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ベージニオ錠１５０ｍｇ
| 一般名 | アベマシクリブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291054F3029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 7917.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌。２）．ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスク乳癌における術後薬物療法。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の術前薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスク乳癌における術後薬物療法〉再発高リスクの定義等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。
用法・用量
内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはアベマシクリブとして１回１５０ｍｇを１日２回経口投与する。ただし、術後薬物療法の場合には、投与期間は２４ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．併用する内分泌療法剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．２．副作用があらわれた場合は、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。［減量の基準］１）．通常投与量：１回１５０ｍｇ１日２回。２）．１段階減量：１回１００ｍｇ１日２回。３）．２段階減量：１回５０ｍｇ１日２回。［副作用発現時の用量調節基準］１）．肝機能障害：①．持続するグレード２のＡＳＴ増加又は持続するグレード２のＡＬＴ増加又は再発のグレード２のＡＳＴ増加又は再発のグレード２のＡＬＴ増加、グレード３のＡＳＴ増加又はグレード３のＡＬＴ増加：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。②．グレード２以上ＡＳＴ増加・明らかな胆汁うっ滞認めない総Ｂｉｌ＞２×ＵＬＮ又はグレード２以上ＡＬＴ増加・明らかな胆汁うっ滞認めない総Ｂｉｌ＞２×ＵＬＮ、グレード４のＡＳＴ増加又はグレード４のＡＬＴ増加：投与を中止する（Ｂｉｌ：ビリルビン、ＵＬＮ：基準値上限）。２）．下痢：①．グレード２で２４時間以内に回復しない下痢の場合：グレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には減量は不要である。②．治療しても症状が継続するグレード２の下痢又は減量せずに再開後に再発したグレード２の下痢、入院を要する下痢又はグレード３の下痢もしくはグレード４の下痢：グレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。３）．血液毒性：①．グレード３の血液毒性＜初回発現＞：グレード２以下に回復するまで休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。②．グレード３の血液毒性＜２回目以降の発現＞又はグレード４の血液毒性：グレード２以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。③．Ｇ－ＣＳＦ製剤を投与した場合の血液毒性：Ｇ－ＣＳＦ製剤の最終投与後少なくとも４８時間以上経過し、かつグレード２以下になるまで休薬し、再開する場合には、投与量を１段階減量する。４）．間質性肺疾患〔１．３、８．２．２、９．１．１、１１．１．４参照〕：投与を中止する。５）．グレード２～４の静脈血栓塞栓症（術後薬物療法としての投与時）：投与を中止する、又は適切な治療を行い、状態が安定するまで休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。６）．前記以外の副作用：①．治療して症状継続するグレード２で７日以内にベースラインに回復しない副作用又は治療して症状継続するグレード２で７日以内にグレード１まで回復しない副作用又は再発のグレード２で７日以内にベースラインまで回復しない副作用又は再発のグレード２で７日以内にグレード１まで回復しない副作用の場合：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで必要に応じて休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。②．グレード３の副作用又はグレード４の副作用：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤投与開始前に、胸部ＣＴ等の検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴の有無を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔８．２．１、９．１．１参照〕。１．３．間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）の検査及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には、速やかに本剤を休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと）、本剤による間質性肺疾患と診断された場合は、本剤の投与を中止すること〔７．２、８．２．２、９．１．１、１１．１．４参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、次の点に注意すること。８．２．１．投与開始前に、胸部ＣＴ等の検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）が発現した場合には、本剤を休薬し、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔１．２、９．１．１参照〕。８．２．２．投与中は、初期症状の確認、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）の検査及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には、呼吸器疾患の診断に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施すること）〔１．３、７．２、９．１．１、１１．１．４参照〕。８．３．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪するおそれがある〔１．２、１．３、７．２、８．２．１、８．２．２、１１．１．