％）、ざ瘡様皮膚炎（４８．９％）、皮膚炎（１０．６％）、皮膚乾燥（２９．５％）、皮膚そう痒症（全身性そう痒症、眼そう痒症等）（１９．８％）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹等（３６．１％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（１４．５％）、脱毛症（２０．３％）、（１０％未満１％以上）爪障害（爪剥離、爪脱落等）、皮膚疼痛、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、皮膚病変、皮膚毒性、皮膚剥脱、皮膚亀裂、皮膚潰瘍、紅斑、多毛症、（１％未満）過敏性血管炎、間擦疹、褥瘡性潰瘍、（頻度不明）多形紅斑、爪床障害（爪床出血、爪床炎症等）。１７）．臨床検査：（１０％以上）体重減少（１０．６％）、（１０％未満１％以上）血中クレアチニン増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中尿酸増加、血中アルカリホスファターゼ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、活性型変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒ）を有するＥＧＦＲ等のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。１８．２抗腫瘍効果本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、野生型ＥＧＦＲを有するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ１２５細胞株、ＥＧＦＲ活性型変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ）を有するヒト非小細胞肺癌由来ＨＣＣ８２７及びＨＣＣ４００６細胞株、並びにＥＧＦＲ活性型変異（Ｌ８５８Ｒ）を有するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ１９７５細胞株の増殖を抑制した。本剤は、ｉｎｖｉｖｏ試験において、ＮＣＩ‐Ｈ１２５及びＮＣＩ‐Ｈ１９７５細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異注１）陽性注２）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌注３）患者を対象に、本剤の有効性及び安全性をゲフィチニブと比較することを目的とした非盲検無作為化国際共同第ＩＩＩ相試験が実施された。４５２例（日本人８１例）を本剤群２２７例（日本人４０例）及びゲフィチニブ群２２５例（日本人４１例）に無作為に割り付け、本剤４５ｍｇ又はゲフィチニブ２５０ｍｇを１日１回経口投与した。主要評価項目である独立画像中央判定委員会評価による無増悪生存期間の中央値は、本剤群で１４．７ヵ月（９５％信頼区間：１１．１、１６．６）、ゲフィチニブ群で９．２ヵ月（９５％信頼区間：９．１、１１．０）であり、ゲフィチニブ群に比べて本剤群で統計的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５８９［０．４６９、０．７３９］、ｐ値＜０．０００１：層別ログランク検定）（２０１６年７月２９日データカットオフ）。独立画像中央判定委員会評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ集団）＜＜図省略＞＞注１）ＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異であるエクソン１９の欠失（Ｅｘ１９ｄｅｌ）又はエクソン２１の変異（Ｌ８５８Ｒ）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。注２）ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎＥＧＦＲ変異検出キットＲＧＱ「キアゲン」等が使用された。注３）非小細胞肺癌のうち、腺癌又は腺癌の特殊型の組織型の癌が確認された患者が組み入れられた。また、脳転移のある患者は除外された。本剤が投与された２２７例（日本人患者４０例を含む）中２２０例（９６．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢１９３例（８５．０％）、爪囲炎１４０例（６１．７％）、口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍等）１３５例（５９．５％）、ざ瘡様皮膚炎１１１例（４８．９％）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹等８２例（３６．１％）等であった。［５．２参照］