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https://www.carenet.com/series/radio/cg004151_005.html
レンビマカプセル１０ｍｇ
| 一般名 | レンバチニブメシル酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291039M2027 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 9517.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈根治切除不能な甲状腺癌〉放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈根治切除不能な甲状腺癌〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．５．〈切除不能な胸腺癌〉本剤の術前補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．６．〈切除不能な胸腺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４参照〕。５．７．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．９．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。５．１０．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
１）．根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌：通常、成人にはレンバチニブとして１日１回２４ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。２）．がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはレンバチニブとして１日１回２０ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止し、減量して投与を継続する場合には、１日１回２０ｍｇ、１４ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ又は４ｍｇに減量すること。［減量、休薬及び中止基準］１）．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉高血圧〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕：①．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧９０ｍｍＨｇ以上のとき：本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。②．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉降圧治療にも係らず収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上又は降圧治療にも係らず拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上のとき：収縮期血圧１５０ｍｍＨｇ以下及び拡張期血圧９５ｍｍＨｇ以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行い、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する。③．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉Ｇｒａｄｅ４の高血圧が発現した場合：本剤の投与を中止する。２）．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉前記以外の副作用：①．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉忍容性がないＧｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用が発現した場合：本剤の投与開始前の状態又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する（根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌の場合、忍容性がないＧｒａｄｅ２の悪心又はＧｒａｄｅ３の悪心・忍容性がないＧｒａｄｅ２の嘔吐又はＧｒａｄｅ３の嘔吐・忍容性がないＧｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の下痢に対しては休薬の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬すること）。②．〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉Ｇｒａｄｅ４の副作用が発現した場合：本剤の投与を中止する（根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌で生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Ｇｒａｄｅ３の副作用と同じ処置（本剤の投与開始前の状態又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する）とする）。ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥ（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に準じる。７．６．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止し、減量して投与を継続する場合には、１日１回１４ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ又は４ｍｇに減量すること。［減量、休薬及び中止基準］１）．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉高血圧〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕：①．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧９０ｍｍＨｇ以上のとき：本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。②．