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ニロチニブカプセル１５０ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | ニロチニブ塩酸塩二水和物カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291021M2035 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 1128.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性期慢性骨髄性白血病又は移行期慢性骨髄性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。５．２．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。５．３．イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病患者に対する本剤の投与は、イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない患者を対象とすること。
用法・用量
通常、成人にはニロチニブとして１回４００ｍｇを食事の１時間以上前又は食後２時間以降に１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。ただし、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、１回投与量は３００ｍｇとする。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の用法・用量は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択すること。７．２．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．３．食後に本剤を投与した場合、本剤の血中濃度増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．４．副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。７．４．１．血液系の副作用と投与量調節の基準：白血病に関連しない好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン低下）が認められた場合は、次を参考に投与量を調節すること〔１１．１．１参照〕。１）．３００ｍｇ１日２回投与中の初発慢性期慢性骨髄性白血病＜ＣＭＬ＞：好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満又はヘモグロビン８．０ｇ／ｄＬ未満；①好中球数１５００／ｍｍ３以上又は血小板数７５０００／ｍｍ３以上又はヘモグロビン１０．０ｇ／ｄＬ以上に回復するまで休薬する、②２週間以内に回復した場合は、３００ｍｇ１日２回の用量で再開する、③２週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、４００ｍｇ１日１回に減量する。２）．４００ｍｇ１日２回投与中のイマチニブ抵抗性慢性期ＣＭＬ：好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満；①好中球数１０００／ｍｍ３以上又は血小板数５００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、②２週間以内に回復した場合は、４００ｍｇ１日２回の用量で再開する、③２週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、４００ｍｇ１日１回に減量する。３）．４００ｍｇ１日２回投与中のイマチニブ抵抗性移行期ＣＭＬ：好中球数５００／ｍｍ３未満又は血小板数１００００／ｍｍ３未満；①好中球数１０００／ｍｍ３以上又は血小板数２００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、②２週間以内に回復した場合は、４００ｍｇ１日２回の用量で再開する、③２週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、４００ｍｇ１日１回に減量する。７．４．２．非血液系の副作用と投与量調節の基準：肝機能検査値上昇（ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇）、膵機能検査値上昇（リパーゼ上昇）、ＱＴ間隔延長及びその他の非血液系副作用が認められた場合は、次を参考に投与量を調節すること〔１．２、８．２、８．５、１１．１．２、１１．１．１０、１１．１．１１参照〕。（１）．初発の慢性期の慢性骨髄性白血病１）．〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉肝機能検査値（ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ）：ビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍超かつ３倍以下又はＡＳＴ値が施設正常値上限の２．５倍超かつ５倍以下、ＡＬＴ値が施設正常値上限の２．５倍超かつ５倍以下；①ビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍未満に、ＡＳＴ、ＡＬＴ値が２．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②３００ｍｇ１日２回の用量で再開する。２）．〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉肝機能検査値（ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ）：ビリルビン値が施設正常値上限の３倍超又はＡＳＴ値が施設正常値上限の５倍超、ＡＬＴ値が施設正常値上限の５倍超の場合；①ビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍未満に、ＡＳＴ、ＡＬＴ値が２．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②４００ｍｇ１日１回に減量して再開する。３）．〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉膵機能検査値（リパーゼ）：リパーゼ値が施設正常値上限の２倍超；①リパーゼ値が施設正常値上限の１．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②４００ｍｇ１日１回に減量して再開する。４）．〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉ＱＴ間隔延長：ＱＴ間隔４８０ｍｓｅｃ以上の延長；①本剤を休薬する、②２週間以内に、４５０ｍｓｅｃ未満かつベースライン値からの延長が２０ｍｓｅｃ以内に回復した場合は、３００ｍｇ１日２回の用量で再開する、２週間の休薬以降も、４５０ｍｓｅｃ以上の場合は、本剤の投与を中止する、③投与を再開した後に、再度、４５０ｍｓｅｃ以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉その他のグレード２の非血液系副作用が発現した場合は、グレード１以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、３００ｍｇ１日２回の用量で再開する。〈初発慢性期慢性骨髄性白血病〉その他のグレード３以上の非血液系副作用が発現した場合は、グレード１以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、４００ｍｇ１日１回に減量するなど注意すること（グレードはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる）。（２）．イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病１）．〈イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病〉肝機能検査値（ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ）：ビリルビン値が施設正常値上限の３倍超又はＡＳＴ値が施設正常値上限の５倍超、ＡＬＴ値が施設正常値上限の５倍超；①ビリルビン値が施設正常値上限の１．５倍未満に、ＡＳＴ、ＡＬＴ値が２．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②４００ｍｇ１日１回に減量して再開する。２）．〈イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病〉膵機能検査値（リパーゼ）：リパーゼ値が施設正常値上限の２倍超；①リパーゼ値が施設正常値上限の１．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②４００ｍｇ１日１回に減量して再開する。３）．〈イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病〉ＱＴ間隔延長：ＱＴ間隔４８０ｍｓｅｃ以上の延長の場合；①本剤を休薬する、②２週間以内に、４５０ｍｓｅｃ未満かつベースライン値からの延長が２０ｍｓｅｃ以内に回復した場合は、４００ｍｇ１日２回の用量で再開する、２週間の休薬以降も、４５０ｍｓｅｃ以上４８０ｍｓｅｃ未満の場合は、４００ｍｇ１日１回に減量して再開する、③４００ｍｇ１日１回に減量して再開した後に、再度、４８０ｍｓｅｃ以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。〈イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病〉その他のグレード３以上の非血液系副作用が発現した場合は、グレード１以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、４００ｍｇ１日１回に減量するなど注意すること（グレードはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．本剤投与後にＱＴ間隔延長が認められており、心タンポナーデによる死亡も報告されているので、患者の状態を十分に観察すること〔７．４．２、８．２、９．１．２、９．１．３、１０．２、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．血小板減少、好中球減少、貧血があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと（血液検査を投与開始前と投与後の２ヵ月間は２週毎、その後は１ヵ月毎に行い、また必要に応じて追加すること）、これらの血球減少はイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者において頻度が高く、また慢性期に比べ移行期の慢性骨髄性白血病患者での頻度が高い〔１１．１．１参照〕。８．２．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、心電図検査を行い、また、本剤投与中は適宜心電図検査等を行うこと〔１．２、７．４．２、９．１．２、９．１．３、１０．２、１１．１．２参照〕。８．３．外国において、本剤投与後の突然死が、心疾患又はその既往歴、心リスク因子のある患者で報告されている（ＱＴ間隔延長が寄与因子の可能性がある）〔１１．１．２、１１．１．３参照〕。８．４．体液貯留があらわれることがあるので、体重を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１２参照〕。８．５．血中ビリルビン増加、肝トランスアミナーゼ増加、リパーゼ増加があらわれることがあるので、肝機能や膵酵素に関する血液検査を定期的に行うこと〔７．４．２、９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１０、１１．１．１１参照〕。８．６．Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．６、１１．１．９参照〕。８．７．感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。８．８．高血糖があらわれることがあるため、本剤投与中は、定期的に血糖値の測定を行うこと〔１１．１．６参照〕。８．９．めまい、霧視・視力低下等の視力障害等があらわれることがあるので、このような場合には、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．１０．頭蓋内出血、消化管出血、後腹膜出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．