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ニンラーロカプセル０．５ｍｇ
| 一般名 | イキサゾミブクエン酸エステルカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291049M4023 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・０．５ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 24023.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/60352
添付文書
効能・効果
多発性骨髄腫における維持療法。
用法・用量
通常、成人には１日１回、本剤を空腹時に週１回、３週間（１、８及び１５日目）経口投与した後、１３日間休薬（１６～２８日目）する。この４週間を１サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量は、４サイクルまではイキサゾミブとして３ｍｇ、５サイクル以降はイキサゾミブとして４ｍｇとする。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．食後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．２．新たなサイクルの開始にあたっては、次の基準を参考に投与の可否を判断すること。［サイクル開始基準］１）．好中球数：１０００／ｍｍ３以上。２）．血小板数：７５０００／ｍｍ３以上。３）．非血液毒性：ベースライン又はＧｒａｄｅ１以下に回復。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０に基づく。７．７．他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。７．８．本剤を２４ヵ月を超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．９．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること〔８．重要な基本的注意の項、１１．１．１、１１．１．４参照〕。［本剤の減量ステップ］１）．通常用量：１～４サイクル３ｍｇ、５サイクル以降４ｍｇ。２）．ステップ１（１段階減量）：１～４サイクル２．３ｍｇ、５サイクル以降３ｍｇ。３）．ステップ２（２段階減量）：１～４サイクル１．５ｍｇ、５サイクル以降２．３ｍｇ。４）．ステップ３（３段階減量）：１～４サイクル投与中止、５サイクル以降１．５ｍｇ。５）．ステップ４：５サイクル以降投与中止。［休薬・減量・中止基準］１）．血小板減少症：血小板数５００００／ｍｍ３未満；７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで、休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。２）．好中球減少症：好中球数７５０／ｍｍ３未満；１０００／ｍｍ３以上に回復するまで、休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。３）．皮膚障害：①．Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害；対症療法を行い、投与を継続できる（忍容できない場合は、１段階減量して投与する）。②．Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで、休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。③．Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害；投与を中止する。４）．末梢神経障害：①．疼痛を伴うＧｒａｄｅ１の末梢神経障害又は疼痛を伴わないＧｒａｄｅ２の末梢神経障害；ベースライン又は疼痛を伴わないＧｒａｄｅ１以下に回復するまで、休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる。②．疼痛を伴うＧｒａｄｅ２の末梢神経障害又はＧｒａｄｅ３の末梢神経障害；ベースライン又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで、休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。③．Ｇｒａｄｅ４の末梢神経障害；投与を中止する。５）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の非血液毒性；ベースライン又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで、休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の非血液毒性；投与を中止する、又は治療上の有益性を考慮し、１段階減量して投与を再開できる。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０に基づく。７．１０．０．５ｍｇカプセルと他の含量のカプセルの生物学的同等性は示されていないため、３ｍｇ又は４ｍｇを投与する際には０．５ｍｇカプセルを使用しないこと。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）血小板減少症があらわれることがあるので、本剤の投与中は定期的に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．９、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の１．５倍超）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること（ラットにおいてＡＵＣ比較で臨床曝露量を下回る用量で精巣毒性が認められた）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ウサギにおいて、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の１．８倍に相当する用量で催奇形性（胎仔尾椎異常及び胎仔短尾）が認められた）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）１０．２．