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イクスタンジ錠４０ｍｇ
| 一般名 | エンザルタミド錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291031F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2391.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．去勢抵抗性前立腺癌。２）．遠隔転移を有する前立腺癌。（効能又は効果に関連する注意）「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人にはエンザルタミドとして１６０ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。７．２．＊グレード３以上の副作用若しくは忍容できない副作用発現時は、休薬（１週間あるいはグレード２以下になるまで）又は減量（１２０ｍｇあるいは８０ｍｇを１日１回経口投与）を考慮すること（なお、再開時には減量を考慮すること）。＊）グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに準じる。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．ドラビリン投与中あるいはエンシトレルビルフマル酸投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。８．２．痙攣発作があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること〔１１．１．１参照〕。８．３．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔９．１．３、１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣発作を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）：痙攣発作を誘発するおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．３．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）エンザルタミドは、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８で代謝される。また、エンザルタミドはＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６＊、ＵＤＰ－グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）＊及びＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）＊に対して誘導作用を示し、Ｐ－ｇｐ＊、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）＊、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）＊及び有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）＊に対して阻害作用を示した（＊：ｉｎｖｉｔｒｏデータ）。エンザルタミドの消失半減期は長いため（４．７～８．４日）、投与終了後も代謝酵素及びトランスポーターの誘導あるいは阻害が持続する可能性がある〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：ドラビリン＜ピフェルトロ＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．２参照〕［エンザルタミドの併用により、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがある（エンザルタミドのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．痙攣発作の閾値を低下させる薬剤（フェノチアジン系抗精神病薬、三環系抗うつ薬及び四環系抗うつ薬、ニューキノロン系抗菌薬等）［痙攣発作を誘発するおそれがある（エンザルタミド及びこれらの薬剤はいずれも痙攣発作の閾値を低下させる）］。２）．ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（ゲムフィブロジル（国内未承認）等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤はＣＹＰ２Ｃ８を阻害するため、併用によりエンザルタミドの代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。エンザルタミドの作用が増強するおそれがあるので、強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤との併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮し、やむを得ず、強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤と併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（これらの薬剤はＣＹＰ２Ｃ８を阻害するため、併用によりエンザルタミドの代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．２参照〕［エンザルタミドの作用が減弱するおそれがあるので、慎重に投与すること（これらの薬剤はＣＹＰ２Ｃ８を誘導するため、併用によりエンザルタミドの血漿中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（ミダゾラム等）〔１６．