８参照〕。８．１１．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：心疾患が悪化するおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．電解質異常のある患者（低カリウム血症又は低マグネシウム血症等）：投与開始前に必ず電解質の補正を行い、定期的に血液検査を実施すること（ＱＴ間隔延長を起こすおそれがある）〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。９．１．４．膵炎又はその既往歴のある患者：膵炎が悪化又は再発するおそれがある〔８．５、１１．１．１１参照〕。９．１．５．イマチニブに忍容性のない患者：前治療の副作用の内容を確認し、イマチニブに忍容性のない患者に本剤を投与する際には、慎重に経過観察を行い、副作用の発現に注意すること（イマチニブの投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が発現するおそれがある）。９．１．６．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．６、１１．１．９参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害が悪化するおそれがある（また、肝機能障害により本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔８．５、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）において、母動物に毒性を示す用量で胚毒性・胎仔毒性（吸収胚数増加、胎仔体重減少、外表変異及び骨格変異）が認められたとの報告がある）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行したとの報告がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は主に代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質であることから、本剤の吸収と消失はＣＹＰ３Ａ４又はＰｇｐに影響を及ぼす薬剤により影響を受けると考えられる。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤等（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール等）、リトナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース等）［本剤の血中濃度が上昇することがあるため、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用がない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用する場合は、観察を十分に行いＱＴ間隔延長等に注意すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）。また、本剤とアゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール：国内未発売の経口剤）との併用により、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．８倍及び３倍に上昇したとの報告がある（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤等（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、デキサメタゾン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）［本剤の血中濃度が低下することがあるため、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用が弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）。本剤とリファンピシンの併用により、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１／３及び１／５に低下したとの報告がある（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬剤（ミダゾラム等）［これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある（本剤がこれらの薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）。本剤とミダゾラムの併用により、ミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２．０倍及び２．６倍に上昇したとの報告がある（本剤がこれらの薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。４）．ＣＹＰ３Ａ４・Ｐ糖蛋白の基質及びＣＹＰ３Ａ４・Ｐ糖蛋白を阻害する薬剤（イマチニブ等）［本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性、及び本剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害してこれらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）。本剤とイマチニブの併用により、イマチニブのＡＵＣは１８～３９％上昇、本剤のＡＵＣは１８～４０％上昇したとの報告がある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性、及び本剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害してこれらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。５）．抗不整脈剤（アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール等）、ＱＴ間隔延長を起こすおそれのある他の薬剤（クラリスロマイシン、ハロペリドール、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド等）〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕［ＱＴ間隔延長を起こす又は悪化させるおそれがあるため、観察を十分に行うこと（共にＱＴ間隔延長の副作用を有するため）］。