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イブランス錠１２５ｍｇ
| 一般名 | パルボシクリブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291051F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 20538.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌。（効能又は効果に関連する注意）本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはパルボシクリブとして１日１回１２５ｍｇを３週間連続して経口投与し、その後１週間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．併用する内分泌療法剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．２．副作用があらわれた場合は、次の基準を考慮して、休薬、減量又は投与を中止すること。なお、本剤は７５ｍｇ／日未満に減量しないこと。［減量して投与を継続する場合の投与量］１）．通常投与量：１２５ｍｇ／日。２）．一次減量：１００ｍｇ／日。３）．二次減量：７５ｍｇ／日。［好中球減少症及び血小板減少症に対する用量調節］１）．Ｇｒａｄｅ１の好中球減少症及びＧｒａｄｅ１の血小板減少症又はＧｒａｄｅ２の好中球減少症及びＧｒａｄｅ２の血小板減少症：同一投与量を継続する。２）．Ｇｒａｄｅ３の好中球減少症及びＧｒａｄｅ３の血小板減少症：①．Ｇｒａｄｅ３の好中球減少症：休薬し、１週間以内に血液検査（血球数算定）を行い、Ｇｒａｄｅ２以下に回復後、同一投与量で投与を再開する（Ｇｒａｄｅ３の好中球減少の回復に日数を要する場合（１週間以上）や次サイクルでＧｒａｄｅ３の好中球減少が再発する場合は、減量を考慮すること）。②．Ｇｒａｄｅ３の血小板減少症：休薬し、１週間以内に血液検査（血球数算定）を行い、Ｇｒａｄｅ２以下に回復後、同一投与量で投与を再開する。３）．Ｇｒａｄｅ３の好中球減少症＜好中球減少に付随して３８．５℃以上の発熱＞又はＧｒａｄｅ３の好中球減少症＜好中球減少に付随して感染症＞がある場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１レベル減量し投与を再開する。４）．Ｇｒａｄｅ４の好中球減少症及びＧｒａｄｅ４の血小板減少症：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１レベル減量し投与を再開する。ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０に準ずる。［非血液系の副作用に対する用量調節］１）．Ｇｒａｄｅ１の非血液系副作用又はＧｒａｄｅ２の非血液系副作用：同一投与量を継続する。２）．Ｇｒａｄｅ３以上の非血液系副作用＜治療しても症状が継続＞する場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はＧｒａｄｅ２で安全性に問題がない状態に回復するまで休薬し、回復後、１レベル減量し投与を再開する。ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０に準ずる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと）〔８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び治療終了から一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者に対しては、本剤の投与期間中及び治療終了から一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること（動物実験（ラット及びイヌ）において精巣毒性、遺伝毒性試験において染色体異常誘発性が認められている）〔１５．２．１、１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ウサギ）において催奇形性（短指）等が認められている）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験より、主にＣＹＰ３Ａ及び硫酸転移酵素（ＳＵＬＴ）２Ａ１によって代謝され、ＣＹＰ３Ａに対して時間依存的な阻害作用を示す。また、ｉｎｖｉｖｏ試験より、本剤はＣＹＰ３Ａに対して弱い阻害作用を示す〔１６．４、１６．７．３参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（コビシスタット、エルビテグラビル、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ネルフィナビル、サキナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、リファブチン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ含有食品等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、フェンタニル等）〔１６．７．３参照〕［ＣＹＰ３Ａにより代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、精子形成上皮における変性精子細胞数増加又は変性精母細胞数増加、精子細胞数減少及び精母細胞数減少もしくはセルトリ細胞空胞化を特徴とする、精細管上皮変性が認められ、ラット及びイヌにおけるこれらの変化は休薬により部分的に回復した〔９．４．２参照〕。１５．２．２．遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用が認められるものの、変異原性又は染色体構造異常誘発性は示さなかった〔９．４．２参照〕。１５．２．３．ラットの２年間がん原性試験において、雄の３０ｍｇ／ｋｇ／日群で中枢神経系に小膠細胞腫の発生率の増加が認められ、本試験の雄における無作用量は１０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づくヒト曝露量の約２倍）であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：好中球減少（８０．