７．３参照〕［エンザルタミドの併用により、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがある（エンザルタミドのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。５）．ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン等）〔１６．７．４参照〕［エンザルタミドの併用により、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがある（エンザルタミドのＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。６）．ＣＹＰ２Ｃ１９の基質となる薬剤（オメプラゾール等）〔１６．７．５参照〕［エンザルタミドの併用により、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがある（エンザルタミドのＣＹＰ２Ｃ１９誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与により、痙攣発作、発疹、錯乱状態及び重度疲労等が発現することがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットにエンザルタミドを１０４週間投与したがん原性試験において、精巣Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫（雄）、乳腺線維腺腫（雄）、胸腺腫（雄）、膀胱良性尿路上皮乳頭腫（雄）、尿路上皮癌（雄）、卵巣顆粒膜細胞腫（雌）、下垂体前葉腺腫（雌雄）が増加した。腫瘍の増加が認められた最低用量（１０ｍｇ／ｋｇ／日）における曝露量は、ＡＵＣに基づくヒト曝露量の０．３倍であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．痙攣発作（０．２％）：痙攣、てんかん重積状態等の痙攣発作があらわれることがある〔８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．血小板減少（０．２％）。１１．１．３．間質性肺疾患（０．１％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと〔８．３、９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１～５％未満）貧血、（１％未満）ヘモグロビン減少、白血球減少症、好中球減少症。２）．心臓：（１％未満）心電図ＱＴ延長。３）．腎臓：（１％未満）頻尿、血尿。４）．耳：（１％未満）回転性めまい。５）．眼：（１％未満）流涙増加。６）．消化器：（５％以上）悪心、下痢、（１～５％未満）便秘、嘔吐、腹部膨満、消化不良、鼓腸、（１％未満）上腹部痛、口内乾燥、腹痛、胃炎、口内炎、腹部不快感、胃食道逆流性疾患。７）．全身及び投与局所：（５％以上）疲労、無力症、（１～５％未満）末梢性浮腫、体重減少、体重増加、（１％未満）疼痛、悪寒、倦怠感、顔面浮腫。８）．肝臓：（１％未満）肝機能異常。９）．代謝：（５％以上）食欲減退、（１％未満）低カリウム血症、脱水。１０）．筋骨格系：（１～５％未満）関節痛、筋肉痛、背部痛、筋力低下、（１％未満）筋骨格痛、筋痙縮、筋骨格硬直、四肢痛。１１）．神経系：（１～５％未満）頭痛、浮動性めまい、味覚異常、錯感覚、嗜眠、記憶障害、下肢静止不能症候群、（１％未満）感覚鈍麻、傾眠、末梢性ニューロパチー、認知障害、注意力障害、失神、健忘。１２）．精神系：（１～５％未満）不眠症、（１％未満）不安、うつ病、錯乱状態、幻覚。１３）．生殖系及び乳房：（１～５％未満）女性化乳房。１４）．呼吸器：（１～５％未満）呼吸困難、（１％未満）咳嗽、鼻出血。１５）．皮膚：（１～５％未満）皮膚乾燥、発疹、多汗症、（１％未満）皮膚そう痒症、寝汗、脱毛症、紅斑、斑状丘疹状皮疹。１６）．血管：（５％以上）ほてり、（１～５％未満）高血圧、（１％未満）潮紅。１７）．その他：（１～５％未満）転倒、（１％未満）脊椎圧迫骨折、骨折。前記の副作用の頻度は、次の臨床試験の集計に基づくデータである。・国内第１／２相試験（去勢抵抗性前立腺癌患者４７例）の更新データ。・海外第３相試験（ドセタキセル治療歴を有する去勢抵抗性前立腺癌患者８５０例）の更新データ。・海外第３相試験（化学療法歴のない非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者９３０例）。・国際共同第３相試験（化学療法歴のない去勢抵抗性前立腺癌患者８７１例）。・国際共同第３相試験（遠隔転移を有する前立腺癌患者５７２例）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エンザルタミドは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害薬である。ＡＲへのアンドロゲンの結合を競合的に阻害し、また、ＡＲの核内移行及びＡＲとＤＮＡ上の転写因子結合領域との結合を阻害する。１８．２抗腫瘍作用エンザルタミドは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ヒト前立腺癌細胞株に対し、ＡＲ依存性の遺伝子発現を阻害し、細胞の増殖を抑制するとともに、細胞死を誘導した。また、ヒト前立腺癌由来ＬＮＣａＰ細胞株にＡＲを高発現させたＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞株を皮下に移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈去勢抵抗性前立腺癌〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験国内第Ｉ／ＩＩ相試験のＰｈａｓｅ２パートにおいて、ドセタキセル治療歴を有する去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、イクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、３８例に連日投与した。