６）．胃内のｐＨを上昇させる薬剤（プロトンポンプ阻害剤等）［本剤の吸収が低下することがある（本剤とエソメプラゾールの併用で本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣは２７％及び３４％減少したとの報告があり、なお、ファモチジン、制酸剤については、本剤と服用時間をずらすことで、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣに影響はなかったとの報告がある（ファモチジン：本剤投与１０時間前及び２時間後に投与、制酸剤：本剤投与２時間前又は２時間後に投与））（本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下するため）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、好中球減少症、嘔吐、眠気。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ＲａｓＨ２トランスジェニックマウスを用いた２６週間がん原性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約３０倍に相当する３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与したところ、皮膚乳頭腫、皮膚癌が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（０．３％）、好中球減少（１４．５％）、白血球減少（８．６％）、血小板減少（２０．４％）、貧血（１１．１％）があらわれることがある。血小板減少、好中球減少、貧血があらわれた場合には休薬、減量又は中止し、必要に応じてＧ－ＣＳＦ製剤の投与、輸血を考慮すること〔７．４．１、８．１参照〕。１１．１．２．ＱＴ間隔延長（３．１％）〔１．２、７．４．２、８．２、８．３、９．１．２、９．１．３、１０．２参照〕。１１．１．３．心筋梗塞（１．１％）、狭心症（１．４％）、心不全（０．３％）：症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行うこと〔８．３、９．１．１参照〕。１１．１．４．末梢動脈閉塞性疾患（０．９％）：閉塞性動脈硬化症、末梢性虚血、四肢動脈血栓症等の末梢動脈閉塞性疾患があらわれることがあり、壊死に至った例が報告されているので、観察を十分に行い、間欠性跛行、疼痛、冷感、しびれ等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．１．５．脳梗塞（頻度不明）、一過性脳虚血発作（０．３％）。１１．１．６．高血糖（６．８％）〔８．８参照〕。１１．１．７．心膜炎（０．２％）。１１．１．８．出血（頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（０．２％）、後腹膜出血（頻度不明））：出血性ショックに至ることがある〔８．１０参照〕。１１．１．９．感染症：肺炎（０．５％）、敗血症（０．２％）等の感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．６、８．７、９．１．６参照〕。１１．１．１０．肝炎（０．２％）、肝機能障害（４．８％）、黄疸（０．６％）〔７．４．２、８．５参照〕。１１．１．１１．膵炎（２．０％）〔７．４．２、８．５、９．１．４参照〕。１１．１．１２．体液貯留（胸水（０．５％）、肺水腫（頻度不明）、心嚢液貯留（０．３％）、うっ血性心不全（頻度不明）、心タンポナーデ（０．２％））：急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．１３．間質性肺疾患（０．２％）。１１．１．１４．脳浮腫（頻度不明）。１１．１．１５．消化管穿孔（頻度不明）。１１．１．１６．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．１１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（１％以上）発疹（４１．４％）、皮膚そう痒症（１５．６％）、脱毛症（１１．４％）、皮膚乾燥（９．７％）、紅斑、皮膚炎、湿疹、皮膚色素過剰、多汗症、寝汗、皮膚剥脱、皮膚過角化、（０．５％～１％未満）蕁麻疹、挫傷、皮膚乳頭腫、皮膚疼痛、ざ瘡、（０．５％未満）斑状出血、光線過敏、皮膚水疱、結節性紅斑、皮膚嚢腫、皮膚萎縮、脂腺過形成、皮膚肥厚、皮膚変色、顔面腫脹、剥脱性発疹、多形紅斑、（頻度不明）手足症候群、点状出血、皮膚潰瘍。２）．精神障害：（１％以上）不眠症、（０．５％～１％未満）不安、うつ病、（０．５％未満）不快気分、錯乱状態、失見当識。３）．神経系障害：（１％以上）頭痛（２０．８％）、浮動性めまい、感覚鈍麻、味覚異常、末梢性ニューロパチー、（０．５％～１％未満）片頭痛、嗜眠、錯感覚、意識消失、失神、振戦、（０．５％未満）健忘、知覚過敏、異常感覚、下肢静止不能症候群、（頻度不明）注意力障害、視神経炎、顔面神経麻痺。４）．眼：（１％以上）眼乾燥、結膜炎、眼瞼浮腫、眼そう痒症、眼充血、（０．５％～１％未満）光視症、結膜出血、眼痛、視力低下、眼窩周囲浮腫、（０．５％未満）眼瞼炎、眼刺激、網脈絡膜症、強膜充血、結膜充血、オキュラーサーフェス疾患、霧視、視力障害、眼出血、（頻度不明）複視、眼部腫脹、視神経乳頭浮腫、羞明。５）．耳・迷路障害：（１％以上）回転性めまい、（０．５％未満）聴覚障害、耳痛、（頻度不明）耳鳴。６）．筋・骨格系：（１％以上）筋骨格痛（１７．１％）、関節痛（８．６％）、筋痙縮（８．３％）、背部痛、（０．５％～１％未満）筋骨格硬直、筋力低下、（０．５％未満）関節炎、側腹部痛、（頻度不明）関節腫脹、投与中止に伴う筋骨格系疼痛。７）．消化器：（１％以上）悪心（１８．１％）、上腹部痛（８．８％）、嘔吐（９．０％）、便秘（７．９％）、下痢（７．６％）、腹痛（５．６％）、消化不良、腹部膨満、鼓腸、腹部不快感、胃腸炎、（０．５％～１％未満）口内炎、口内乾燥、痔核、胃食道逆流、（０．５％未満）食道痛、胃潰瘍、裂孔ヘルニア、メレナ、歯肉炎、歯知覚過敏、口腔内潰瘍形成、潰瘍性食道炎、（頻度不明）吐血、亜イレウス。８）．肝臓：（１％以上）ビリルビン増加（２９．９％）、ＡＬＴ増加（２６．４％）、ＡＳＴ増加（１４．