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉降圧治療にも係らず収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上又は降圧治療にも係らず拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上のとき：収縮期血圧１５０ｍｍＨｇ以下及び拡張期血圧９５ｍｍＨｇ以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行い、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する。③．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉Ｇｒａｄｅ４の高血圧が発現した場合：本剤の投与を中止する。２）．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉前記以外の副作用：①．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉忍容性がないＧｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用が発現した場合：本剤の投与開始前の状態又は忍容性のあるＧｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する（がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合、忍容性がないＧｒａｄｅ２の悪心又はＧｒａｄｅ３の悪心・忍容性がないＧｒａｄｅ２の嘔吐又はＧｒａｄｅ３の嘔吐・忍容性がないＧｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の下痢・忍容性がないＧｒａｄｅ２の甲状腺機能低下又はＧｒａｄｅ３の甲状腺機能低下に対しては休薬又は減量の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬又は減量すること）。②．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉Ｇｒａｄｅ４の副作用が発現した場合：本剤の投与を中止する（がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌で生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Ｇｒａｄｅ３の副作用と同じ処置（本剤の投与開始前の状態又は忍容性のあるＧｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、１段階減量する）とする）。ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥｖｅｒｓｉｏｎ４．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉血圧上昇が認められることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧測定を行うこと〔７．２、７．６、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること〔１１．１．７参照〕。８．３．〈効能共通〉骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１３参照〕。８．４．〈効能共通〉肝障害があらわれることがあるので、本剤の投与期間中は定期的に肝機能検査、血中アンモニア値の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。８．５．〈効能共通〉心機能不全があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に心エコー、十二誘導心電図検査等の心機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１０参照〕。８．６．〈効能共通〉創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること〔９．１．４、１１．１．１５参照〕。８．７．〈効能共通〉疲労、無力症、めまい、筋痙縮等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。８．８．〈効能共通〉定期的に血清カルシウム濃度を測定すること〔１１．１．１４参照〕。８．９．〈効能共通〉甲状腺機能低下があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１７参照〕。８．１０．〈根治切除不能な甲状腺癌〉根治切除不能な甲状腺癌の場合、本剤投与前には頸動脈・静脈等への腫瘍浸潤を十分確認するとともに、本剤の投与期間中は患者の状態の観察や瘻孔形成の有無の確認を十分に行うこと〔９．１．５、１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔７．２、７．６、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．脳転移のある患者：転移部位出血があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．３．血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。９．１．４．外科的処置後創傷が治癒していない患者：創傷治癒遅延があらわれることがある〔８．６、１１．１．１５参照〕。９．１．５．頸動脈への腫瘍浸潤・頸静脈への腫瘍浸潤等の腫瘍浸潤のある患者：腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがある。なお、甲状腺未分化癌患者では、頸動脈・静脈への腫瘍浸潤例が多いので、特に注意すること〔８．１０、１１．１．２参照〕。９．１．６．肺転移を有する患者：気胸が発現するおそれがある〔１１．１．８参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害のある肝細胞癌患者：減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。外国臨床試験において、本剤の投与終了後に妊娠が判明し、自然流産となったことが報告されている。ラット及びウサギにおいて胚毒性・催奇形性が報告されている。なお、ラットでは臨床曝露量以下で認められた〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットにおいて乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない（幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、切歯異形成及び骨短小など成長を阻害する影響が認められ、成熟ラットに比較し、致死量での死亡がより早期にみられた）〔１５．