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乳がん免疫療法中の抗菌薬投与が予後に影響？
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58351
ヴォトリエント錠２００ｍｇ
| 一般名 | パゾパニブ塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291028F1023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4196.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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NSCLCへの周術期ニボルマブ上乗せ、術前療法が未完了でも有効か（CheckMate 77T）／ELCC2024
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高齢NSCLC患者へのICI、化学療法の併用を検討すべき患者は？
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デュルバルマブ＋化学療法±オラパリブが進行子宮体がんの生存改善（DUO-E）／SGO2024
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ICIによる心臓irAE発症タイミングと危険因子～国内RWDより／日本循環器学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58234
添付文書
効能・効果
１）．悪性軟部腫瘍。２）．根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈悪性軟部腫瘍〉本剤の化学療法未治療の悪性軟部腫瘍例における有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈悪性軟部腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．３．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはパゾパニブとして１日１回８００ｍｇを食事の１時間以上前又は食後２時間以降に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため、用法及び用量を遵守して服用すること〔１６．２．１参照〕。７．３．副作用の発現により用量を減量して投与を継続する場合は、症状、重症度等に応じて、２００ｍｇずつ減量し、また、本剤を減量後に増量する場合は、２００ｍｇずつ増量すること（ただし、８００ｍｇを超えないこと）。７．４．臨床試験において、中等度の肝機能障害を有する患者に対する最大耐用量は２００ｍｇであることが確認されており、中等度以上の肝機能障害を有する患者に対して本剤２００ｍｇを超える用量の投与は、最大耐用量を超えるため推奨されない〔１．３、９．３．１、１６．６．２、１７．３．１参照〕。７．５．本剤を服用中に肝機能検査値異常が発現した場合は、次の基準を考慮して、休薬、減量又は中止すること〔８．１、１１．１．１参照〕。［肝機能検査値異常に対する休薬、減量及び中止基準］１）．３．０×ＵＬＮ≦ＡＬＴ≦８．０×ＵＬＮ：投与継続（Ｇｒａｄｅ１以下あるいは投与前値に回復するまで１週間毎に肝機能検査を実施）。２）．ＡＬＴ＞８．０×ＵＬＮ：Ｇｒａｄｅ１以下あるいは投与前値に回復するまで投与を中断し、投与を再開する場合は、４００ｍｇの投与とする。再開後、肝機能検査値異常［ＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮ］が再発した場合は、投与を中止する。３）．ＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２．０×ＵＬＮ（ＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮかつ直接ビリルビン＞３５％）：投与中止（Ｇｒａｄｅ１以下あるいは投与前値に回復するまで経過を観察）。ＧｒａｄｅはＮＣＩＣＴＣＡＥによる。ＵＬＮ：基準値上限。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．重篤な肝機能障害があらわれることがあり、肝不全により死亡に至った例も報告されているので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔８．１、１１．１．１参照〕。１．３．中等度以上の肝機能障害を有する患者では、本剤の最大耐用量が低いことから、これらの患者への投与の可否を慎重に判断するとともに、本剤を投与する場合には減量すること〔７．４、９．３．１、１６．６．２、１７．３．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１．２、７．５、１１．１．１参照〕。８．２．高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧測定を行い、血圧を十分観察すること。また、高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．心機能不全が発現することから、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に心エコー等の心機能検査を行うこと〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．４．ＱＴ間隔延長、心室性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質測定を行い、必要に応じて、電解質（カルシウム、マグネシウム、カリウム）を補正すること〔９．１．３、１１．１．４参照〕。８．５．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること〔９．１．７、１１．