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アレセンサカプセル１５０ｍｇ
| 一般名 | アレクチニブ塩酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291032M3021 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 6737.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58275
添付文書
効能・効果
１）．ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。２）．再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断薬等を用いて測定すること）。５．２．〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。
用法・用量
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉通常、成人にはアレクチニブとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉通常、アレクチニブとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。ただし、体重３５ｋｇ未満の場合の１回投与量は１５０ｍｇとする。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部ＣＴ検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。８．３．好中球減少、白血球減少等があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が増悪するおそれがあり〔８．２、１１．１．２参照〕、本剤の血漿中濃度が上昇するとの報告がある〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）において、胚死亡・胎仔死亡、流産、内臓異常、骨格変異等が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行については不明である）。（小児等）〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉非小細胞肺癌の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤は、チトクロームＰ４５０（主にＣＹＰ３Ａ４）によって代謝される。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてＰ－糖蛋白及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の阻害が認められた。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇し副作用の発現頻度が高まるおそれがあることから、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあることから、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、本剤の代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報遺伝毒性試験において、異数性誘発作用が認められたが、遺伝子突然変異誘発性又は染色体構造異常誘発性は認められなかった。ラットを用いた反復投与毒性試験において、切歯への影響（切歯白色化及び切歯短縮）並びに大腿骨への影響及び胸骨への影響（活性化破骨細胞増加及び骨梁減少）が認められたが、臨床推奨用量での曝露量の１．９倍相当では認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（５．３％）〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、ビリルビン増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２、９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．３．好中球減少（１１．１％）、白血球減少（８．２％）〔８．３参照〕。１１．１．４．消化管穿孔（頻度不明）：異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．５．血栓塞栓症（頻度不明）：肺塞栓症等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１５％以上）味覚異常（２３．４％）、（５％以上～１５％未満）頭痛、（５％未満）末梢性ニューロパチー、不眠症、傾眠。２）．消化器：（１５％以上）便秘（２９．８％）、（５％以上～１５％未満）口内炎、悪心、下痢、（５％未満）胃腸炎、嘔吐、歯周病、腹痛。３）．循環器：（５％未満）徐脈、心電図Ｔ波逆転。４）．呼吸器：（５％以上～１５％未満）上気道感染、（５％未満）気管支炎、咳嗽、肺炎、肺感染、気胸。５）．血液：（５％以上～１５％未満）貧血、（５％未満）リンパ球数減少、（頻度不明）血小板数減少。６）．皮膚：（１５％以上）発疹（２４．６％）、（５％未満）皮膚乾燥、ざ瘡様皮膚炎、爪障害、爪囲炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚そう痒症、湿疹、光線過敏症。７）．筋骨格系：（５％以上～１５％未満）筋肉痛、（５％未満）関節痛、筋痙縮。８）．肝臓：（１５％以上）血中ビリルビン増加、ＡＳＴ増加、（５％以上～１５％未満）ＡＬＴ増加、血中Ａｌ－Ｐ増加、（５％未満）硬化性胆管炎、ＬＤＨ増加。９）．腎臓：（１５％以上）血中クレアチニン増加、（５％未満）腎機能障害。１０）．眼：（５％未満）眼乾燥、結膜炎、麦粒腫、黄斑症。１１）．