２．２参照〕。（高齢者）患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。（相互作用）本剤はＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）及びＣＹＰ３Ａの基質となる〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．Ｐ－ｇｐ阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、アミオダロン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、キニジン、ベラパミル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（これらの薬剤が消化管のＰ－ｇｐ活性を阻害することによる）］。２）．ＣＹＰ３Ａ／Ｐ－ｇｐ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性がある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ等を誘導することによる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は湿気に不安定なため、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．反復投与毒性試験（ラット、イヌ及びサル）の病理組織学的検査において、精巣変化（精上皮細胞減少）及び卵巣変化（卵胞閉鎖）が認められており、生殖機能障害を及ぼす可能性が示唆されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。１５．２．２．反復投与毒性試験において、ラット及びサル（成長板が残存する場合）に骨端軟骨成長板肥厚が認められた〔９．７小児等の項参照〕。１５．２．３．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、副腎出血（イヌ）及び副腎皮質壊死（ラット）が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高血圧：高血圧（５６．８％）、高血圧クリーゼ（０．２％）等があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど適切な処置を行い、重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．２、７．６、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．出血（１４．９％）：鼻出血、血尿、消化管出血、喀血、脳出血、肺出血、腫瘍出血等の出血があらわれることがある。また、甲状腺癌患者において、腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがあり、頸動脈露出部位より大量出血や皮膚瘻形成部位より大量出血した例が認められており、気管瘻や食道瘻を形成している場合には、喀血や吐血のおそれがある。重篤な出血があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１０、９．１．２、９．１．５参照〕。１１．１．３．動脈血栓塞栓症（１．８％）：心筋梗塞、脳血管発作、脾臓梗塞等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。１１．１．４．静脈血栓塞栓症（２．４％）：肺塞栓症、深部静脈血栓症、門脈血栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。１１．１．５．肝障害：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝障害（２０．１％）、アルブミン低下（３．８％）、肝性脳症（１．１％）、肝不全（０．４％）等があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．６．急性胆嚢炎（０．６％）：無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがあり、胆嚢穿孔に至った例も報告されている。１１．１．７．腎障害：蛋白尿（２９．７％）、腎機能障害（１．８％）、腎不全（０．７％）、ネフローゼ症候群（０．２％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．８．消化管穿孔、瘻孔形成、気胸：腸管穿孔（０．４％）、気胸（０．２％）、痔瘻（０．１％）、腸膀胱瘻（０．１％）等があらわれることがある〔９．１．６参照〕。１１．１．９．可逆性後白質脳症症候群（０．３％）：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。１１．１．１０．心障害：心電図ＱＴ延長（４．１％）、駆出率減少（０．９％）、心不全（０．６％）、心房細動・心房粗動（０．４％）等があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．１１．手足症候群（２９．１％）。１１．１．１２．感染症：気道感染（１．４％）、肺炎（１．３％）、敗血症（０．４％）等があらわれることがある。１１．１．１３．骨髄抑制：血小板減少（１７．２％）、好中球減少（８．２％）、白血球減少（７．８％）、貧血（７．２％）、リンパ球減少（４．２％）等があらわれることがあるので、感染症、出血傾向等の発現に留意すること〔８．３参照〕。１１．１．１４．低カルシウム血症（２．５％）：副甲状腺機能低下症の既往歴がある患者で高発現したことが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．８参照〕。１１．１．１５．創傷治癒遅延：治癒不良（０．３％）、創離開（０．２％）等があらわれることがあるので、創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること〔８．６、９．１．４参照〕。１１．１．１６．間質性肺疾患（１．８％）。１１．１．１７．甲状腺機能低下（３７．５％）〔８．９参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（３０％以上）下痢（４５．１％）、（１０～３０％未満）悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、（５～１０％未満）口腔内乾燥、便秘、血中リパーゼ上昇、口腔咽頭痛、消化不良、血中アミラーゼ上昇、（５％未満）嚥下障害、舌痛、膵炎。２）．全身症状：（３０％以上）疲労（３０．