主要評価項目であるＤａｙ８５までの画像診断上の奏効割合は５．３％（２／３８例、９０％信頼区間：０．９～１５．７％）であり、９０％信頼区間の下限値は閾値奏効割合（５％）を下回っていた。ＰＳＡ奏効割合（最大低下時にＰＳＡ値がベースラインから５０％以上低下した患者の割合）は２８．９％（１１／３８例、９０％信頼区間：１７．２～４３．３％）であった。副作用は４７例（Ｐｈａｓｅ１パート９例、Ｐｈａｓｅ２パート３８例）中３１例（６６．０％）に認められた。主な副作用（１０％以上）は、高血圧（１４．９％）、便秘（１４．９％）、疲労（１２．８％）、食欲減退（１２．８％）、体重減少（１０．６％）及び心電図ＱＴ延長（１０．６％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験海外第ＩＩＩ相試験において、ドセタキセル治療歴を有する去勢抵抗性前立腺癌患者注）を対象に、プラセボ投与を対照群として、イクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、８００例に連日投与した。なお、両側除睾術を実施していない患者には、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストによる去勢治療の併用を必須とした。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中間解析（目標イベント数である６５０イベントのうち、５２０イベントが発生した時点）の結果、中央値は、エンザルタミド群で１８．４カ月、プラセボ群で１３．６カ月であり、エンザルタミド群のＯＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．６３１、９５％信頼区間：０．５２９～０．７５２、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。注）外科的又は内科的去勢を受け、ドセタキセルを含む化学療法を行った後の病勢進行（次記の３つのうち１つ以上に当てはまる）があった患者・１週間以上の間隔で測定された３回以上のＰＳＡ上昇が認められ、スクリーニング時のＰＳＡが２μｇ／Ｌ（２ｎｇ／ｍＬ）以上・ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ．１．１）で定義される軟部組織病変の病勢進行・骨シンチグラフィーで２つ以上の新規骨病変が出現海外第ＩＩＩ相試験における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用は８００例中５５４例（６９．３％）に認められた。主な副作用（１０％以上）は、疲労（２１．５％）、悪心（２０．１％）、ほてり（１５．０％）、食欲減退（１２．６％）及び無力症（１０．０％）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験海外第ＩＩＩ相試験において、ＰＳＡ倍加時間が１０カ月以下の化学療法歴のない非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者注）を対象に、プラセボ投与を対照群として、イクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、９３０例（無作為化例数９３３例）に連日投与した。なお、両側除睾術を実施していない患者には、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストによる去勢治療の併用を必須とした。主要評価項目である、無転移生存期間（ＭＦＳ）の最終解析（解析イベント数４４７イベント）の結果、中央値は、エンザルタミド群で３６．６カ月、プラセボ群で１４．７カ月であり、エンザルタミド群のＭＦＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．２９、９５％信頼区間：０．２４～０．３５、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。注）外科的又は内科的去勢を受けた後の病勢進行（１週間以上の間隔で測定された３回以上のＰＳＡ上昇が認められ、スクリーニング時のＰＳＡが２μｇ／Ｌ（２ｎｇ／ｍＬ）以上）があった患者海外第ＩＩＩ相試験における無転移生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用は９３０例中５８１例（６２．５％）に認められた。主な副作用（１０％以上）は、疲労（２８．２％）及びほてり（１０．４％）であった。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験国際共同第ＩＩＩ相試験において、無症候性又は軽度の症状注１）を伴う化学療法歴のない去勢抵抗性前立腺癌患者注２）を対象に、プラセボ投与を対照群として、イクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、８７１例（無作為化例数８７２例、日本人２８例を含む）に連日投与した。なお、両側除睾術を実施していない患者には、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストによる去勢治療の併用を必須とした。２つの主要評価項目のうち、全生存期間（ＯＳ）の中間解析（目標イベント数である７６５イベントのうち、５４０イベントが発生した時点）の結果、中央値は、エンザルタミド群で３２．４カ月、プラセボ群で３０．２カ月であり、エンザルタミド群のＯＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．７０６、９５％信頼区間：０．５９６～０．８３７、ｐ値＜０．０００１、非層別ログランク検定）。