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第210回 GLP-1製剤の品薄状態、危惧する人と安堵する人
2024/05/10 バズった金曜日
第210回 GLP-1製剤の品薄状態、危惧する人と安堵する人
https://www.carenet.com/hihyofri/210.html
メキニスト錠０．５ｍｇ
| 一般名 | トラメチニブジメチルスルホキシド付加物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291047F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 7874.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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肺がん診療ガイドラインのトリセツ【DtoD ラヂオ ここが聞きたい！肺がん診療Up to Date】第5回
2024/04/26 DtoD ラヂオ ここが聞きたい！肺がん診療Up to Date
肺がん診療ガイドラインのトリセツ【DtoD ラヂオ ここが聞きたい！肺がん診療Up to Date】第5回
https://www.carenet.com/series/radio/cg004151_005.html
添付文書
効能・効果
１）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫。２）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。３）．標準的な治療が困難なＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍＜結腸・直腸癌を除く＞。４）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＢＲＡＦ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．〈悪性黒色腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。５．３．〈非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。５．４．〈非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．５．〈固形腫瘍〉組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。５．６．〈固形腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６、１７．１．７参照〕。５．７．〈固形腫瘍〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈有毛細胞白血病〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。
用法・用量
〈悪性黒色腫〉ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして２ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与する。ただし、悪性黒色腫で術後補助療法の場合には、投与期間は１２ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。〈非小細胞肺癌、有毛細胞白血病〉ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして２ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈固形腫瘍〉ダブラフェニブとの併用において、通常、トラメチニブとして次の用量を１日１回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・成人には、２ｍｇ。・小児には、体重に合わせて次の用量。１）．体重２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満：１ｍｇ。２）．体重３８ｋｇ以上５１ｋｇ未満：１．５ｍｇ。３）．体重５１ｋｇ以上：２ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．２．〈効能共通〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、有棘細胞癌（皮膚扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、休薬、減量することなく治療を継続することができる。［休薬、減量及び中止基準］１）．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、忍容不能なＧｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３：休薬、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。２）．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、Ｇｒａｄｅ４：原則投与中止、治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０によりＧｒａｄｅを判定。［用量調節の目安（成人）］１）．通常投与量：２ｍｇ（１日１回）。２）．１段階減量：１．５ｍｇ（１日１回）。３）．２段階減量：１ｍｇ（１日１回）。４）．３段階減量：投与中止。［用量調節の目安（小児）］１）．通常投与量：１ｍｇ（１日１回）：①．１段階減量：０．５ｍｇ（１日１回）。②．２段階減量：投与中止。２）．通常投与量：１．５ｍｇ（１日１回）：①．１段階減量：１ｍｇ（１日１回）。②．２段階減量：０．５ｍｇ（１日１回）。③．３段階減量：投与中止。３）．通常投与量：２ｍｇ（１日１回）：①．１段階減量：１．５ｍｇ（１日１回）。②．２段階減量：１ｍｇ（１日１回）。③．３段階減量：投与中止。適切な処置により副作用が管理できた場合には、減量時と逆の段階を経て増量可。７．３．〈効能共通〉０．５ｍｇ錠と２ｍｇ錠の生物学的同等性は示されていないため、２ｍｇを投与する際には０．５ｍｇ錠を使用しないこと。７．４．〈固形腫瘍〉２６ｋｇ未満の小児患者における有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離、網膜剥離等の重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔９．３．１、１１．１．２参照〕。８．４．発熱が高頻度に認められ、重度脱水、低血圧を伴う例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行うこと。８．５．横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者：本剤の曝露量が増加する可能性がある〔８．３、１１．１．２、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること）、動物実験では、ラットにおいて母動物体重増加量低値、着床後死亡率高値傾向又は胎仔体重低値が０．０９４／０．０３１ｍｇ／ｋｇ／日（初回／２回目以降の投与量；臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎仔体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が０．０７７／０．０３８５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．１倍）以上の群で認められている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトの乳汁中への移行は不明である）。