６％）、（１０～３０％未満）無力症、（５～１０％未満）浮腫、発熱、（５％未満）疼痛、創傷。３）．精神神経系：（１０～３０％未満）発声障害、頭痛、味覚異常、（５～１０％未満）めまい、（５％未満）睡眠障害。４）．代謝：（３０％以上）食欲減退（３６．９％）、（５～１０％未満）血中コレステロール上昇、血中トリグリセリド上昇、（５％未満）血中カリウム低下、脱水。５）．筋骨格系：（１０～３０％未満）関節痛、筋肉痛、（５％未満）四肢痛、筋痙縮、背部痛。６）．呼吸器：（５％未満）咳嗽、呼吸困難。７）．皮膚：（１０～３０％未満）発疹、（５～１０％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚病変、（５％未満）脱毛症、皮膚炎。８）．その他：（１０～３０％未満）体重減少、（５％未満）ＣＲＰ上昇、（頻度不明）甲状腺炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序レンバチニブは、腫瘍血管新生及び腫瘍増殖等に関与する、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１‐３）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体（ＦＧＦＲ１‐４）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、ＲｅａｒｒａｎｇｅｄＤｕｒｉｎｇＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎがん原遺伝子（ＲＥＴ）等の受容体チロシンキナーゼを阻害した。また、レンバチニブは、ＶＥＧＦ及びＦＧＦによって誘導される血管内皮細胞の血管様管腔構造の形成を阻害した。１８．２抗腫瘍効果レンバチニブは、ヒト甲状腺乳頭癌由来細胞株（Ｋ１）、ヒト甲状腺濾胞癌由来細胞株（ＲＯ８２‐Ｗ‐１）、ヒト甲状腺髄様癌由来細胞株（ＴＴ）、ヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（８３０５Ｃ）、ヒト甲状腺由来扁平上皮癌由来細胞株（ＳＷ５７９）、ヒト肝細胞癌由来細胞株（Ｈｅｐ３Ｂ２．１‐７、ＬＩＸＣ‐０１２及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５）、肝細胞癌患者由来腫瘍組織片（ＬＩ００５０及びＬＩ０３３４）、ヒト胸腺癌由来細胞株（Ｔｙ‐８２）及びマウス腎細胞癌由来細胞株（ＲＡＧ）を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈根治切除不能な甲状腺癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性（ヨウ素の取込みが認められない、放射性ヨウ素治療後１２ヵ月以内に病勢の進行が認められた、又は累積線量が６００ｍＣｉ［２２ＧＢｑ］を超える放射性ヨウ素治療を受けている）の分化型甲状腺癌患者（乳頭癌、濾胞癌、Ｈｕｒｔｈｌｅ細胞癌、及び低分化癌）３９２例（本剤群２６１例［日本人患者３０例］、プラセボ群１３１例［日本人患者１０例］）において、プラセボを比較対照として本剤２４ｍｇを１日１回投与した場合の有効性と安全性を評価した。なお、心不全の既往、心血管系疾患の既往、不整脈、出血性疾患、血栓性疾患又は活動性の喀血がある患者、抗凝固剤を投与されている患者、３週間以内に大手術を受けた患者、及びＱＴｃ間隔が４８０ｍｓ超の患者は除外された。主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は本剤投与群で１８．３ヵ月、プラセボ群で３．６ヵ月であり、本剤はプラセボ群に対してＰＦＳを有意に延長した（Ｐ＜０．０００１；層別ＬｏｇＲａｎｋ検定、ハザード比：０．２１、９９％信頼区間：０．１４、０．３１）。無作為化期において、本剤が投与された２６１例（日本人３０例を含む）中２５４例（９７．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、高血圧１７７例（６７．８％）、下痢１５９例（６０．９％）、食欲減退１３５例（５１．７％）、体重減少１２３例（４７．１％）、悪心１０７例（４１．０％）、疲労１０４例（３９．８％）、口内炎９６例（３６．８％）、蛋白尿８５例（３２．６％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群８３例（３１．８％）等であった。［５．２参照］無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞１７．１．２国内第ＩＩ相試験甲状腺癌（放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性の分化型甲状腺癌［ヨウ素の取込みが認められない、放射性ヨウ素治療後１２ヵ月以内に病勢の進行が認められた、又は累積線量が６００ｍＣｉ［２２ＧＢｑ］を超える放射性ヨウ素治療を受けている］、切除不能の甲状腺髄様癌及び切除不能の甲状腺未分化癌）４３例に対し、本剤２４ｍｇを１日１回投与した場合の安全性と有効性を評価した。主要評価項目を安全性とし、副次評価項目として有効性を評価した。有効性解析対象例はそれぞれ２３例、８例及び１１例であった。４３例中全例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、高血圧３７例（８６．０％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群３４例（７９．１％）、食欲減退３３例（７６．７％）、疲労３１例（７２．１％）、蛋白尿２５例（５８．１％）、口内炎２４例（５５．８％）及び下痢２２例（５１．２％）であった。［５．２参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ｎ（％）分化型甲状腺癌（Ｎ＝２３）甲状腺髄様癌（Ｎ＝８）甲状腺未分化癌（Ｎ＝１１）完全奏効（ＣＲ）０００部分奏効（ＰＲ）１６（６９．６）１（１２．５）３（２７．３）安定（ＳＤ）７（３０．４）７（８７．５）７（６３．６）病勢進行（ＰＤ）００１（９．１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈切除不能な肝細胞癌〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験全身化学療法歴のないＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａの切除不能な肝細胞癌患者９５４例（本剤群４７８例［日本人患者８１例］、ソラフェニブ群４７６例［日本人患者８７例］）において、ソラフェニブを比較対照として本剤の有効性と安全性を評価した。本剤群では体重６０ｋｇ以上の患者には本剤１２ｍｇを１日１回、体重６０ｋｇ未満の患者には本剤８ｍｇを１日１回投与した。