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ザイティガ錠２５０ｍｇ
| 一般名 | アビラテロン酢酸エステル錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291033F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 3759.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58275
添付文書
効能・効果
１）．去勢抵抗性前立腺癌。２）．内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌。（効能又は効果に関連する注意）ハイリスクの予後因子を有する患者の定義等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
用法・用量
プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして１日１回１０００ｍｇを空腹時に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は食事の影響によりＣｍａｘ及びＡＵＣが上昇するため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．２参照〕。７．２．プレドニゾロンの投与に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。７．３．本剤投与中に肝機能検査値上昇が認められた場合は、次の基準を参考に、休薬、減量又は中止すること〔８．２、１１．１．２参照〕。１）．ＡＬＴ値が施設正常値上限の５倍超、ＡＳＴ値が施設正常値上限の５倍超又はビリルビン値が施設正常値上限の３倍超：検査値が投与前値若しくはＡＬＴ、ＡＳＴ値が施設正常値上限の２．５倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍以下に回復するまで休薬し、回復後は７５０ｍｇに減量して投与を再開する；肝機能検査値異常が再発した場合、検査値が投与前値若しくはＡＬＴ、ＡＳＴ値が施設正常値上限の２．５倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍以下に回復するまで休薬し、回復後は５００ｍｇに減量して投与を再開（検査値が再度悪化した場合は投与を中止）する。２）．ＡＬＴ値が施設正常値上限の２０倍超、ＡＳＴ値が施設正常値上限の２０倍超又はビリルビン値が施設正常値上限の１０倍超：投与を中止する。７．４．外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈスコアＣ）〔９．３．１、１６．６．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、次記の点に留意すること〔９．１．１、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕。８．１．１．血圧上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認められた場合には、血清カリウム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること（定期的に血清カリウム値等の血清電解質濃度の測定を行うこと）。８．１．２．血圧上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること（必要に応じて降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと）。８．２．劇症肝炎があらわれることがあり、また、肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがあるので、本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．２参照〕。８．３．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者：本剤の１７α－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ／Ｃ１７，２０－ｌｙａｓｅ（ＣＹＰ１７）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性がある〔８．１参照〕。９．１．２．低カリウム血症の患者又は合併症等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者：低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある〔８．１、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈスコアＣ）：投与しないこと〔２．２、１６．６．１参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈスコアＢ）：血漿中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。（相互作用）アビラテロンはＣＹＰ３Ａ４の基質である。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、アビラテロン酢酸エステルはＰ－ｇｐを阻害し、アビラテロンはＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｄ６及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害することが示されている〔１６．７．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｄ６基質（デキストロメトルファン、プロパフェノン、フレカイニド、ハロペリドール等）〔１６．７．１参照〕［ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、フェノバルビタール等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。３）．低カリウム血症を起こすおそれのある薬剤〔８．１、９．１．