１．１２参照〕。８．６．甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能の検査を実施すること〔１１．１．９参照〕。８．７．ネフローゼ症候群、蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること〔１１．１．１０参照〕。８．８．毛髪変色又は皮膚の色素脱失があらわれることがあるので、本剤を投与する場合にはその内容を適切に患者に説明すること。また、剥脱性皮膚炎、手足症候群等の皮膚障害があらわれることがあるので、十分に観察を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと（必要に応じて皮膚科受診等を患者に指導すること）。８．９．血栓性微小血管症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高血圧の患者：高血圧や心機能障害が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．２．心機能障害のリスク因子を有する患者（特に、アントラサイクリン系薬剤による治療歴等の心毒性を有する薬剤による治療歴、及び放射線治療による治療歴のある患者）：症状が悪化するおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。９．１．３．ＱＴ間隔延長の既往のある患者：ＱＴ間隔延長や心室性不整脈をおこすおそれがある〔８．４、１１．１．４参照〕。９．１．４．血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある〔１１．１．５、１１．１．６参照〕。９．１．５．脳転移を有する患者：臨床試験において、転移部位出血が報告されている〔１１．１．７参照〕。９．１．６．肺転移を有する患者：気胸悪化又は気胸が発現するおそれがあり、また、臨床試験において、転移部位出血が報告されている〔１１．１．７参照〕。９．１．７．外科的処置後創傷が治癒していない患者：創傷治癒遅延があらわれることがある〔８．５、１１．１．１２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者：臨床試験では除外されている。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者：本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること〔１．３、７．４、１６．６．２、１７．３．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験では、ラットで母体毒性及び催奇形性（心血管奇形及び骨化遅延）（３ｍｇ／ｋｇ／日以上）、胎仔体重低値及び胚致死作用（１０ｍｇ／ｋｇ／日以上）、雌受胎率低値（３００ｍｇ／ｋｇ／日）、ウサギで母体毒性、流産（３０ｍｇ／ｋｇ／日以上）及び胎仔体重低値（３ｍｇ／ｋｇ／日以上）が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトで乳汁移行に関するデータはないが、ＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない（本剤の作用機序より、出生後早期の発達において臓器の成長や成熟に重大な影響を与えるおそれがある）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）Ｉｎｖｉｔｒｏ試験で、本剤の代謝には主にチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４が、一部ＣＹＰ１Ａ２及び２Ｃ８が関与することから、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤及び誘導剤は本剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性がある。また、本剤はＣＹＰ（２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｅ１及び３Ａ４）、ＵＧＴ１Ａ１及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害し、Ｐ－糖蛋白質（Ｐｇｐ）及びＢＣＲＰの基質であった〔１６．４、１６．７参照〕。１０．２．併用注意：１）．プロトンポンプ阻害剤（エソメプラゾール等）［エソメプラゾールとの併用により、本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ約４０％及び４２％低下したとの報告があるので、プロトンポンプ阻害剤との併用は可能な限り避けること（プロトンポンプ阻害剤が胃内の酸分泌を抑制することで、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤：①．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール等）［ケトコナゾールとの併用により、本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ約６６％及び４５％増加したため、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用が避けられない場合には、副作用の発現・増強に注意し、減量等を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（グレープフルーツ＜ジュース＞）［本剤投与時はグレープフルーツ（ジュース）を摂取しないよう注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン等）［カルバマゼピン、フェニトイン等との併用により、本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ約５４％及び３５％低下したため、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用に際しては、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４活性を誘導することにより、本剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．