なお、局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法／肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）の適応となる患者は除外された。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）において、ハザード比（９５％信頼区間）は０．９２（０．７９、１．０６）であり、９５％信頼区間の上限が事前に規定した非劣性マージンの１．０８を下回ったことから、本剤群のソラフェニブ群に対する非劣性が統計学的に検証された（ＯＳの中央値：本剤群１３．６ヵ月、ソラフェニブ群１２．３ヵ月）。本剤が投与された４７６例（日本人８１例を含む）中４４７例（９３．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、高血圧１８９例（３９．７％）、下痢１４３例（３０．０％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１２６例（２６．５％）、食欲減退１２２例（２５．６％）、蛋白尿１１４例（２３．９％）、疲労１１１例（２３．３％）、発声障害１０４例（２１．８％）等であった。［５．４参照］全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞〈切除不能な胸腺癌〉１７．１．４国内第ＩＩ相試験プラチナ製剤を含む化学（放射線）療法歴を有する切除不能な胸腺癌患者注）４２例に対し、本剤２４ｍｇを１日１回投与した場合の安全性と有効性を評価した。主要評価項目である奏効率（ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく中央判定によるＣＲ又はＰＲ）は３８．１％（９０％信頼区間：２５．６、５２．０）であった。また安全性評価対象４２例中全例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、高血圧３７例（８８．１％）、蛋白尿３０例（７１．４％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群２９例（６９．０％）、甲状腺機能低下症２７例（６４．３％）、血小板数減少２２例（５２．４％）及び下痢２１例（５０．０％）であった。［５．６参照］注）正岡‐古賀分類ＩＩＩａ～ＩＶｂ又は術後再発の患者が臨床試験に組入れられた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ｎ（％）切除不能な胸腺癌（Ｎ＝４２）完全奏効（ＣＲ）０部分奏効（ＰＲ）１６（３８．１）安定（ＳＤ）２４（５７．１）病勢進行（ＰＤ）２（４．８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験プラチナ製剤を含む化学療法歴のある切除不能な進行・再発の子宮体癌患者８２７例（日本人１０４例を含む）を対象に、本剤２０ｍｇ１日１回投与とペムブロリズマブ２００ｍｇ３週間間隔投与の併用療法の有効性及び安全性が、化学療法（ドキソルビシン又はパクリタキセル）注）を対照として検討された。化学療法は担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（ＯＳ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）とされ、ＯＳの中央値は本剤とペムブロリズマブの併用群では１８．３ヵ月、化学療法群では１１．４ヵ月（Ｐ＜０．０００１；層別ＬｏｇＲａｎｋ検定、ハザード比：０．６２、９５％信頼区間：０．５１、０．７５）、ＰＦＳの中央値は本剤とペムブロリズマブの併用群では７．２ヵ月、化学療法群では３．８ヵ月（Ｐ＜０．０００１；層別ＬｏｇＲａｎｋ検定、ハザード比：０．５６、９５％信頼区間：０．４７、０．６６）であり、本剤とペムブロリズマブの併用群は化学療法と比較してＯＳ及びＰＦＳを有意に延長した。また、無作為化前に選択された化学療法群の薬剤（①ドキソルビシン（６０５例）又は②パクリタキセル（２２２例））別の部分集団解析を事後的に実施した結果、化学療法群に対する本剤とペムブロリズマブの併用群のＰＦＳのハザード比［９５％信頼区間］は、それぞれ①０．４７［０．３９、０．５８］及び②０．８５［０．６１、１．２０］であった。また、ＯＳのハザード比［９５％信頼区間］は、それぞれ①０．４９［０．３９、０．６１］及び②１．４０［０．９３、２．１２］であった。（２０２０年１０月２６日カットオフ）。安全性解析対象例４０６例中３９５例（９７．３％）（日本人５２例中５１例を含む）に副作用が認められた。主な副作用は、高血圧２４９例（６１．３％）、甲状腺機能低下症２２２例（５４．７％）、下痢１７１例（４２．１％）、悪心１５８例（３８．９％）、食欲減退１５１例（３７．２％）、疲労１１３例（２７．８％）、蛋白尿１０５例（２５．９％）、嘔吐９８例（２４．１％）、体重減少９１例（２２．４％）、関節痛８７例（２１．４％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群８４例（２０．７％）であった（２０２１年２月８日カットオフ）。［５．９参照］注）ドキソルビシン塩酸塩６０ｍｇ／ｍ２を３週間隔投与、又はパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２を各コース（１コース２８日間）の１、８、１５日目に投与した。全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者注）７１２例（日本人７３例を含む）を対象に、本剤２０ｍｇ１日１回投与とペムブロリズマブ２００ｍｇ３週間間隔投与の併用療法の有効性及び安全性が、スニチニブを対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、本剤とペムブロリズマブ併用群では２３．９ヵ月、スニチニブ群では９．２ヵ月（Ｐ＜０．０００１；層別ＬｏｇＲａｎｋ検定、ハザード比：０．３９、９５％信頼区間：０．３２、０．４９）であり、本剤とペムブロリズマブの併用群はスニチニブ群と比較して有意に延長した。安全性解析対象例３５２例中３４１例（９６．９％）（日本人４２例中４２例を含む）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢１９２例（５４．５％）、高血圧１８４例（５２．３％）、甲状腺機能低下症１５０例（４２．６％）、食欲減退１２３例（３４．９％）、疲労１１３例（３２．１％）、口内炎１１３例（３２．１％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群９９例（２８．１％）、蛋白尿９７例（２７．６％）、悪心９４例（２６．７％）、発声障害８７例（２４．７％）、発疹７７例（２１．９％）、無力症７１例（２０．２％）等であった。注）腫瘍組織において組織学的又は細胞学的に淡明細胞が確認された患者が対象とされた。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