２参照〕［低カリウム血症が発現又は増悪するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤は、低カリウム血症をおこすおそれがある）］。４）．ピオグリタゾン、レパグリニド〔１６．７．３参照〕［ピオグリタゾン又はレパグリニドと併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇し低血糖が発現するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与により、低カリウム血症及びそれに伴う無力症、悪心、嘔吐等の症状が発現することがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．スピロノラクトン併用時に、ＰＳＡの上昇が認められた症例が報告されている。スピロノラクトンは、アンドロゲン受容体と結合しＰＳＡを上昇させる可能性がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心障害：心不全（０．５％）等の重篤な心障害があらわれることがある。１１．１．２．劇症肝炎、肝不全、肝機能障害：劇症肝炎（頻度不明）があらわれることがあり、また、ＡＳＴ増加（７．１％）、ＡＬＴ増加（７．４％）、ビリルビン上昇（１．４％）等を伴う肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがある〔７．３、８．２参照〕。１１．１．３．低カリウム血症（１４．０％）：痙攣、筋力低下等の症状を伴う低カリウム血症があらわれることがあり、ＱＴ延長、ＴｏｒｓａｄｅｄｅＰｏｉｎｔｅｓを含む不整脈に至った例が報告されているので、異常が認められた場合にはカリウムの補給や本剤の休薬等、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．４．血小板減少（０．８％）。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）：筋力低下、筋肉痛、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（５％未満１％以上）尿路感染。２）．血液：（１％未満）リンパ球減少症、白血球減少、（頻度不明）発熱性好中球減少症。３）．内分泌：（１％未満）副腎不全。４）．代謝・栄養：（５％未満１％以上）糖尿病、高脂血症、（１％未満）高アミラーゼ血症、脱水、低アルブミン血症。５）．電解質：（１％未満）高カリウム血症、高マグネシウム血症。６）．精神神経系：（５％未満１％以上）浮動性めまい、頭痛、味覚異常。７）．眼：（１％未満）眼精疲労、羞明。８）．循環器：（５％以上）高血圧、（１％未満）心房細動、頻脈、狭心症、不整脈、徐脈、右脚ブロック、心室性頻脈。９）．呼吸器：（１％未満）胸膜炎、（頻度不明）アレルギー性胞隔炎。１０）．消化器：（５％以上）悪心、便秘、下痢、（５％未満１％以上）嘔吐、消化不良、（１％未満）胃潰瘍、膵炎。１１）．肝臓：（５％未満１％以上）ＡＬＰ増加、（１％未満）ＬＤＨ増加。１２）．皮膚：（頻度不明）皮疹。１３）．筋骨格：（１％未満）骨折、骨粗鬆症。１４）．腎臓・泌尿器：（５％未満１％以上）血尿。１５）．生殖器：（１％未満）精巣上体炎。１６）．全身：（５％以上）疲労、末梢性浮腫、（１％未満）浮腫、顔面浮腫、倦怠感。１７）．その他：（５％以上）ほてり、（５％未満１％以上）体重増加、（１％未満）血中尿酸減少、高比重リポ蛋白増加、膵管内乳頭粘液性腫瘍。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である１７α‐ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ／Ｃ１７，２０‐ｌｙａｓｅ（ＣＹＰ１７）活性を阻害する。Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、アビラテロンはヒト副腎皮質由来腫瘍細胞株（ＮＣＩ‐Ｈ２９５Ｒ）におけるテストステロンの合成を阻害した。マウス及びラットにおいてアビラテロン酢酸エステル（反復腹腔内又は経口投与）は血漿中テストステロン濃度を低下させた。１８．２抗腫瘍効果ヒト去勢抵抗性前立腺癌患者由来の腫瘍組織片（ＬｕＣａＰ２３ＣＲ及びＬｕＣａＰ３５ＣＲ）を移植した去勢マウスにおいて、アビラテロン酢酸エステルの反復腹腔内投与は腫瘍内のテストステロン及びジヒドロテストステロン含量を低下させ、腫瘍の増殖を抑制し、無増悪生存期間を延長した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈去勢抵抗性前立腺癌〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＣＯＵ‐ＡＡ‐３０２試験）無症候性又は軽度の症状注１）を伴う化学療法歴のない転移性去勢抵抗性前立腺癌患者注２）を対象に、プレドニゾン注３）５ｍｇの１日２回経口投与との併用下で、プラセボを対照として、本剤１，０００ｍｇを１日１回食事の１時間以上前又は食事の２時間以上後に連日経口投与した（有効性解析対象例は１，０８８例）。主要評価項目は、画像判定（中央判定）による無増悪生存期間（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ、ｒＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）と設定された。ｒＰＦＳの中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では８．３カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比０．４２５、９５％信頼区間：０．３４７－０．５２２、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。また、ＯＳに関する中間解析（目標イベント数である７７３イベントの４３％のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では２７．２カ月であった（ハザード比０．７５２、９５％信頼区間：０．６０６－０．９３４、ｐ値＝０．００９７、層別ログランク検定）。注１）ＢｒｉｅｆＰａｉｎＩｎｖｅｎｔｏｒｙ‐ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ（ＢＰＩ‐ＳＦ）の項目３のスコアが０～１（無症候性）又は２～３（軽度の症状）注２）肝臓等の実質臓器への転移を有する患者は除外された。