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https://www.carenet.com/series/radio/cg004151_005.html
ゾスパタ錠４０ｍｇ
| 一般名 | ギルテリチニブフマル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291053F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 19752.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
再発又は難治性のＦＬＴ３遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＦＬＴ３遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること）。５．２．臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。ＦＬＴ３：ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３。
用法・用量
通常、成人にはギルテリチニブとして１２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日１回２００ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．副作用がみられた場合は、症状、重症度に応じて次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。［本剤の減量段階］１）．通常投与量：１２０ｍｇ。２）．１段階減量：８０ｍｇ。３）．２段階減量：４０ｍｇ。［本剤の休薬、減量又は中止基準の目安］１）．ＱＴ間隔延長〔８．１、９．１．１、１１．１．４参照〕：５００ｍｓｅｃを超えるＱＴ間隔延長：４８０ｍｓｅｃ以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。２）．その他の非血液毒性：①．グレード３の非血液毒性：グレード１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。②．グレード４の非血液毒性：投与を中止する。グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに準じる。７．３．４週間の投与により効果がみられない場合は、患者の状態を考慮した上で、１日１回２００ｍｇに増量することができる（なお、２００ｍｇから減量する場合は１日１回１２０ｍｇ以下の用量とすること）。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて電解質補正（カリウム、マグネシウム等）を行うこと）〔７．２、９．１．１、１１．１．４参照〕。８．２．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．３．出血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。８．４．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．５．腎障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。８．６．間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．９参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔７．２、８．１、１１．１．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害のある患者：重度肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること（また、マウスにおいて遺伝毒性が認められている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験（ラット）において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎仔発育抑制、胚死亡・胎仔死亡及び催奇形性が認められている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）ギルテリチニブは主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、Ｐ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）の基質である〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ誘導作用を有する薬剤及びＰ－ｇｐ誘導作用を有する薬剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［ＣＹＰ３Ａ誘導作用及びＰ－ｇｐ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤及び強いＰ－ｇｐ阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）〔１６．７．２参照〕［併用を避けることが望ましいが、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（キニジン、プロカインアミド、オンダンセトロン等）［併用する場合には、患者の状態を十分に観察すること（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状臨床試験において、１日１回２００ｍｇを超える用量で本剤を反復投与した際に、肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加）、ＣＫ増加及びＱＴ間隔延長等の副作用の発現頻度が高くなることが報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第１／２相試験において、本剤投与後に白血病細胞の分化を伴い、発熱、低血圧等が認められた症例が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌ反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で眼への影響（眼底色調異常、並びに網膜における光干渉断層計検査による網膜高反射性変化、網膜局所的菲薄化及び病理組織学的な網膜空胞化）が認められている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：血小板減少（２７．２％）、貧血（２３．２％）、好中球減少（１８．７％）、発熱性好中球減少症（１５．９％）、白血球減少（１２．６％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．２．感染症：肺炎（３．３％）、肺感染（０．８％）、敗血症（１．２％）等の重度感染症があらわれることがある。１１．１．３．出血：脳出血（０．４％）、硬膜下血腫（０．４％）等の出血があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．４．ＱＴ間隔延長（５．７％）〔７．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．５．心膜炎（１．２％）、心不全（０．８％）、心嚢液貯留（１．２％）。１１．１．６．肝機能障害：ＡＬＴ上昇（２９．７％）、ＡＳＴ上昇（２８．０％）、ビリルビン上昇（３．７％）、γ－ＧＴＰ上昇（０．８％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．７．腎障害：急性腎障害（１．２％）等の腎障害があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．８．消化管穿孔（０．８％）。１１．１．９．