（小児等）〈悪性黒色腫、非小細胞肺癌、有毛細胞白血病〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。〈固形腫瘍〉低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。また、固形腫瘍の場合、６歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットの０．０１６ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．２倍）以上の群で卵胞嚢胞増加及び黄体数減少がみられたことから、受胎能に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。１５．２．２．マウスの０．２５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約３倍）以上の群で心臓の病理組織学的変化を伴わない左室機能低下並びに心拍数低値及び心重量低値、ラットの１ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．５～０．８倍）群で血清リン高値を伴う心筋鉱質沈着及び心筋壊死がみられた。１５．２．３．Ｉｎｖｉｔｒｏ３Ｔ３ＮＲＵ光毒性試験において、本剤は光毒性を有する可能性が示唆された。１５．２．４．幼若ラットの０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日／０．０８ｍｇ／ｋｇ／日（生後７～２１日の投与量／生後２２～４５日の投与量）（成人の臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上の群で成長への影響・発達への影響（体重減少、骨長短縮、腟開口遅延）、骨への影響（大腿骨一次海綿骨壊死等）等がみられた。（取扱い上の注意）２０．１．光及び湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器で保管すること。２０．２．使用の都度密栓すること。（保管上の注意）２５℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心障害１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉心障害：心不全（０．１％）、左室機能不全（０．２％）、駆出率減少（５．９％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉心障害：心不全（０．５％）、左室機能不全（１．４％）、駆出率減少（４．７％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（１１．３％）、ＡＳＴ上昇（１１．５％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３、９．３．１参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（４．３％）、ＡＳＴ上昇（５．２％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３、９．３．１参照〕。１１．１．３．間質性肺疾患１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉間質性肺疾患（０．１％）。２）．〈本剤単独投与時〉間質性肺疾患（０．５％）。１１．１．４．横紋筋融解症１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉横紋筋融解症（０．４％）〔８．５参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉横紋筋融解症（頻度不明）〔８．５参照〕。１１．１．５．静脈血栓塞栓症１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉静脈血栓塞栓症（０．３％）。２）．〈本剤単独投与時〉静脈血栓塞栓症（頻度不明）。１１．１．６．脳血管障害１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉脳血管障害：脳出血（０．１％）、脳血管発作（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。２）．〈本剤単独投与時〉脳血管障害：脳出血（頻度不明）、脳血管発作（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．〈ダブラフェニブとの併用時〉①．〈ダブラフェニブとの併用時〉感染症：（１％～１０％未満）毛包炎、膿疱性皮疹、（１％未満）蜂巣炎、尿路感染、上咽頭炎、爪囲炎。②．〈ダブラフェニブとの併用時〉血液：（１％～１０％未満）好中球減少症、貧血、血小板減少症、白血球減少症。③．〈ダブラフェニブとの併用時〉代謝：（１％～１０％未満）食欲減退、脱水、低ナトリウム血症、低リン血症、高血糖。④．〈ダブラフェニブとの併用時〉神経系：（１０％以上）頭痛、（１％～１０％未満）浮動性めまい。⑤．〈ダブラフェニブとの併用時〉眼：（１％～１０％未満）霧視、ぶどう膜炎、視力障害、（１％未満）網膜色素上皮剥離、眼窩周囲浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞。⑥．〈ダブラフェニブとの併用時〉心・血管：（１％～１０％未満）高血圧、低血圧、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（１％未満）リンパ浮腫、徐脈、ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長、（頻度不明）心拍数減少。⑦．〈ダブラフェニブとの併用時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽、呼吸困難。⑧．〈ダブラフェニブとの併用時〉消化器：（１０％以上）悪心、下痢、嘔吐、（１％～１０％未満）便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（１％未満）膵炎。⑨．〈ダブラフェニブとの併用時〉肝胆道系：（１％～１０％未満）ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加。⑩．〈ダブラフェニブとの併用時〉皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚乾燥、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、日光角化症、寝汗、皮膚過角化、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚病変、多汗症、脂肪織炎、皮膚亀裂、光線過敏症。⑪．〈ダブラフェニブとの併用時〉筋骨格系：（１０％以上）関節痛、筋肉痛、（１％～１０％未満）四肢痛、筋痙縮、血中ＣＫ増加。⑫．〈ダブラフェニブとの併用時〉腎：（１％未満）腎炎、腎不全、尿細管間質性腎炎、急性腎障害。⑬．〈ダブラフェニブとの併用時〉全身：（１０％以上）発熱（５０．１％）、疲労、悪寒、無力症、（１％～１０％未満）末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、粘膜炎症、（１％未満）顔面浮腫。⑭．〈ダブラフェニブとの併用時〉その他：（１％～１０％未満）脂漏性角化症、（１％未満）乳頭腫、皮膚有棘細胞癌、アクロコルドン、新規の原発性悪性黒色腫、ケラトアカントーマ、ボーエン病、過敏症。２）．〈本剤単独投与時〉①．〈本剤単独投与時〉感染症：（１％～１０％未満）毛包炎、爪囲炎、膿疱性皮疹、（頻度不明）蜂巣炎。②．〈本剤単独投与時〉血液：（１％～１０％未満）貧血。③．〈本剤単独投与時〉代謝：（１％未満）脱水。④．〈本剤単独投与時〉眼：（１％～１０％未満）眼窩周囲浮腫、霧視、（１％未満）視力障害、視神経乳頭浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離。⑤．