注３）国内未承認安全性評価対象例５４２例中４０２例（７４．２％）に副作用が認められた。主なものは、疲労１２４例（２２．９％）、ほてり９２例（１７．０％）、低カリウム血症７８例（１４．４％）、高血圧６９例（１２．７％）、末梢性浮腫６６例（１２．２％）であった。［５．、７．２参照］１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＣＯＵ‐ＡＡ‐３０１試験）２レジメン以内で、かつ少なくとも一つはドセタキセル水和物による化学療法歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾン注）５ｍｇの１日２回経口投与との併用下で、プラセボを対照として、本剤１，０００ｍｇを１日１回食事の１時間以上前又は食事の２時間以上後に連日経口投与した（有効性解析対象例は１，１９５例）。主要評価項目であるＯＳの中間解析（目標イベント数である７９７イベントの６９％のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群で１４．８カ月、プラセボ群で１０．９カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比０．６４６、９５％信頼区間：０．５４３－０．７６８、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。注）国内未承認安全性評価対象例７９１例中５８９例（７４．５％）に副作用が認められた。主なものは、疲労２０４例（２５．８％）、悪心１２９例（１６．３％）、低カリウム血症１１０例（１３．９％）、ほてり１１０例（１３．９％）、末梢性浮腫９４例（１１．９％）であった。［５．、７．２参照］１７．１．３国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＰＮ‐２０１試験）化学療法歴のない転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾロン５ｍｇの１日２回経口投与との併用下で、本剤１，０００ｍｇを１日１回、食事の１時間以上前又は食事の２時間以上後に連日経口投与した。治療開始１２週時点までのＰＳＡ奏効率（ＰＳＡ値がベースラインから５０％以上低下し、その時点から４週間以降の測定においてもＰＳＡ値の５０％以上低下が確認された患者の割合）（１２週時のＰＳＡ奏効率）は６０．４％（２９／４８例、９０％信頼区間：４７．５％－７２．３％）であった。安全性評価対象例４８例中３７例（７７．１％）に副作用が認められた。主なものは、糖尿病１１例（２２．９％）、ＡＬＴ増加９例（１８．８％）、ＡＳＴ増加９例（１８．８％）、低カリウム血症８例（１６．７％）、高脂血症６例（１２．５％）、高血圧５例（１０．４％）であった。［５．、７．２参照］１７．１．４国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＰＮ‐２０２試験）ドセタキセル水和物による化学療法歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾロン５ｍｇの１日２回経口投与との併用下で、本剤１，０００ｍｇを１日１回、食事の１時間以上前又は食事の２時間以上後に連日経口投与した。１２週時のＰＳＡ奏効率は２８．３％（１３／４６例、９０％信頼区間：１７．６％－４１．１％）であり、９０％信頼区間の下限値は閾値奏効率（２０％）を下回った。安全性評価対象例４７例中２８例（５９．６％）に副作用が認められた。主なものは、糖尿病６例（１２．８％）、低カリウム血症５例（１０．６％）、高脂血症５例（１０．６％）、ＡＳＴ増加５例（１０．６％）、高血圧４例（８．５％）であった。［５．、７．２参照］〈内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＣＲ３０１１試験）内分泌療法未治療注１）のハイリスクの予後因子を有する注２）前立腺癌患者を対象に、本剤及びプレドニゾン注３）の併用投与（本剤群）とプラセボ注４）（プラセボ群）を比較する二重盲検ランダム化試験を実施した（有効性解析対象例１，１９９例、日本人７０例を含む）。本剤群では、本剤１，０００ｍｇを１日１回食事の１時間以上前又は食事の２時間以上後に連日経口投与し、プレドニゾン５ｍｇを１日１回連日経口投与注５）した。主要評価項目は、ＯＳ及びｒＰＦＳと設定された。ＯＳの中間解析（目標イベント数である８５２イベントの４８％のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では３４．７３カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比０．６２１、９５％信頼区間：０．５０９－０．７５６、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。また、ｒＰＦＳの解析の結果、中央値は、本剤群では３３．０２カ月、プラセボ群では１４．７８カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比０．４６６、９５％信頼区間：０．３９４－０．５５０、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。注１）治験薬投与開始前３カ月以内のアンドロゲン除去療法の施行は許容された。注２）３つの予後因子（（１）Ｇｌｅａｓｏｎスコアが８以上、（２）骨スキャンで３カ所以上の骨病変あり、（３）内臓転移あり（リンパ節転移を除く））のうち、２つ以上を有する。注３）国内未承認注４）本剤のプラセボ及びプレドニゾンのプラセボを投与した。注５）鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、５ｍｇ／日ずつ増量可能とされた。ＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＰＣＲ３０１１試験有効性解析対象例］＜＜図省略＞＞ｒＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＰＣＲ３０１１試験有効性解析対象例］＜＜図省略＞＞安全性評価対象例５９７例（日本人３５例を含む）中３３６例（５６．３％）に副作用が認められた。主なものは、高血圧１１０例（１８．４％）、低カリウム血症８３例（１３．９％）、ＡＬＴ増加７０例（１１．７％）、ＡＳＴ増加６０例（１０．１％）、ほてり４１例（６．９％）、末梢性浮腫２５例（４．２％）であった。［５．、７．２参照］