間質性肺疾患（０．４％）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．６参照〕。１１．１．１０．過敏症：アナフィラキシー（０．４％）等の重度過敏症があらわれることがある。１１．１．１１．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群が疑われる症状（痙攣、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（５％未満）汎血球減少症、内出血発生増加傾向。２）．心臓障害：（５％未満）心筋炎、洞性頻脈。３）．血管障害：（５％未満）低血圧、高血圧、起立性低血圧、塞栓症。４）．眼障害：（５％未満）霧視、結膜出血、網膜出血、眼乾燥、眼窩周囲浮腫、羞明、視力低下。５）．胃腸障害：（１０％以上）悪心、下痢、（５～１０％未満）便秘、嘔吐、（５％未満）腹痛、口内炎、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、口腔内出血、消化不良、大腸炎、口腔粘膜水疱形成、（頻度不明）上腹部痛、下部消化管出血。６）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５～１０％未満）疲労、発熱、（５％未満）末梢性浮腫、無力症、倦怠感、粘膜炎症、顔面浮腫、疼痛、末梢腫脹。７）．肝胆道系障害：（５％未満）肝機能異常、高ビリルビン血症。８）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染、医療機器関連感染、口腔カンジダ症、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、鼻出血、労作性呼吸困難、しゃっくり、胸水、（頻度不明）低酸素症、急性前骨髄球性白血病分化症候群。１０）．皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）発疹、皮膚そう痒症、急性熱性好中球性皮膚症、薬疹、皮膚疼痛、点状出血、皮膚色素過剰、蕁麻疹、皮膚炎、丘疹性皮疹、紫斑、斑状皮疹。１１）．傷害、中毒及び処置合併症：（５％未満）転倒。１２）．筋骨格系及び結合組織障害：（５～１０％未満）筋肉痛、（５％未満）関節痛、四肢痛、筋力低下、筋痙縮。１３）．代謝及び栄養障害：（５～１０％未満）食欲減退、（５％未満）低リン酸血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症、高血糖、脱水、高トリグリセリド血症、低アルブミン血症、高リン酸塩血症。１４）．神経系障害：（５～１０％未満）頭痛、味覚異常、（５％未満）浮動性めまい、錯感覚、末梢性ニューロパチー、異常感覚、末梢性感覚ニューロパチー、知覚過敏、感覚鈍麻、神経痛、痙攣発作、傾眠。１５）．精神障害：（５％未満）不眠症。１６）．生殖系及び乳房障害：（５％未満）腟出血。１７）．臨床検査：（１０％以上）ＡＬＰ増加、ＣＫ増加、（５％未満）ＬＤＨ増加、血中クレアチニン増加、トランスアミナーゼ上昇、アルドラーゼ増加、体重減少、アミラーゼ増加、リンパ球数減少、体重増加、血中リン減少、駆出率減少、（頻度不明）国際標準比増加、肝機能検査値上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ギルテリチニブは、ＦＬＴ３等のチロシンキナーゼに対する阻害作用を示し、ＦＬＴ３を介したシグナル伝達を阻害することにより、ＦＬＴ３遺伝子変異（ＦＬＴ３‐ＩＴＤ及びＦＬＴ３‐ＴＫＤ（Ｄ８３５Ｙ））を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験ギルテリチニブは、ＦＬＴ３遺伝子変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来ＭＶ４‐１１細胞株に対して増殖抑制作用を示した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験ギルテリチニブは、ＭＶ４‐１１細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験国際共同第ＩＩＩ相試験において、初回再発又は難治性のＦＬＴ３遺伝子変異陽性ａ）の急性骨髄性白血病患者（ＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異ｂ）、ＦＬＴ３‐ＴＫＤ変異ｃ）又はＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異及びＦＬＴ３‐ＴＫＤ変異）３７１例ｄ）（本剤群２４７例、化学療法群ｅ）１２４例）（日本人４８例［本剤群３３例、化学療法群１５例］）を対象に、化学療法ｅ）を対照として本剤１２０ｍｇを１日１回連日投与した際の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目の１つである、第１回中間解析における本剤群（解析対象例数：１４２例、日本人１８例を含む）のＣＲｆ）又はＣＲｈｇ）率は、２８．２％（４０／１４２例、９５％信頼区間：２０．９％～３６．３％［ＣＲ率：１９．０％（２７／１４２例）、ＣＲｈ率：９．２％（１３／１４２例）］）であった。なお、化学療法群（解析対象例数：７３例、日本人４例を含む）のＣＲ又はＣＲｈ率は、１３．７％（１０／７３例、９５％信頼区間：６．８％～２３．８％［ＣＲ率：９．６％（７／７３例）、ＣＲｈ率：４．１％（３／７３例）］）であった（データカットオフ：２０１７年８月４日）。もう１つの主要評価項目である、ＯＳ（全生存期間）の最終解析（解析イベント数２６１イベント）の結果は次の表のとおりであり、本剤群のＯＳの中央値は化学療法群と比較して長かった。国際共同第ＩＩＩ相試験におけるＯＳの結果（データカットオフ：２０１８年９月１７日）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群対照群例数２４７１２４中央値［９５％信頼区間］（カ月）９．３［７．７、１０．７］５．６［４．７、７．３］ハザード比※１［９５％信頼区間］０．６３７［０．４９０、０．８３０］ｐ値※２（片側）０．０００４※１：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルにより算出、※２：層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国際共同第ＩＩＩ相試験におけるＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤を投与された２４６例（日本人３３例を含む）中２０６例（８３．７％）に副作用が認められた。主な副作用はＡＬＴ増加（２９．７％）、ＡＳＴ増加（２８．０％）、貧血（２３．２％）及び発熱性好中球減少症（１５．９％）等であった（データカットオフ：２０１８年９月１７日）。ａ）ＦＬＴ３遺伝子変異検査にはリューコストラットＣＤｘＦＬＴ３変異検査が使用された。リューコストラットＣＤｘＦＬＴ３変異検査はコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。ｂ）ＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異：内部縦列重複変異ｃ）ＦＬＴ３‐ＴＫＤ変異：Ｄ８３５又はＩ８３６のチロシンキナーゼドメイン変異ｄ）無作為化された患者ｅ）「低用量シタラビン」、「アザシチジン」、「ミトキサントロン＋エトポシド＋シタラビン（ＭＥＣ）」又は「顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）＋フルダラビン＋シタラビン＋イダルビシン（ＦＬＡＧ‐ＩＤＡ）」から選択ｆ）ＣＲは、骨髄の正常造血細胞が再生し、形態学的に白血病細胞が認められず、骨髄中の芽球数が５％未満、好中球絶対数が１．０×１０の９乗／Ｌ以上、かつ血小板数が１００×１０の９乗／Ｌ以上であり、赤血球及び血小板輸血を行っておらず、髄外性白血病が認められていない状態。ｇ）ＣＲｈは、骨髄中の芽球数が５％未満、好中球絶対数が０．５×１０の９乗／Ｌ以上、かつ血小板数が５０×１０の９乗／Ｌ以上であり、髄外性白血病が認められていない状態。