５％）、ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加、（０．５％未満）肝腫大、（頻度不明）胆汁うっ滞。９）．呼吸器：（１％以上）呼吸困難、咳嗽、（０．５％～１％未満）鼻出血、（０．５％未満）発声障害、胸膜炎、肺高血圧症、口腔咽頭痛、（頻度不明）胸膜痛、咽喉刺激感、喘鳴。１０）．心臓障害：（１％以上）動悸、（０．５％～１％未満）心房細動、頻脈、冠動脈疾患、徐脈、期外収縮、（０．５％未満）駆出率減少、心拡大、チアノーゼ、房室ブロック、不整脈、（頻度不明）心雑音。１１）．血液：（１％以上）リンパ球減少症、（０．５％～１％未満）発熱性好中球減少症、好酸球増加症、（０．５％未満）血小板血症、白血球増加症。１２）．血管障害：（１％以上）高血圧、潮紅、（０．５％～１％未満）低血圧、（０．５％未満）血腫、血栓症、（頻度不明）高血圧クリーゼ。１３）．腎臓：（１％以上）血中クレアチニン増加、（０．５％～１％未満）ＢＵＮ増加、（０．５％未満）頻尿、排尿困難、着色尿、血尿、（頻度不明）尿意切迫、尿失禁、腎不全。１４）．生殖器：（０．５％～１％未満）女性化乳房、勃起不全、（０．５％未満）月経過多、乳頭腫脹、乳房硬結、乳房痛。１５）．感染症：（１％以上）毛包炎、鼻咽頭炎、ヘルペスウイルス感染、（０．５％～１％未満）気道感染、気管支炎、カンジダ症、（０．５％未満）せつ、皮下組織膿瘍、肛門膿瘍、足部白癬、（頻度不明）尿路感染。１６）．内分泌障害：（０．５％未満）甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、続発性副甲状腺機能亢進症、（頻度不明）甲状腺炎。１７）．代謝障害：（１％以上）高コレステロール血症（５．４％）、糖尿病、食欲不振、高尿酸血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、（０．５％未満）痛風、低血糖、（頻度不明）脱水、食欲亢進。１８）．全身障害：（１％以上）疲労（１０．８％）、無力症（６．６％）、末梢性浮腫（５．６％）、発熱、顔面浮腫、けん怠感、悪寒、胸部不快感、胸痛、疼痛、（０．５％未満）過敏症、熱感、重力性浮腫、限局性浮腫、口腔乳頭腫、冷感、（頻度不明）インフルエンザ様疾患。１９）．臨床検査：（１％以上）低リン酸血症（１４．８％）、リパーゼ増加（１０．５％）、血中アミラーゼ増加（６．２％）、低カリウム血症、低カルシウム血症、体重増加、体重減少、（０．５％～１％未満）低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、血中インスリン増加、血中非抱合ビリルビン増加、ＣＫ増加、超低比重リポ蛋白増加（ＶＬＤＬ増加）、高カリウム血症、高カルシウム血症、（０．５％未満）血中副甲状腺ホルモン増加、トロポニン増加、ＬＤＨ増加、（頻度不明）高リン酸血症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ニロチニブは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と競合的に拮抗し、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害することによって、Ｂｃｒ－Ａｂｌ発現細胞に細胞死を誘導する。ニロチニブは、Ｂｃｒ－Ａｂｌだけでなく、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体のｃ－ｋｉｔ及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼを阻害するが、イマチニブよりもＢｃｒ－Ａｂｌに対し選択的に作用する。また、ニロチニブは疎水性相互作用によってイマチニブ抵抗性Ｂｃｒ－Ａｂｌ変異体にも結合することが可能であり、多くのイマチニブ抵抗性Ｂｃｒ－Ａｂｌ変異体も阻害する。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１Ｂｃｒ－Ａｂｌを発現した白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用Ｉｎｖｉｔｒｏ細胞培養系において、ニロチニブはヒト白血病細胞株及びＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子を導入し、発現させたマウス骨髄系細胞株の細胞増殖を抑制した。また、イマチニブ抵抗性Ｂｃｒ－Ａｂｌ変異体を発現させたマウスＢａ／Ｆ３細胞株３３種のうち、３２種の細胞増殖を抑制した。１８．２．２Ｂｃｒ－Ａｂｌ依存的な白血病動物モデルに対する作用ニロチニブは、ＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子導入細胞を静脈内移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験：初発の慢性期の慢性骨髄性白血病初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者８４６例（日本人７９例を含む）を対象として、非盲検、ランダム化、実薬対照並行群間比較試験を実施し、ニロチニブ（３００ｍｇ１日２回又は４００ｍｇ１日２回注１））の有効性及び安全性について、イマチニブ４００ｍｇ１日１回を対照として比較検討を行った。（１）分子遺伝学的効果投与開始１２ヵ月時点で分子遺伝学的効果（ＭＭＲ）が得られた患者の割合は、ニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群では４４．３％（２８２例中１２５例）、イマチニブ４００ｍｇ１日１回投与群では２２．３％（２８３例中６３例）で、主要評価項目である１２ヵ月時点でのＭＭＲ率はニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群が有意に高かった（ｐ＜０．０００１）。初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者に対する分子遺伝学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ニロチニブ３００ｍｇ１日２回Ｎ＝２８２イマチニブ４００ｍｇ１日１回Ｎ＝２８３１２ヵ月時点でのＭＭＲ達成率４４．３％（１２５／２８２）２２．３％（６３／２８３）９５％信頼区間３８．４～５０．３１７．６～２７．６曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：ニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群１８．