他の主要評価項目である画像診断上の無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）の最終解析（解析イベント数４３９イベント）の結果、中央値は、エンザルタミド群で到達せず、プラセボ群で３．９カ月であり、エンザルタミド群のｒＰＦＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．１８６、９５％信頼区間：０．１４９～０．２３１、ｐ値＜０．０００１、非層別ログランク検定）。注１）ＢｒｉｅｆＰａｉｎＩｎｖｅｎｔｏｒｙ‐ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ（ＢＰＩ‐ＳＦ）の項目３（２４時間以内に感じた最も強い痛みの程度）のスコアが０～１（無症候性）又は２～３（軽度の症状）注２）外科的又は内科的去勢を受けた後の病勢進行（次記の３つのうち１つ以上に当てはまる）があった患者・１週間以上の間隔で測定された３回以上のＰＳＡ上昇が認められ、スクリーニング時のＰＳＡが２μｇ／Ｌ（２ｎｇ／ｍＬ）以上・ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ．１．１）で定義される軟部組織病変の病勢進行・骨シンチグラフィーで２つ以上の新規骨病変が出現国際共同第ＩＩＩ相試験における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相試験における画像診断上の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用は８７１例（日本人２８例を含む）中５６６例（６５．０％）に認められた。主な副作用（１０％以上）は、疲労（２５．３％）、ほてり（１３．４％）及び悪心（１３．３％）であった。〈遠隔転移を有する前立腺癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験国際共同第ＩＩＩ相試験において、遠隔転移を有する前立腺癌患者注）を対象に、プラセボ投与を対照群として、イクスタンジ錠又はイクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、５７２例（無作為化例数５７４例、日本人３６例を含む）に連日投与した。なお、両側除睾術を実施していない患者には、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストによる去勢治療の併用を必須とした。主要評価項目である画像診断上の無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）の最終解析（解析イベント数２９２イベント）の結果、中央値は、エンザルタミド群で到達せず、プラセボ群で１９．０カ月であり、エンザルタミド群のｒＰＦＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．３９、９５％信頼区間：０．３０～０．５０、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。注）遠隔転移を有する前立腺癌に対する治療歴（薬物療法、放射線療法又は手術）のない患者が対象とされた。ただし、次記の前治療は許容された。（ｉ）無作為化前の３カ月以内に開始されたアンドロゲン除去療法又は外科的去勢術（ただし、無作為化前に画像上の疾患進行及び血清ＰＳＡ値の増加が認められない場合）（ｉｉ）無作為化の４週前までに実施された１コースの緩和的な放射線療法又は手術（ｉｉｉ）無作為化前の２カ月以内に最終投与が完了した６サイクル以内のドセタキセル投与（ただし、ドセタキセル投与中及び投与後に疾患進行が認められない場合）（ｉｖ）前記（ｉｉｉ）の患者における、無作為化前の６カ月以内に開始されたアンドロゲン除去療法又は外科的去勢術（ただし、無作為化前に画像上の疾患進行及び血清ＰＳＡ値の増加が認められない場合）（ｖ）無作為化の９カ月前までに実施された、実施期間が３９カ月間未満の術前・術後補助療法としてのアンドロゲン除去療法国際共同第ＩＩＩ相試験における画像診断上の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用は５７２例（日本人３６例を含む）中３０３例（５３．０％）に認められた。主な副作用（１０％以上）は、ほてり（２０．５％）及び疲労（１４．９％）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験海外第ＩＩＩ相試験（医師主導試験）において、転移を有する前立腺癌患者注）を対象に、非ステロイド性抗アンドロゲン剤（ＮＳＡＡ）投与を対照群として、イクスタンジカプセルを１６０ｍｇ／日、５６３例（無作為化例数５６３例）に連日投与した。なお、両側除睾術を実施していない患者には、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストによる去勢治療の併用を必須とした。主要評価項目である、全生存期間（ＯＳ）の中間解析（目標イベント数である４７０イベントのうち、２４５イベントが発生した時点）の結果、中央値は、両群共に到達しなかったが、エンザルタミド群のＯＳは対照群と比較して有意に延長した（ハザード比０．６６９、９５％信頼区間：０．５１８～０．８６２、ｐ値＝０．００１８、非層別ログランク検定）。注）前立腺癌に対する薬物療法歴のない患者が対象とされた。ただし、次記の前治療は許容された。（ｉ）無作為化前の１２週以内に開始されたアンドロゲン除去療法又は外科的去勢術（ただし、無作為化前に血清ＰＳＡ値の増加が認められない場合）（ｉｉ）無作為化の１２カ月前までに実施された、実施期間が２４カ月間以内の術後補助療法としてのアンドロゲン除去療法（ｉｉｉ）無作為化前に完了した２サイクル以内のドセタキセル投与海外第ＩＩＩ相試験における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞重篤な副作用は５６３例中１７例（３．０％）に認められた。２例以上に認められた重篤な副作用は、痙攣発作（０．９％）、高血圧（０．５％）及び疲労（０．４％）であった。