〈本剤単独投与時〉心・血管：（１％～１０％未満）高血圧、リンパ浮腫、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（１％未満）徐脈、（頻度不明）心拍数減少、ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長。⑥．〈本剤単独投与時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽、呼吸困難。⑦．〈本剤単独投与時〉消化器：（１０％以上）下痢（３３％）、悪心、（１％～１０％未満）嘔吐、便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（頻度不明）膵炎。⑧．〈本剤単独投与時〉肝胆道系：（１％～１０％未満）ＡＬＰ増加。⑨．〈本剤単独投与時〉皮膚：（１０％以上）発疹（５６％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、脱毛症、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、紅斑、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚亀裂、ひび・あかぎれ。⑩．〈本剤単独投与時〉筋骨格系：（１％～１０％未満）血中ＣＫ増加。⑪．〈本剤単独投与時〉全身：（１０％以上）疲労、末梢性浮腫、（１％～１０％未満）発熱、顔面浮腫、粘膜炎症、無力症。⑫．〈本剤単独投与時〉その他：（１％未満）過敏症。ダブラフェニブとの併用時の副作用頻度は、臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＭＥＫ１１６５１３試験、Ｆ２３０１試験、Ｅ２２０１試験及びＸ２２０１試験）に基づき記載した。本剤単独投与時の副作用頻度は、海外臨床試験（ＭＥＫ１１４２６７試験）に基づき記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トラメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の活性化並びにキナーゼ活性を阻害した。また、トラメチニブは、Ａ３７５ＰＦ１１細胞株を皮下移植したマウスの腫瘍組織において、ＭＥＫの基質であるＥＲＫのリン酸化を阻害した。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ（１）トラメチニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９等）及びヒト非小細胞肺癌由来ＭＶ５２２細胞株及びヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（８５０５Ｃ及び８３０５Ｃ）、ＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＷＷ１６５、ＹＵＭＡＣ、ＹＵＬＡＣ及びＹＵＳＩＴ１）並びにＢＲＡＦＶ６００Ｄ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来ＷＭ‐１１５細胞株の増殖を抑制した。（２）トラメチニブを、ＢＲＡＦ阻害薬であるダブラフェニブと併用することにより、ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９、ＭＶ５２２、８５０５Ｃ、８３０５Ｃ細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏトラメチニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来Ａ３７５ＰＦ１１細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、トラメチニブとダブラフェニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈根治切除不能な悪性黒色腫〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６８８５試験）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する①進行固形癌患者（第Ｉ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第ＩＩ相パート）（症例数：①６例及び②６例）を対象にトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。第ＩＩ相パートにおける奏効率注１）は８３％（５／６例）であった。副作用発現頻度は、１００％（１２／１２例）であった。主な副作用は、発熱６６．７％（８／１２例）、ＡＳＴ増加及び末梢性浮腫各５０．０％（６／１２例）であった。［５．２参照］注１）ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ１．１）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６５１３試験、ＣＯＭＢＩ‐ｖ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者７０４例を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群３５２例）とベムラフェニブ（１回９６０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群３５２例）と比較した第ＩＩＩ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（ＯＳ）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群１７．２ヵ月、ハザード比０．６９（９５％信頼区間：０．５３－０．８９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．００５］。全生存期間（ＯＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＥＫ１１６５１３試験ＩＴＴ集団、２０１４年４月１７日カットオフ）＜＜図省略＞＞トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１％（３２０／３５０例）であった。主な副作用は、発熱４７％（１６３／３５０例）、悪寒２８％（９８／３５０例）及び悪心２３％（８１／３５０例）であった。［５．２参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＣＯＭＢＩ‐ｄ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者４２３例を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群２１１例）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（単剤療法群２１２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群９．３ヵ月、単剤療法群８．８ヵ月、ハザード比０．７５（９５％信頼区間：０．５７－０．９９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０３５］。なお、ＯＳの最終解析において、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値は併用療法群で２５．１ヵ月、単剤療法群で１８．７ヵ月であった［ハザード比０．７１（９５％信頼区間：０．５５－０．９２）］。トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８６％（１７９／２０９例）であった。主な副作用は、発熱４７％（９８／２０９例）、悪寒２７％（５７／２０９例）及び疲労２５％（５２／２０９例）であった。［５．