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生毒性試験において、臨床曝露量に相当する用量から催奇形性（大動脈弓欠損、肋骨欠損等）が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤及び活性代謝物であるＮ－脱エチル体（Ｍ２）はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、ベラパミル等）〔１６．４、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。２）．グレープフルーツ、グレープフルーツジュース［本剤服用時は飲食を避けること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．４、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤は、糸球体機能に影響を与えないものの、腎尿細管のトランスポーターを阻害し、血清クレアチニン濃度を増加させることがある〔１６．７．３参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットを用いた２年間がん原性試験において、臨床曝露量に相当する又は下回る用量から精巣間細胞過形成及び良性精巣間細胞腺腫が認められた。１５．２．２．マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量を下回る用量から雄性生殖器への影響（精細管上皮変性、精巣上体精子減少等）が認められ、４週間の休薬で回復性は認められなかった。ラットを用いた試験において、雄授胎能への影響は認められなかった。１５．２．３．マウス及びラットを用いた反復投与毒性試験において、それぞれ臨床曝露量の約１４倍及び７倍に相当する用量で網膜変性及び網膜萎縮が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害：ＡＬＴ増加（８．１％）、ＡＳＴ増加（７．９％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．重度下痢（７．５％＊）。１１．１．３．骨髄抑制：好中球減少（４２．２％）、白血球減少（３２．０％）、貧血（１９．１％）、血小板減少（１１．０％）、リンパ球減少（１０．６％）等があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．４．間質性肺疾患（１．２％）：異常が認められた場合には、休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと〔１．３、７．２、８．２．２、９．１．１参照〕。１１．１．５．静脈血栓塞栓症（１．７％）：深部静脈血栓症（０．７％）、肺塞栓症（０．６％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０のグレード３以上の副作用。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（２０％以上）下痢、腹痛、悪心、（５～２０％未満）嘔吐、食欲減退、口内炎、（５％未満）消化不良、便秘、胃炎。２）．呼吸器：（５％未満）咳嗽、呼吸困難。３）．循環器：（５％未満）高血圧。４）．感染：（５％未満）上気道感染、尿路感染、肺感染、上咽頭炎、結膜炎、副鼻腔炎、膣感染、咽頭炎、敗血症。５）．皮膚：（５～２０％未満）脱毛症、発疹、（５％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、爪障害、ざ瘡様皮膚炎。６）．精神神経系：（５％未満）浮動性めまい、味覚異常、うつ病。７）．臨床検査値異常：（５～２０％未満）血中クレアチニン増加、（５％未満）低カリウム血症、γ－ＧＴＰ増加、高カリウム血症、低カルシウム血症。８）．その他：（２０％以上）疲労、（５～２０％未満）ほてり、頭痛、（５％未満）流涙増加、体重減少、倦怠感、発熱、四肢痛、末梢性浮腫、眼乾燥、脱水、筋力低下、インフルエンザ様疾患、悪寒。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アベマシクリブはＣＤＫ４及び６に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、ＣＤＫ４／６とサイクリンＤの複合体の活性を阻害し、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ（Ｒｂ）タンパクのリン酸化を阻害することにより、細胞周期の進行を停止し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。１８．２抗腫瘍作用ヒト乳癌由来ＺＲ‐７５‐１、ＭＣＦ‐７、Ｔ４７‐Ｄ及びＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３細胞株並びにヒト乳癌患者由来ＳＴ９４１／ＨＩ腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブは腫瘍増殖抑制作用を示した。また、Ｔ４７‐Ｄ細胞株及びＳＴ９４１／ＨＩ腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブと内分泌療法剤（フルベストラント又は４‐ヒドロキシタモキシフェン）との併用により、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ＭＯＮＡＲＣＨ２試験）ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性であり、内分泌療法歴のある手術不能又は再発乳癌患者６６９例を対象に、本剤＋フルベストラントとプラセボ＋フルベストラントを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相国際共同試験を実施した。本剤１５０ｍｇ注１）又はプラセボ（１日２回）とフルベストラント５００ｍｇ（１サイクルを２８日間として、第１サイクルの１及び１５日目並びに第２サイクル以降の１日目）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。主要評価項目である治験責任医師判定による無増悪生存期間について、本剤＋フルベストラントの併用投与により、プラセボ＋フルベストラントの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた。［７．１参照］注１）試験開始時には本剤の用量は２００ｍｇと設定されたものの、下痢等により休薬又は減量に至った症例が多数認められたことから、本剤の投与を新たに開始する患者及び２００ｍｇで投与されている患者に対して、本剤を１５０ｍｇで投与することに変更された。本剤の承認された用法・用量は１回１５０ｍｇである。