併用注意：ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（リファンピシンの薬物代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ等）に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は血液透析により除去されない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意調剤時に脱カプセルをしないこと。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．吸湿を防ぐためＰＴＰ包装のまま保存し、服用時にＰＴＰシートから取り出すように指導すること。１４．２．２．カプセルはつぶしたり、噛んだり、開けたりせず、そのまま水とともに服用するように指導すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血小板減少症（１３．６％）〔７．９、８．重要な基本的注意の項参照〕。１１．１．２．重度下痢（２．７％）。１１．１．３．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．４．末梢神経障害：末梢性感覚ニューロパチー（１１．１％）、末梢性ニューロパチー（５．３％）、多発ニューロパチー（２．０％）、末梢性感覚運動ニューロパチー（１％未満）等があらわれることがある〔７．９参照〕。１１．１．５．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、血圧上昇、頭痛、意識変容、視覚障害等）があらわれることがある。１１．１．６．感染症（２１．２％）：帯状疱疹（４．１％）、肺炎（３．０％）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液／リンパ系：（１０％以上）好中球減少症、（５～１０％未満）貧血、（５％未満）白血球減少症、リンパ球減少症、汎血球減少症。２）．過敏症：（５％未満）血管性浮腫。３）．神経系：（５％未満）浮動性めまい、錯感覚、味覚異常、頭痛、振戦、感覚鈍麻、傾眠、注意力障害、嗜眠、味覚減退、神経痛。４）．眼：（５％未満）白内障、霧視、眼乾燥、結膜炎、眼刺激。５）．血管：（５％未満）高血圧、深部静脈血栓症、潮紅、低血圧。６）．呼吸器：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、しゃっくり、肺塞栓症、鼻出血、口腔咽頭痛。７）．消化器：（１０％以上）悪心（２４．１％）、下痢（２３．０％）、嘔吐、（５～１０％未満）便秘、（５％未満）上腹部痛、腹痛、消化不良、口内炎、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、胃炎、腹部不快感、放屁、口腔内潰瘍形成。８）．肝臓：（５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＬ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加。９）．皮膚：（１０％以上）発疹、（５％未満）皮膚そう痒症、紅斑、ざ瘡様皮膚炎、薬疹、そう痒性皮疹、多汗症、紅斑性皮疹、剥脱性皮膚炎、全身性そう痒症、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、脱毛症。１０）．その他：（１０％以上）疲労、（５～１０％未満）不眠症、無力症、末梢性浮腫、発熱、（５％未満）食欲減退、筋痙縮、関節痛、筋力低下、倦怠感、筋肉痛、体重増加、高血糖、体重減少、四肢痛、激越、気分変化、低カリウム血症、末梢腫脹、顔面浮腫、背部痛、易刺激性、インフルエンザ様疾患、挫傷、錯乱状態、クッシング様症状、うつ病、不安、血中クレアチニン増加、低カルシウム血症、気分動揺、動悸、腎不全、耳鳴、回転性めまい、疼痛、関節腫脹。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序イキサゾミブは２０Ｓプロテアソームのβ５サブユニットに結合し、キモトリプシン様活性を阻害することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）由来細胞株（ＭＭ．１Ｓ、ＮＣＩ‐Ｈ９２９、ＲＰＭＩ‐８２２６等）及びＭＭ患者由来のＭＭ細胞に対し増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２ＭＭ．１Ｓ細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）１～３レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象に、レナリドミド注１）及びデキサメタゾン注２）の併用下で、プラセボを対照としてイキサゾミブとして４ｍｇ注３）を経口投与した。なお、レナリドミド又はプロテアソーム阻害剤に難治性の患者は対象から除外した。合計７２２例（日本人４１例を含む）が無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）は盲検化された独立評価委員会（ＩＲＣ）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（２０１４年１０月３０日データカットオフ）。注１）レナリドミドの用法・用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回２５ｍｇを１～２１日目に連日経口投与した後、７日間（２２～２８日目）休薬した。注２）デキサメタゾンの用法・用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回４０ｍｇを１、８、１５、２２日目に経口投与した。注３）イキサゾミブの用法・用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回４ｍｇを１、８、１５日目に経口投与した。ＩＲＣの判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ）（２０１４年１０月３０日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－イキサゾミブ群（ｎ＝３６０）プラセボ群（ｎ＝３６２）ＰＦＳイベント数１２９１５７無増悪生存期間の中央値（月）（９５％信頼区間）２０．６（１７．０２～ＮＥ注６））１４．７（１２．９１～１７．５８）ｐ値注４）（有意水準）０．０１２（０．０２２６８）ハザード比（９５％信頼区間）注５）０．７４２（０．５８７～０．