６０ヵ月（０．１～２７．９ヵ月）、イマチニブ４００ｍｇ１日１回投与群１８．０９ヵ月（０．０３～２７．８ヵ月）ＭＭＲ：末梢血中のＢＣＲ－ＡＢＬ転写量比が標準化されたベースライン値の０．１％以下に低下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）細胞遺伝学的効果投与開始１２ヵ月時点までに細胞遺伝学的完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）が得られた患者の割合は、ニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群では８０．１％（２８２例中２２６例）、イマチニブ４００ｍｇ１日１回投与群では６５．０％（２８３例中１８４例）であった。初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者に対する細胞遺伝学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ニロチニブ３００ｍｇ１日２回Ｎ＝２８２イマチニブ４００ｍｇ１日１回Ｎ＝２８３１２ヵ月時点までのＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ達成率８０．１％（２２６／２８２）６５．０％（１８４／２８３）９５％信頼区間７５．０～８４．６５９．２～７０．６曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：ニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群１８．６０ヵ月（０．１～２７．９ヵ月）、イマチニブ４００ｍｇ１日１回投与群１８．０９ヵ月（０．０３～２７．８ヵ月）ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ：骨髄中のＰｈ＋分裂中期細胞が０％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、ニロチニブ３００ｍｇ１日２回投与群で９２．１％（２５７／２７９例）であった。主な副作用は３００ｍｇ１日２回投与群では発疹３３．３％（９３例）、血小板減少症、そう痒症各１７．６％（４９例）、頭痛、高ビリルビン血症各１６．５％（４６例）、好中球減少症１５．１％（４２例）、悪心１４．０％（３９例）、低リン酸血症１２．５％（３５例）、疲労１２．２％（３４例）、脱毛症、筋肉痛各１０．４％（２９例）、上腹部痛１０．０％（２８例）等であった。検査値異常の主な副作用は、ＡＬＴ増加２４．０％（６７例）、ＡＳＴ増加１２．２％（３４例）、リパーゼ増加１０．８％（３０例）、血中ビリルビン増加１０．４％（２９例）等であった。（６０ヵ月時点（２０１３年９月）の集計）１７．１．２国内第ＩＩ相試験及び海外第ＩＩ相試験：イマチニブ抵抗性の慢性期の慢性骨髄性白血病イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない慢性期の慢性骨髄性白血病患者に、ニロチニブ４００ｍｇを１日２回経口投与した。（１）細胞遺伝学的効果国内第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、慢性期の慢性骨髄性白血病患者１６例中１５例（９３．８％）で細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）が得られ、うち１１例で完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）が得られた。海外第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、慢性期の慢性骨髄性白血病患者３２１例中１６５例（５１．４％）で細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）が得られ、うち１１８例（３６．８％）で完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）が得られた。イマチニブ抵抗性の慢性期の慢性骨髄性白血病患者に対する細胞遺伝学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験Ｎ＝１６海外第ＩＩ相試験Ｎ＝３２１ＭａｊｏｒＣｙＲ（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ＋ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ）９３．８％（１５／１６）５１．４％（１６５／３２１）９５％信頼区間６９．８～９９．８４５．８～５７．０ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ６８．８％（１１／１６）３６．８％（１１８／３２１）ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ２５．０％（４／１６）１４．６％（４７／３２１）初回４００ｍｇ１日２回経口投与曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内４１０．０日（１７６～６１５日）、外国５６１．０日（１～１，０９６日）ＭａｊｏｒＣｙＲ：ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲとＰａｒｔｉａｌＣｙＲ両方を含む。ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞０％）、ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞１％～３５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）血液学的効果国内第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、慢性期の慢性骨髄性白血病患者１６例中、評価対象の６例全員に血液学的完全寛解（ＣＨＲ）が得られた。海外第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、慢性期の慢性骨髄性白血病患者３２１例中、評価対象は２０７例であった。２０７例中１４５例（７０．０％）で血液学的完全寛解（ＣＨＲ）が得られた。