パクリタキセル［本剤は血漿中パクリタキセルのＡＵＣ及びＣｍａｘをそれぞれ約２６％及び３１％増加させた（本剤がＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８活性を阻害することにより、パクリタキセルの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。５）．ラパチニブ［ラパチニブとの併用により本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ約５９％及び５１％増加した（ラパチニブはＣＹＰ３Ａ４、Ｐｇｐ及びＢＣＲＰの基質であり阻害作用を有することによる）］。６）．シンバスタチン［併用によりＡＬＴが上昇するおそれがある（機序は不明である）］。７）．抗不整脈薬（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド等）、ＱＴ間隔を延長させる可能性のある薬剤（クラリスロマイシン、イミプラミン、ピモジド等）［ＱＴ間隔延長や心室性不整脈をおこすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあり、併用により作用が増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤とペメトレキセド及びラパチニブを併用した固形癌患者を対象とした臨床試験において、毒性の増大、死亡率の増加が懸念されたため早期に中止されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウスを用いた反復投与毒性試験において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日の雌で増殖性変化（好酸性変異肝細胞巣及び肝細胞腺腫がそれぞれ２及び１例）が認められた。１５．２．２．幼若ラットの生後９～２１日まで投与した試験において、３０ｍｇ／ｋｇ／日以上で体重増加抑制及び早期死亡が認められ、生後２１～６２日まで投与した試験においては、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上で大腿骨短小が認められた（これらの用量はいずれも成熟ラットにおいて同様の影響がみられた用量よりも低用量）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝不全（頻度不明）、肝機能障害（２８．４％）：肝不全、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇及びγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている〔１．２、７．５、８．１参照〕。１１．１．２．高血圧（４２．０％）、高血圧クリーゼ（０．６％）：必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。管理できない重症高血圧が認められた場合には休薬すること〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．３．心機能障害（２．８％）：うっ血性心不全及び左室駆出率低下等の心機能障害があらわれることがある〔８．３、９．１．２参照〕。１１．１．４．ＱＴ間隔延長（０．６％）、心室性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）（０．１％）〔８．４、９．１．３参照〕。１１．１．５．動脈血栓性事象（１．８％）：心筋梗塞、狭心症、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋虚血等の動脈血栓性事象があらわれることがある〔９．１．４参照〕。１１．１．６．静脈血栓性事象（１．１％）：静脈血栓症及び肺塞栓症があらわれることがある〔９．１．４参照〕。１１．１．７．出血（１３．２％）：腫瘍関連出血を含む、脳出血（０．５％）、喀血（１．３％）、消化管出血（４．１％）、血尿（１．８％）、肺出血（０．１％）、鼻出血（４．９％）等の出血があらわれることがある〔９．１．５、９．１．６参照〕。１１．１．８．消化管穿孔（頻度不明）、消化管瘻（０．５％）。１１．１．９．甲状腺機能障害（１２．６％）〔８．６参照〕。１１．１．１０．ネフローゼ症候群（０．１％）、蛋白尿（１２．５％）〔８．７参照〕。１１．１．１１．感染症（８．６％）：好中球減少の有無にかかわらず重篤な感染症があらわれることがある。１１．１．１２．創傷治癒遅延（０．４％）：創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること〔８．５、９．１．７参照〕。１１．１．１３．間質性肺炎（０．１％）。１１．１．１４．血栓性微小血管症（０．１％）：血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等の血栓性微小血管症があらわれることがあるので、破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．９参照〕。１１．１．１５．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群に一致する徴候や症状（高血圧（伴わない例もある）、頭痛、覚醒低下、精神機能変化、及び皮質盲を含めた視力消失など）が認められた場合は、本剤の投与を中止し、高血圧管理を含め、適切な処置を行うこと。１１．１．１６．膵炎（３．８％）：膵炎を示唆する症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１７．網膜剥離（０．１％）：飛蚊症、光視症、視野欠損、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．代謝：（３０％以上）食欲減退、（５～３０％未満）体重減少、（５％未満）高カリウム血症、高血糖。２）．