その他：（１５％以上）血中ＣＫ増加、（５％以上～１５％未満）倦怠感、浮腫、（５％未満）発熱、血中トリグリセリド増加、高尿酸血症、疲労、中耳炎、膀胱炎、回転性めまい、食欲減退、血中ブドウ糖増加、血中マグネシウム減少、細菌性前立腺炎、腫瘍出血、高リン酸塩血症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌及び未分化大細胞リンパ腫では、ＡＬＫチロシンキナーゼ活性が異常に亢進しており、癌化及び腫瘍増殖に関与している。アレクチニブは、ＡＬＫチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の腫瘍細胞の増殖を抑制する。１８．２抗腫瘍効果アレクチニブ及び主要代謝物（Ｍ‐４）は、ＡＬＫ融合遺伝子陽性のヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株の細胞増殖を抑制した。また、アレクチニブは、ＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験（ＡＦ‐００１ＪＰ試験）１レジメン以上の化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性注１）の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象にした第Ｉ／ＩＩ相試験の第ＩＩ相部分（４６例）で本剤を１回３００ｍｇ１日２回空腹時（投与前２時間、投与後１時間絶食）に連日経口投与された患者における奏効率は９３．５％（９５％信頼区間：８２．１～９８．６％）であった。副作用発現頻度は、９６．６％（５６／５８例）であった。主な副作用は、血中ビリルビン増加３６．２％（２１／５８例）、味覚異常３４．５％（２０／５８例）、ＡＳＴ増加３２．８％（１９／５８例）、血中クレアチニン増加３１．０％（１８／５８例）、便秘、発疹各２９．３％（１７／５８例）であった。注１）免疫組織化学染色（ＩＨＣ）法及び蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）法を用いて、又は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）法を用いて検査された。ＩＨＣ法としてヒストファインＡＬＫｉＡＥＰキットが使用され、コンパニオン診断薬として製造販売承認されている。また、ＦＩＳＨ法として研究機関で確立された検査法が使用され、当該検査法との同等性が確認されたＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔＦＩＳＨプローブキットがコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（ＪＯ２８９２８試験）化学療法未治療又は１レジメンの化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性注２）進行・再発非小細胞肺癌患者２０７例を対象に、クリゾチニブ１回２５０ｍｇを１日２回連日経口投与する群と、本剤１回３００ｍｇを１日２回連日経口投与する群を比較した第ＩＩＩ相非盲検ランダム化試験を実施した。主要評価項目である独立判定機関評価による無増悪生存期間は次のとおりであった。注２）ヒストファインＡＬＫｉＡＥＰキット（ＩＨＣ法）及びＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔＦＩＳＨプローブキット（ＦＩＳＨ法）を用いて、又はＲＴ‐ＰＣＲ法を用いて検査された。ヒストファインＡＬＫｉＡＥＰキット及びＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔＦＩＳＨプローブキットはコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞無増悪生存期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－無増悪生存期間中央値（月）［９５％信頼区間］ハザード比本剤群クリゾチニブ群推定不能［２０．３－推定不能］（Ｎ＝１０３）１０．２［８．２－１２．０］（Ｎ＝１０４）０．３４［９９．６８２６％信頼区間：０．１７－０．７１］注３）ｐ＜０．０００１注４）注３）非劣性マージン：１．２注４）層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、非劣性検証後に階層手順で実施した優越性検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、８８．３％（９１／１０３例）であった。主な副作用は、便秘３１．１％（３２／１０３例）、味覚異常１８．４％（１９／１０３例）、血中ＣＫ増加１６．５％（１７／１０３例）、血中ビリルビン増加、発疹各１０．７％（１１／１０３例）、ＡＳＴ増加、筋肉痛各９．７％（１０／１０３例）であった。〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉１７．１．３国内第ＩＩ相試験（ＡＬＣ‐ＡＬＣＬ試験）６歳以上の再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性注５）の未分化大細胞リンパ腫患者１０例を対象に、本剤を体重３５ｋｇ以上の患者には１回３００ｍｇ、体重３５ｋｇ未満の患者には１回１５０ｍｇをそれぞれ１日２回連日経口投与した。主要評価項目である中央判定委員会による奏効率は８０．０％（両側９０％信頼区間：５６．２～９５．９％）注６）であった。なお、事前に設定された閾値は５０％であった。副作用発現頻度は、１００．０％（１０／１０例）であった。主な副作用は、斑状丘疹状皮疹４０．０％（４／１０例）、上気道感染、気管支炎、血中Ａｌ‐Ｐ増加各３０．０％（３／１０例）であった。注５）ＩＨＣ法により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性であることが組織学的に確定診断されている未分化大細胞リンパ腫患者を対象とした。注６）逆正弦変換に基づく方法で算出した信頼区間。一方、二項分布に基づく正確な方法（Ｃｌｏｐｐｅｒ‐Ｐｅａｒｓｏｎ法）で算出した９０％信頼区間は４９．３％～９６．３％であった。