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カプレルサ錠１００ｍｇ
| 一般名 | バンデタニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291041F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 7902.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
根治切除不能な甲状腺髄様癌。
用法・用量
通常、成人にはバンデタニブとして１回３００ｍｇを１日１回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度に応じて次の基準を考慮すること〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕。１）．ＱＴ間隔延長：５００ｍｓｅｃを超えるＱＴｃＢ；ＱＴｃＢが４８０ｍｓｅｃ以下に軽快するまで本剤を休薬し、再開する場合には休薬前の投与量から減量し、本剤を休薬し、６週間以内に４８０ｍｓｅｃ以下に軽快しない場合には、本剤の投与を中止すること。２）．その他の副作用：グレード３以上の副作用；回復又はグレード１に軽快するまで本剤を休薬し、再開する場合には休薬前の投与量から減量すること。グレードはＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖｅｒ．４に準じる。７．２．本剤を減量する場合には、１日１回２００ｍｇに減量し、その後必要であれば１００ｍｇに減量すること。７．３．本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、疲労等）の確認、胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、定期的な心電図検査及び電解質検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること〔２．２、７．１、８．２、９．１．２、１０．２、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．先天性ＱＴ延長症候群のある患者［ＱＴ間隔延長が増悪するおそれがある］〔１．３、８．２、９．１．２、１０．２、１１．１．２参照〕。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、定期的な胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察し、また、必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて電解質を補正すること）〔１．３、２．２、７．１、９．１．２、１０．２、１１．１．２参照〕。８．３．重篤な心障害があらわれることがあるので、これらの症状の発現状況・重篤度等に応じて投与開始前及び投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．３、１１．１．３参照〕。８．４．血圧上昇があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．４、１１．１．７参照〕。８．５．肝障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１１参照〕。８．６．手足症候群、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑等の皮膚障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、また、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に指導すること〔１１．１．５参照〕。８．７．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。８．８．霧視等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．９．疲労、霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。８．１０．定期的に血清カルシウム濃度を測定すること〔１１．１．１０参照〕。８．１１．定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪又は発現するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔１．３、２．２、８．２、１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者：症状が増悪するおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。９．１．４．高血圧症の患者：高血圧が増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．７参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することが報告されている）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で胎仔死亡、胎仔発育遅延、心血管系奇形等が報告されている）〔２．３、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤はＣＹＰ３Ａ４の基質となる。また、本剤は有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）及びＰ－糖蛋白を阻害することが示されている。１０．２．併用注意：１）．抗不整脈剤（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド等）、ＱＴ間隔延長を起こすおそれがある他の薬剤（オンダンセトロン、クラリスロマイシン、ハロペリドール等）〔１．３、２．２、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕［ＱＴ間隔延長を起こす又は悪化させるおそれがあるので、ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸系薬物、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある）］。３）．ＯＣＴ２の基質となる薬剤（メトホルミン等）〔１６．７．２参照〕［ＯＣＴ２基質との併用により、ＯＣＴ２基質の血漿中濃度が上昇するおそれがある（本剤はＯＣＴ２の阻害剤であるため、ＯＣＴ２基質との併用によりＯＣＴ２基質の血漿中濃度が増加する可能性がある）］。４）．Ｐ－糖蛋白の基質となる薬剤（ジゴキシン、アリスキレン、フェキソフェナジン、サキサグリプチン、シタグリプチン等）〔１６．７．３参照〕［Ｐ－糖蛋白基質との併用により、Ｐ－糖蛋白基質の血漿中濃度が上昇するおそれがある（本剤はＰ－糖蛋白の阻害剤であることから、本剤とＰ－糖蛋白基質との併用によりＰ－糖蛋白基質の血漿中濃度が増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット反復投与毒性試験において、ヒトにおける曝露量よりも低い曝露量で、肺リン脂質症、肝臓リン脂質症、腎臓リン脂質症、脾臓リン脂質症等に関連する所見（ミエリン渦状形成による細胞質空胞化）が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（０．４％）：間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群等）があらわれることがある〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．