９３９）注４）無作為化の層別因子による層別ログランク検定注５）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル注６）ＮＥ：ＮｏｔＥｓｔｉｍａｂｌｅ（推定不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、副次評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中間解析（２０１５年７月１２日データカットオフ）の時点でＯＳイベント数はイキサゾミブ投与群で８１件、プラセボ投与群で９０件であり、ＯＳは両群とも中央値に到達していない（ハザード比：０．８６８、９５％信頼区間：０．６４２～１．１７５、ｐ＝０．３５９）（２０１５年７月１２日データカットオフ）。日本人部分集団４１例（イキサゾミブ投与群２０例、プラセボ投与群２１例）における２０１５年７月１２日データカットオフ時点のＰＦＳイベント数はイキサゾミブ投与群で７件、プラセボ投与群で８件であり、ＰＦＳの中央値（９５％信頼区間）は、イキサゾミブ投与群で１７．０ヵ月（１０．１８～推定不能）、プラセボ投与群で１８．７ヵ月（７．４３～１８．８３）であった（ハザード比：１．３２３、９５％信頼区間：０．４４３～３．９５４）（２０１５年７月１２日データカットオフ）。ＩＲＣの判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（日本人部分集団）（２０１５年７月１２日データカットオフ）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で９３％〔３３５／３６１例（日本人２０例含む）〕であった。主な副作用（２０％以上）は、下痢〔３０％（１１０例）〕、好中球減少症〔２６％（９３例）〕、血小板減少症〔２１％（７７例）〕、疲労〔２１％（７５例）〕、便秘〔２０％（７１例）〕であった（２０１５年７月１２日データカットオフ）。［５．２、７．４参照］〈多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）後の初発の多発性骨髄腫患者を対象に注７）、プラセボを対照としてイキサゾミブを経口投与した注８）。なお、多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者（ＡＳＣＴ施行後に奏効が得られなかった患者を含む）は対象から除外した。合計６５６例（日本人２２例を含む）が３：２の割合でイキサゾミブ又はプラセボに無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）は盲検化された独立評価委員会（ＩＲＣ）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（２０１８年４月１６日データカットオフ）。注７）初回治療として寛解導入療法に続いて大量メルファラン療法及びＡＳＣＴが実施され、部分奏効以上の奏効が得られた患者を対象とした。注８）イキサゾミブの用法・用量：２８日間を１サイクルとし、最初の４サイクルは、イキサゾミブ３ｍｇを週１回（２８日サイクルの１、８及び１５日目）経口投与し、最初の４サイクル中に忍容性が認められれば、サイクル５の１日目に４ｍｇへと増量した。なお、イキサゾミブ又はプラセボは、最長で約２４ヵ月間、又は病勢進行若しくは忍容不能な毒性が確認されるまで（いずれか早い方まで）投与した。ＩＲＣの判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ）（２０１８年４月１６日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－イキサゾミブ群（ｎ＝３９５）プラセボ群（ｎ＝２６１）ＰＦＳイベント数１９８（５０％）１５６（６０％）無増悪生存期間の中央値（月）（９５％信頼区間）２６．５（２３．６９～３３．８１）２１．３（１７．９７～２４．６７）ｐ値注９）（有意水準）０．００２（０．０５）ハザード比（９５％信頼区間）注１０）０．７２０（０．５８２～０．８９０）注９）無作為化の層別因子による層別ログランク検定注１０）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で７８％〔３０７／３９４例（日本人１３例含む）〕であった。主な副作用（１０％以上）は、悪心〔３１％（１２４例）〕、下痢〔２２％（８６例）〕、嘔吐〔２２％（８６例）〕及び疲労〔１１％（４５例）〕であった。〈自家造血幹細胞移植の適応とならない多発性骨髄腫における維持療法〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の適応とならず、かつ初回治療により奏効が認められた初発の多発性骨髄腫患者を対象に注１１）、プラセボを対照としてイキサゾミブを経口投与した注１２）。なお、多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者は対象から除外した。合計７０６例（日本人３２例を含む）が３：２の割合でイキサゾミブ又はプラセボに無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）は盲検化された独立評価委員会（ＩＲＣ）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（２０１９年８月１２日データカットオフ）。注１１）初回治療に対して部分奏効以上の奏効が認められた患者を対象とした。注１２）イキサゾミブの用法・用量：２８日間を１サイクルとし、最初の４サイクルは、イキサゾミブ３ｍｇを週１回（２８日サイクルの１、８及び１５日目）経口投与し、最初の４サイクル中に忍容性が認められれば、サイクル５の１日目に４ｍｇへと増量した。なお、イキサゾミブ又はプラセボは、最長で約２４ヵ月間、又は病勢進行若しくは忍容不能な毒性が確認されるまで（いずれか早い方まで）投与した。ＩＲＣの判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ）（２０１９年８月１２日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－イキサゾミブ群（ｎ＝４２５）プラセボ群（ｎ＝２８１）ＰＦＳイベント数２２８（５４％）１９８（７０％）無増悪生存期間の中央値（月）（９５％信頼区間）１７．４（１４．７８～２０．３０）９．４（８．５１～１１．４７）ｐ値注１３）（有意水準）＜０．００１（０．０４）ハザード比（９５％信頼区間）注１４）０．６５９（０．５４２～０．８０１）注１３）無作為化の層別因子による層別ログランク検定注１４）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で６７％〔２８４／４２６例（日本人１７例含む）〕であった。主な副作用（１０％以上）は、悪心〔２２％（９２例）〕、嘔吐〔１９％（８２例）〕、下痢〔１８％（７６例）〕及び末梢性感覚ニューロパチー〔１２％（５０例）〕であった。