２％）、白血球減少（４６．８％）、貧血（２２．９％）、血小板減少（１８．４％）、発熱性好中球減少症（１．５％）等があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患（頻度不明）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと〔１．２、８．２、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（２０％以上）脱毛症、（２０％未満１０％以上）発疹、（１０％未満）皮膚乾燥、（頻度不明）手足症候群。２）．眼：（１０％未満）流涙増加、霧視、眼乾燥。３）．代謝：（１０％未満）食欲減退。４）．神経系：（１０％未満）味覚異常。５）．呼吸器：（１０％未満）鼻出血。６）．消化器：（２０％以上）悪心、口内炎、（２０％未満１０％以上）下痢、（１０％未満）嘔吐。７）．腎臓：（頻度不明）腎機能障害（血中クレアチニン増加等）。８）．その他：（２０％以上）疲労、（２０％未満１０％以上）感染症（尿路感染、上気道感染、口腔ヘルペス、歯肉炎等）、（１０％未満）無力症、発熱、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６に対して阻害活性を有する低分子化合物である。パルボシクリブは、ＣＤＫ４／６とサイクリンＤの複合体の活性を阻害し、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパクのリン酸化を阻害することにより、細胞周期の進行を停止し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍効果パルボシクリブは、ヒト乳癌由来Ｔ４７Ｄ及びＭＣＦ７細胞株の増殖を抑制した。また、ヒト乳癌由来ＺＲ‐７５‐１細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験ＨＲ陽性かつＨＥＲ２陰性であり、進行乳癌に対して内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者６６６例（日本人４６例を含む）を対象に、パルボシクリブ＋レトロゾール併用投与とプラセボ＋レトロゾール併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤１２５ｍｇを１日１回３週間連続経口投与後１週間休薬し、レトロゾールは２．５ｍｇを１日１回連続投与した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ＋レトロゾール群で２４．８ヵ月、プラセボ＋レトロゾール群で１４．５ヵ月であり、ハザード比０．５７６（９５％信頼区間：０．４６３、０．７１８；片側層別ログランク検定ｐ＜０．０００００１）でパルボシクリブ＋レトロゾール群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。治験責任医師判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全解析対象集団）＜＜図省略＞＞パルボシクリブ（カプセル剤）が投与された４４４例（日本人３２例を含む）中４２８例（９６．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症３４８例（７８．４％）、白血球減少症１７１例（３８．５％）、脱毛症１４０例（３１．５％）、疲労１３４例（３０．２％）、口内炎１０３例（２３．２％）、悪心９６例（２１．６％）、関節痛８７例（１９．６％）、貧血８５例（１９．１％）、感染症８５例（１９．１％）、ほてり７９例（１７．８％）、下痢６６例（１４．９％）、血小板減少症６５例（１４．６％）、無力症５５例（１２．４％）、発疹４８例（１０．８％）等であった。［７．１参照］１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験ＨＲ陽性かつＨＥＲ２陰性であり、内分泌療法に抵抗性の手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態を問わない）５２１例（日本人３５例を含む）を対象に、パルボシクリブ＋フルベストラント併用投与とプラセボ＋フルベストラント併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤１２５ｍｇを１日１回３週間連続経口投与後１週間休薬し、フルベストラントは５００ｍｇを初回、２週後、４週後、その後４週ごとに投与した。閉経前・閉経周辺期患者にはゴセレリンを併用投与した。中間解析時点（２０１４年１２月５日カットオフ）において主要評価項目である無増悪生存期間の顕著な延長が認められ、事前に規定した中止基準を満たし、本試験は有効中止となった。無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ＋フルベストラント群で９．２ヵ月、プラセボ＋フルベストラント群で３．８ヵ月であり、ハザード比０．４２２（９５％信頼区間：０．３１８、０．５６０；片側層別ログランク検定ｐ＜０．０００００１）でパルボシクリブ＋フルベストラント群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。治験責任医師判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全解析対象集団）＜＜図省略＞＞パルボシクリブ（カプセル剤）が投与された３４５例（日本人２７例を含む）中３２５例（９４．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症２８５例（８２．６％）、白血球減少症１９８例（５７．４％）、疲労１１４例（３３．０％）、貧血９６例（２７．８％）、悪心８７例（２５．２％）、血小板減少症８０例（２３．２％）、口内炎７０例（２０．３％）、脱毛症５７例（１６．５％）、感染症５０例（１４．５％）、下痢４５例（１３．０％）、ほてり４５例（１３．０％）、発疹４０例（１１．６％）等であった（２０１６年２月２６日カットオフ時点の集計）。［７．１参照］