ＱＴ間隔延長（１３．９％）、心室性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）（頻度不明）〔１．３、２．２、７．１、８．２、９．１．２、１０．２参照〕。１１．１．３．心障害（６．１％）：頻脈性不整脈（心房細動、頻脈等）、心不全等の心障害があらわれることがある〔８．３、９．１．３参照〕。１１．１．４．重度下痢（９．４％）：脱水、電解質異常等の異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。１１．１．５．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．６．重度の皮膚障害（２０．４％）：光線過敏反応、発疹、皮膚潰瘍等の重度皮膚障害があらわれることがある。１１．１．７．高血圧：高血圧（２７．３％）、血圧上昇（１．２％）、高血圧クリーゼ（１．２％）等があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与等を行うとともに、重症、持続性又は通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４、９．１．４参照〕。１１．１．８．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：痙攣、頭痛、視覚障害、錯乱、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロール等の適切な処置を行うこと。１１．１．９．腎障害：腎不全（０．４％）、蛋白尿（９．８％）等があらわれることがある。１１．１．１０．低カルシウム血症（６．１％）：異常が認められた場合には、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．１０参照〕。１１．１．１１．肝障害：ＡＬＴ増加（３．３％）、ＡＳＴ増加（３．７％）、血中ビリルビン増加（頻度不明）等があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．１２．出血：鼻出血（４．９％）、血尿（０．４％）、くも膜下出血（頻度不明）等があらわれることがある。１１．１．１３．消化管穿孔：小腸穿孔（０．４％）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（１０％以上）皮膚症状（発疹、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚炎、皮膚そう痒症等）、（１～１０％未満）手掌・足底発赤知覚不全症候群、脱毛症、爪障害、（１％未満）長睫毛症、擦過傷、メラノサイト性母斑、毛髪成長異常、毛質異常、多汗症、寝汗。２）．消化器：（１０％以上）下痢、悪心、食欲減退、（１～１０％未満）消化不良、嘔吐、腹痛、便秘、嚥下障害、口内炎、口内乾燥、（１％未満）膵炎、腹部膨満、唾液欠乏、放屁、胃腸音異常。３）．呼吸器：（１～１０％未満）咳嗽、呼吸困難、発声障害、（１％未満）鼻乾燥。４）．筋・骨格系：（１～１０％未満）無力症、関節炎、筋骨格系胸痛、筋痙縮、（１％未満）筋力低下。５）．血液：（１～１０％未満）ヘモグロビン増加、リンパ球減少症、（１％未満）貧血。６）．内分泌：（１～１０％未満）甲状腺機能低下症。７）．精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、睡眠障害（不眠症、嗜眠等）、うつ病、味覚異常、聴力低下、ニューロパチー、めまい、錯感覚、振戦、神経過敏、注意力障害、不安、性欲減退、（１％未満）口の感覚鈍麻、知覚過敏、感覚鈍麻。８）．眼：（１０％以上）角膜混濁、（１～１０％未満）結膜炎、眼乾燥、視力障害、霧視、（１％未満）眼障害、眼瞼浮腫、緑内障、羞明、光視症、マイボーム腺機能不全。９）．その他：（１０％以上）疲労、（１～１０％未満）体重減少、脱水、体重増加、疼痛、ほてり、潮紅、全身健康状態低下、低カリウム血症、低マグネシウム血症、尿意切迫、発熱、浮腫、（１％未満）虚血性脳血管障害、狭心症、治癒不良、粘膜炎症、低ナトリウム血症、意識消失、頻尿、末梢冷感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ヒト甲状腺髄様癌由来細胞株のＶＥＧＦＲ‐２、ＥＧＦＲ、ＲＥＴ等のチロシンキナーゼのリン酸化を阻害することにより、細胞増殖を抑制した。１８．１．２ヒト臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）のＶＥＧＦＲ‐２及びＥＧＦＲのチロシンキナーゼのリン酸化を阻害し、ＶＥＧＦ又はＥＧＦ刺激によるＨＵＶＥＣの増殖を抑制した。１８．１．３ヒト肺癌由来Ｃａｌｕ‐６細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、バンデタニブによる腫瘍組織内の血管内皮細胞減少及び腫瘍細胞壊死の増加が認められた。ヒト肺癌由来Ａ５４９細胞株を皮内移植したヌードマウスにおいて、バンデタニブによる腫瘍血管新生阻害が認められた。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１ＩｎｖｉｔｒｏＲＥＴ遺伝子変異を有するヒト甲状腺髄様癌由来ＴＴ及びＭＺ‐ＣＲＣ‐１細胞株（それぞれＣ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔ変異）の増殖を抑制した。１８．２．２ＩｎｖｉｖｏＴＴ細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第１／２相試験根治切除不能な甲状腺髄様癌の日本人患者１４例を対象として、本剤３００ｍｇ／日注１）の安全性及び忍容性を検討する非盲検による第１／２相試験を実施した。有効性解析対象集団１３例における客観的奏効率は３８．５％（５／１３例）であった。副作用は１００％（１４例全例）に認められ、主な副作用は、下痢７１．４％（１０例）、高血圧６４．３％（９例）及び発疹４２．９％（６例）であった。１７．１．２海外第３相試験根治切除不能な甲状腺髄様癌患者（本剤群２３１例、プラセボ群１００例）を対象として、本剤３００ｍｇ／日の有効性及び安全性をプラセボと比較する二重盲検無作為化比較第３相試験を実施した。主要評価項目である画像中央判定に基づく無増悪生存期間の最終解析結果（中央値［９５％信頼区間］）は、本剤群でＮＥ注２）［２４．９～ＮＥ］カ月、プラセボ群で１９．３［１５．１～ＮＥ］カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．４６、９５％信頼区間０．３１～０．６９、ｐ＝０．０００１［ログランク検定］、２００９年７月３１日データカットオフ）。副作用は本剤群９６．１％（２２２／２３１例）に認められ、主な副作用は、下痢４６．８％（１０８例）、発疹４２．４％（９８例）、高血圧２４．７％（５７例）、悪心２３．４％（５４例）、ざ瘡１８．６％（４３例）及び疲労１８．６％（４３例）であった。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（最大解析対象集団）＜＜図省略＞＞１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に及ぼす影響健康被験者２４例を対象に、バンデタニブ７００ｍｇ注３）を単独投与したときＱＴ間隔の延長（１１．４ｍｓ）が認められた。また、バンデタニブと５ＨＴ３拮抗薬であるオンダンセトロン３２ｍｇを併用投与したとき、バンデタニブ単独投与に比べてさらにＱＴ間隔が延長（１０．８ｍｓ）することが示された（外国人データ）。注１）中等度腎機能障害患者では２００ｍｇ／日注２）ＮｏｔＥｓｔｉｍａｂｌｅ（推定不可）注３）本剤の承認用量は３００ｍｇ／日である。