神経系：（５～３０％未満）味覚異常、頭痛、（５％未満）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、不眠症、傾眠。３）．循環器：（５％未満）徐脈＜無症候性＞。４）．呼吸器：（５～３０％未満）発声障害、（５％未満）呼吸困難、咳嗽、気胸。５）．消化器：（３０％以上）下痢、悪心、（５～３０％未満）嘔吐、腹痛、消化不良、口内炎、便秘、（５％未満）口内乾燥、腹部膨満、口腔咽頭痛、胃炎、しゃっくり、痔核、嚥下障害、鼓腸。６）．皮膚：（３０％以上）毛髪変色、（５～３０％未満）手掌・足底発赤知覚不全症候群、発疹、脱毛症、皮膚色素減少、皮膚乾燥、（５％未満）剥脱性発疹、皮膚そう痒症、皮膚障害、爪障害、ざ瘡、皮膚潰瘍、毛髪成長異常。７）．筋骨格：（５～３０％未満）筋骨格痛、（５％未満）筋肉痛、関節痛、筋痙縮。８）．血液：（５～３０％未満）血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、貧血、（５％未満）リンパ球減少症、赤血球増加症。９）．臨床検査：（５％未満）血中クレアチニン増加、リパーゼ増加、血中アルカリホスファターゼ増加、ＬＤＨ異常、血中ナトリウム減少、血中カルシウム減少、血中マグネシウム減少、血中尿素増加、血中リン減少、血中ブドウ糖減少、血中アルブミン減少。１０）．その他：（３０％以上）疲労、（５～３０％未満）粘膜炎、無力症、（５％未満）末梢性浮腫、顔面浮腫、胸痛、霧視、ほてり、発熱、多汗症、脱水、腫瘍疼痛、浮腫、悪寒、挫傷、不規則月経。副作用の頻度については、悪性軟部腫瘍患者を対象とした国際共同第３相臨床試験並びに腎細胞癌患者を対象とした国際共同第３相臨床試験及び外国第３相臨床試験に基づき記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１パゾパニブは、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ‐１、ＶＥＧＦＲ‐２及びＶＥＧＦＲ‐３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ‐α及びＰＤＧＦＲ‐β）、並びに幹細胞因子受容体（ｃ‐Ｋｉｔ）のリン酸化を阻害した。また、パゾパニブは、マウスに投与した時に肺のＶＥＧＦＲ‐２のリン酸化を阻害した。１８．１．２パゾパニブは、マウス脈絡膜にレーザー照射で誘発した血管新生、並びにウサギ脈絡膜に血管内皮細胞増殖因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子で誘発した血管新生に対して、阻害作用を示した。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１悪性軟部腫瘍に対する作用（１）パゾパニブは、ヒト滑膜肉腫由来ＳＹＯ‐１細胞株、ＨＳ‐ＳＹ‐ＩＩ細胞株、１２７３／９９細胞株及びＦｕｊｉ細胞株に対して細胞増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）パゾパニブは、ヒト脂肪肉腫由来ＳＷ‐８７２細胞株及びヒト滑膜肉腫由来ＳＹＯ‐１細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。１８．２．２腎細胞癌に対する作用パゾパニブは、ヒト腎細胞癌由来Ｃａｋｉ‐２細胞株、ＡＣＨＮ細胞株又はＡ４９８細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈悪性軟部腫瘍〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験アントラサイクリン系薬剤を含む前治療に対して病勢進行が認められた転移病変を有する悪性軟部腫瘍患者を対象とした、二重盲検、プラセボ対照試験で、本剤８００ｍｇを１日１回経口投与した時の有効性及び安全性を評価した。本試験では、脂肪肉腫、横紋筋肉腫（多形型又は胞巣型を除く）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍／未熟神経外胚葉性腫瘍、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞肉腫、悪性中皮腫、子宮の中胚葉性混合腫瘍を組入れ対象から除外した。有効性解析対象例は３６９例（本剤群２４６例、プラセボ群１２３例）であり、このうち４７例（本剤群３１例、プラセボ群１６例）が日本人であった。主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、本剤群で２０．０週、プラセボ群で７．０週であり、本剤群のＰＦＳはプラセボ群と比して有意に延長した（ハザード比：０．３５、９５％信頼区間：０．２６～０．４８、ｐ＜０．００１、両側層別ログランク検定）。ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団、独立判定）＜＜図省略＞＞副次的評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中央値は、本剤群で１２．６ヵ月、プラセボ群で１０．７ヵ月であり、事前に規定した有意水準（ｐ≦０．０４４３４）には至らなかった（ハザード比：０．８７、９５．５７％信頼区間：０．６７～１．１３、ｐ＝０．２５６、両側層別ログランク検定）。副作用は本剤を投与された２４０例中（日本人３１例を含む）２１９例（９１．３％）に認められた。主な副作用は下痢（１３０例、５４．２％）、疲労（１２６例、５２．５％）、悪心（１１６例、４８．３％）、高血圧（９４例、３９．２％）、毛髪変色（９３例、３８．８％）、食欲減退（８２例、３４．２％）、体重減少（７３例、３０．４％）であった。［５．２参照］１７．１．２外国第ＩＩ相臨床試験再発又は難治性の悪性軟部腫瘍患者を対象とした、非盲検、非対照試験で、本剤８００ｍｇ（製造販売用製剤とは異なる製剤）を１日１回経口投与した時の有効性及び安全性について、腫瘍組織型別（脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、その他）に評価した。