表１）国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ＭＯＮＡＲＣＨ２試験）における成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋フルベストラント投与群プラセボ＋フルベストラント投与群症例数（日本人症例数）４４６（６４）２２３（３１）イベント発現例数２２２１５７無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１６．４（１４．４－１９．３）９．３（７．４－１１．４）ハザード比（９５％信頼区間）０．５５３（０．４４９－０．６８１）層別ログランク検定（両側）ｐ＜０．００００００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１）無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＯＮＡＲＣＨ２試験）＜＜図省略＞＞本剤が投与された４４１例（日本人６３例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（８０．０％）、好中球減少症（４１．６％）、悪心（３４．４％）、疲労（３０．９％）、腹痛（２７．５％）等であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ＭＯＮＡＲＣＨ３試験）ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性であり、内分泌治療歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者４９３例を対象に、本剤＋非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＮＳＡＩ、レトロゾール又はアナストロゾール）とプラセボ＋ＮＳＡＩを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相国際共同試験を実施した。本剤１５０ｍｇ又はプラセボ（１日２回）とレトロゾール２．５ｍｇ又はアナストロゾール１ｍｇ（１日１回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。主要評価項目である治験責任医師判定による無増悪生存期間について、本剤＋ＮＳＡＩの併用投与により、プラセボ＋ＮＳＡＩの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた。［７．１参照］表２）国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ＭＯＮＡＲＣＨ３試験）における成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋ＮＳＡＩ投与群プラセボ＋ＮＳＡＩ投与群症例数（日本人症例数）３２８（３８）１６５（１５）イベント発現例数１０８８６無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ１４．７３（１１．１１－１７．４６）ハザード比（９５％信頼区間）０．５４３（０．４０９－０．７２３）層別ログランク検定（両側）ｐ＝０．００００２１ＮＥ：推定不能－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２）無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＯＮＡＲＣＨ３試験）＜＜図省略＞＞本剤が投与された３２７例（日本人３８例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（７８．９％）、好中球減少症（３９．１％）、疲労（３１．８％）、悪心（３０．３％）、貧血（２４．２％）等であった。〈ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ｍｏｎａｒｃｈＥ試験）ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の乳癌の術後患者注２）５６３７例を対象に、本剤＋内分泌療法と内分泌療法を比較する無作為化非盲検第ＩＩＩ相国際共同試験を実施した。本剤１５０ｍｇ（１日２回）は病態の悪化等が認められるまで最長２４ヵ月間投与し、医師選択の標準的な内分泌療法剤（タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤等の単独投与、又はＬＨ‐ＲＨアゴニストとの併用投与）は５～１０年間投与することとされ、再発又は投与中止基準に該当するまで継続することとされた。主要評価項目である治験責任医師判定による浸潤性疾患のない生存期間について、本剤＋内分泌療法の併用投与（２８０８例、うち日本人１８１例）により、内分泌療法（２８２９例、うち日本人１９６例）と比較して統計学的に有意な延長が認められた（ハザード比（９５％信頼区間）：０．７４７（０．５９８－０．９３２）、ｐ＝０．００９５７（層別ログランク検定）、有意水準（両側）０．０２６４）。（２０２０年３月１６日データカットオフ）再発高リスク注３）の術後乳癌患者における浸潤性疾患のない生存期間は次表のとおりであった。［５．２、７．１参照］注２）登録された患者のうち、化学療法歴及び放射線療法歴のある患者はそれぞれ９４．４％及び９５．４％であった。注３）再発高リスクの定義は、以下①又は②のいずれかの基準（ｍｏｎａｒｃｈＥ試験コホート１の患者選択基準に相当）に該当することとする。①病理検査で同側腋窩リンパ節の４個以上で転移陽性。②病理検査で同側腋窩リンパ節の１～３個で転移陽性（術前薬物療法前の細胞診も可）、かつ原発腫瘍径５ｃｍ以上（術前薬物療法前の画像検査も可）又はＭｏｄｉｆｉｅｄＢｌｏｏｍ‐Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎｇｒａｄｉｎｇｓｙｓｔｅｍによる組織学的グレード３。表３）国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験における再発高リスクの術後乳癌患者（ｍｏｎａｒｃｈＥ試験コホート１）の成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋内分泌療法群内分泌療法群症例数（日本人症例数）２５５５（１６９）２５６５（１７５）イベント発現例数１２７１８２２年無浸潤疾患生存率（９５％信頼区間）９２．１（９０．３－９３．６）８８．４（８６．２－９０．２）ハザード比（９５％信頼区間）０．７１４（０．５６９－０．８９６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図３）再発高リスクの術後乳癌患者における浸潤性疾患のない生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ｍｏｎａｒｃｈＥ試験コホート１）＜＜図省略＞＞本剤が投与された２７９１例（日本人１８１例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（７９．１％）、好中球減少症（４２．６％）、白血球減少症（３４．４％）、疲労（２９．２％）、腹痛（２７．６％）等であった。