２参照］〈悪性黒色腫の術後補助療法〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｆ２３０１試験、ＣＯＭＢＩ‐ＡＤ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する再発ハイリスク（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ＭｅｌａｎｏｍａｏｆｔｈｅＳｋｉｎＳｔａｇｉｎｇｖｅｒｓｉｏｎ７に基づく病期ＩＩＩａ：リンパ節転移１ｍｍ超、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）の悪性黒色腫の術後患者８７０例（日本人患者５例を含む）を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群４３８例）とプラセボ群（４３２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は１２ヵ月間とした。無再発生存期間（ＲＦＳ）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定したＲＦＳの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群１６．６ヵ月、ハザード比０．４７（９５％信頼区間：０．３９－０．５８）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝１．５３×１０の－１４乗］。無再発生存期間（ＲＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１７年６月３０日カットオフ）＜＜図省略＞＞トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１．５％（３９８／４３５例（日本人患者３例を含む））であった。主な副作用は、発熱５６．１％（２４４／４３５例）、疲労３９．１％（１７０／４３５例）、悪寒３５．６％（１５５／４３５例）であった。［５．２参照］〈非小細胞肺癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｅ２２０１試験）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者５７例（日本人患者１例を含む）、②化学療法歴のない患者３６例）を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注１）（％）はそれぞれ①６３．２（９５％信頼区間：４９．３－７５．６）及び②６１．１（９５％信頼区間：４３．５－７６．９）であった。トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８９．２％（８３／９３例（日本人患者１例を含む））であった。主な副作用は、発熱４９．５％（４６／９３例）、悪心３８．７％（３６／９３例）、嘔吐及び皮膚乾燥２６．９％（２５／９３例）であった。［５．３参照］〈固形腫瘍、有毛細胞白血病〉１７．１．６国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｘ２２０１試験、ＲＯＡＲ）標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する固形腫瘍患者、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病患者注２）等（１８歳以上）を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）の併用投与を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率は、表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－がん種例数（日本人患者数）奏効率（％）（９５％信頼区間）甲状腺未分化癌注１）３６（２）５６（３８．１－７２．１）胆道癌注１）４３（２）５３（３７．７－６８．８）消化管間質腫瘍注１）１（０）０ＷＨＯｇｒａｄｅ１又は２の神経膠腫（ＬＧＧ）注３）１３（２）６９（３８．６－９０．９）ＷＨＯｇｒａｄｅ３又は４の神経膠腫（ＨＧＧ）注４）４５（１）３３（２０．０－４９．０）小腸癌注１）３（０）６７（９．４－９９．２）有毛細胞白血病注５）５５（０）８９（７７．８－９５．９）注１）ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ１．１）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）注３）ＲＡＮＯＬＧＧ（２０１１）基準による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＭＲ）注４）ＲＡＮＯＨＧＧ（２０１０）基準による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）注５）ＮＣＣＮのガイドライン、ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＣｒｉｔｅｒｉａ、及び過去の臨床試験の定義から改変した基準による治験責任医師に基づく判定（微小残存病変を伴う又は伴わないＣＲ＋ＰＲ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８８．８％（１７４／１９６例（日本人患者７例を含む））であった。主な副作用は、発熱４１．８％（８２／１９６例）、疲労２７．０％（５３／１９６例）、悪寒２６．０％（５１／１９６例）であった。［５．６、５．８参照］注２）プリンアナログによる一次治療に不応若しくは当該治療の１年以内に再発した、又は２つ以上の治療後に増悪した有毛細胞白血病患者が対象とされた。１７．１．７海外第Ｉ／ＩＩ相試験（小児Ｘ２１０１試験、パートＤ）ＢＲＡＦＶ６００変異を有するＬＧＧ及びランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）患者（１歳以上１８歳未満）を対象に、トラメチニブ（６歳未満：０．０３２ｍｇ／ｋｇ、６歳以上：０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日投与）注６）とダブラフェニブ（１２歳未満：２．６２５ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上：２．２５ｍｇ／ｋｇを１日２回連日投与）の併用投与（①ＬＧＧ：２０例、②ＬＣＨ：１０例）を検討する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注７）（％）はそれぞれ①２５．０（９５％信頼区間：８．７－４９．１）及び②６０．０（９５％信頼区間：２６．２－８７．８）であった。トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、１００％であった。主な副作用は発熱５３．３％（１６／３０例）、疲労３６．７％（１１／３０例）、皮膚乾燥３６．７％（１１／３０例）であった。［５．６参照］注６）小児に対する本剤の承認用法・用量は、体重２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満の患者は１ｍｇ、３８ｋｇ以上５１ｋｇ未満の患者は１．５ｍｇ、５１ｋｇ以上の患者は２ｍｇを１日１回経口投与である。注７）①はＲＡＮＯＬＧＧ（２０１１）基準による独立画像判定に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）、②はＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅＳｏｃｉｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ａｐｒ．２００９）（Ｍｉｎｋｏｖｅｔａｌ．２００９）による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋Ｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）。