本試験では、胎児型横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍／未熟神経外胚葉性腫瘍、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞肉腫、悪性中皮腫、子宮の中胚葉性混合腫瘍を組入れ対象から除外した。有効性解析対象例は１３８例であった。主要評価項目である投与１２週時のｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ‐ｆｒｅｅｒａｔｅ（ＰＦ率：その時点の評価がＣＲ、ＰＲ又はＳＤであった被験者の割合）は次のとおりであった。投与１２週時のＰＦ率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－脂肪肉腫（Ｎ＝１９）平滑筋肉腫（Ｎ＝４１）滑膜肉腫（Ｎ＝３７）その他（Ｎ＝４１）１２週時評価ＣＲ００００ＰＲ０１４１ＳＤ５１６１４１６ＰＦ率（％）（９０％信頼区間）２６（１１．０、４７．６）４１（２８．４、５５．５）４９（３４．３、６３．２）４１（２８．４、５５．５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は本剤を投与された１４２例中１２７例（８９％）に認められた。主な副作用は高血圧（５８例、４１％）、皮膚色素減少（毛髪を含む）（５３例、３７％）、疲労（５２例、３７％）、悪心（５１例、３６％）、下痢（４４例、３１％）、嘔吐（３５例、２５％）であった。［５．２参照］〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相臨床試験全身治療による治療歴のない局所進行性又は転移性腎細胞癌患者に本剤８００ｍｇを１日１回経口投与した時の有効性及び安全性について、スニチニブ（５０ｍｇを１日１回４週間経口投与後に２週間休薬の６週間を１サイクルとして投与）を対照とした非盲検試験で評価した。有効性解析対象例は１１１０例注１）（本剤群５５７例、スニチニブ群５５３例）であり、このうち６０例（本剤群２９例、スニチニブ群３１例）が日本人であった。組織学的分類では有効性解析対象１１１０例のうち１０３１例（９２．９％）が淡明細胞型であった。主要評価項目であるＰＦＳの中央値は、本剤群で８．４ヵ月、スニチニブ群で９．５ヵ月であり、事前に規定した本剤群のスニチニブ群に対する非劣性の判断基準（ハザード比の９５％信頼区間の上限値が１．２５を下回る）を満たした（ハザード比：１．０４６６、９５％信頼区間：０．８９８２～１．２１９５）。ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団、独立判定）＜＜図省略＞＞副次的評価項目であるＯＳの中間解析（２０１２年５月時点）では、ＯＳの中央値は、本剤群で２８．４ヵ月、スニチニブ群で２９．３ヵ月であった（ハザード比：０．９０８、９５％信頼区間：０．７６２～１．０８２、ｐ＝０．２７５、両側層別ログランク検定）。副作用は本剤を投与された５５４例中（日本人２９例を含む）５３８例（９７％）に認められた。主な副作用は下痢（３２１例、５８％）、疲労（２７３例、４９％）、高血圧（２４０例、４３％）、悪心（２２３例、４０％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（１５９例、２９％）であった。注１）本試験に準じてアジア（中国、韓国及び台湾）で実施された第ＩＩ相臨床試験の被験者１８３例（本剤群９３例、スニチニブ群９０例）を含む。１７．１．４外国第ＩＩＩ相臨床試験局所進行性又は転移性腎細胞癌患者（未治療の患者又は１レジメンのサイトカイン治療歴のある患者）を対象とした、プラセボ対照、二重盲検試験で、本剤８００ｍｇを１日１回経口投与した時の有効性及び安全性を評価した。有効性解析対象例は４３５例（本剤群２９０例、プラセボ群１４５例）であり、組織学的分類ではこのうち４３４例（９９．８％）が淡明細胞型であった。主要評価項目であるＰＦＳの中央値は、本剤群で９．２ヵ月、プラセボ群で４．２ヵ月であり、本剤群のＰＦＳはプラセボ群と比して有意に延長した（ハザード比：０．４６、９５％信頼区間：０．３４～０．６２、ｐ＜０．００００００１、片側層別ログランク検定）。ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団、独立判定）＜＜図省略＞＞副次的評価項目であるＯＳの中央値は、本剤群で２２．９ヵ月、プラセボ群で２０．５ヵ月であり、有意な差は認められなかった（ハザード比：０．９１、９５％信頼区間：０．７１～１．１６、ｐ＝０．２２４、片側層別ログランク検定）。副作用は本剤を投与された２９０例中２５７例（８９％）に認められた。主な副作用は下痢（４４％）、高血圧（３７％）、毛髪変色（３７％）であった。１７．３その他１７．３．１肝機能障害患者を対象とした試験外国人肝機能障害患者９８例（肝機能正常者２３例、軽度肝機能低下者２３例、中等度肝機能低下者２０例、重度肝機能低下者３２例）に本剤を１日１回反復経口投与したときの安全性及び薬物動態について評価した（安全性解析対象例９７例）。４００ｍｇコホートの中等度肝機能障害患者２／４例で用量制限毒性（Ｇｒａｄｅ４のＡＳＴ増加１例、Ｇｒａｄｅ４のＡＳＴ増加、Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加及びＧｒａｄｅ３の高ビリルビン血症が１例）が認められ、中等度以上の肝機能障害患者での最大耐用量は２００ｍｇであった。［１．３、７．４、９．３．１、１６．６．２参照］肝機能障害患者での用量制限毒性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量（ｍｇ）肝機能正常軽度低下中等度低下重度低下１００－－－１／６例・ビリルビン増加（Ｇｒａｄｅ４）２００－－１／１２例・ビリルビン増加（Ｇｒａｄｅ３）１／１１例・下痢（Ｇｒａｄｅ３）４００－１／６例・ＡＳＴ増加（Ｇｒａｄｅ４）２／４例・ＡＳＴ増加（Ｇｒａｄｅ４）・ＡＳＴ増加（Ｇｒａｄｅ４）、ＡＬＴ増加（Ｇｒａｄｅ４）、ビリルビン増加（Ｇｒａｄｅ３）－８０００／１８例１／１３例・胃出血（Ｇｒａｄｅ５）－－用量制限毒性が評価できなかった２７例は記載を省略－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－