イマチニブ抵抗性の慢性期の慢性骨髄性白血病患者に対する血液学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験（Ｎ＝１６）評価対象（Ｎ＝６）海外第ＩＩ相試験（Ｎ＝３２１）評価対象（Ｎ＝２０７）血液学的完全寛解（ＣＨＲ）１００．０％（６／６）７０．０％（１４５／２０７）９５％信頼区間５４．１～１００．０６３．３～７６．２初回４００ｍｇ１日２回経口投与曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内４１０．０日（１７６～６１５日）、外国５６１．０日（１～１，０９６日）ＣＨＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ）：白血球＜１０×１０の９乗／Ｌ、血小板＜４５０×１０の９乗／Ｌ、血中の骨髄球＋後骨髄球＜５％、血中の芽球０及び前骨髄球０、好塩基球＜５％、髄外所見なし－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験（イマチニブ抵抗性の慢性期の慢性骨髄性白血病）の副作用発現頻度は、１００．０％（１６／１６例）であった。主な副作用は、高血糖、発疹各４３．８％（７例）、好中球減少症、血小板減少症、血中ビリルビン増加各３７．５％（６例）、白血球減少症、悪心、嘔吐、高ビリルビン血症、リパーゼ増加、頭痛、湿疹各３１．３％（５例）、貧血、便秘、けん怠感、心電図ＱＴ補正間隔延長、肝機能異常各２５．０％（４例）等であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）海外第ＩＩ相試験（イマチニブ抵抗性の慢性期の慢性骨髄性白血病）の副作用発現頻度は９４．７％（３０４／３２１例）であった。主な副作用は、発疹３０．８％（９９例）、そう痒症２６．２％（８４例）、血小板減少症２８．０％（９０例）、悪心２４．６％（７９例）、疲労２０．２％（６５例）等であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）１７．１．３国内第ＩＩ相試験及び海外第ＩＩ相試験：イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない移行期の慢性骨髄性白血病患者に、ニロチニブ４００ｍｇを１日２回経口投与した。（１）細胞遺伝学的効果国内第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者７例中１例（１４．３％）で細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）が得られた。この１例は完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）であった。海外第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者１３７例中４１例（２９．９％）で細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）が得られた。うち、２７例（１９．７％）で完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）が得られた。イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病患者に対する細胞遺伝学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験Ｎ＝７海外第ＩＩ相試験Ｎ＝１３７ＭａｊｏｒＣｙＲ（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ＋ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ）１４．３％（１／７）２９．９％（４１／１３７）９５％信頼区間－２２．４～３８．３ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ１４．３％（１／７）１９．７％（２７／１３７）ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ０％（０／７）１０．２％（１４／１３７）初回４００ｍｇ１日２回経口投与曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内８４．０日（５６～３３８日）、外国２６４．０日（２～１，１６０日）ＭａｊｏｒＣｙＲ：ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲとＰａｒｔｉａｌＣｙＲ両方を含む。ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞０％）、ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞１％～３５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）血液学的効果国内第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者７例中５例（７１．４％）に血液学的効果が得られ、その内訳は、血液学的完全寛解（ＣＨＲ）が１例、Ｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／白血病の証拠なし（Ｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／ＮＥＬ）が３例、慢性期への回復（ＲＴＣ）が１例であった。海外第ＩＩ相試験の非対照、非盲検試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者１３７例中６９例（５０．４％）に血液学的効果が得られ、その内訳は、血液学的完全寛解（ＣＨＲ）が４１例（２９．９％）、Ｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／白血病の証拠なし（Ｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／ＮＥＬ）が１３例（９．５％）、慢性期への回復（ＲＴＣ）が１５例（１０．９％）であった。イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病患者に対する血液学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験Ｎ＝７海外第ＩＩ相試験Ｎ＝１３７血液学的効果７１．４％（５／７）５０．４％（６９／１３７）９５％信頼区間－４１．７～５９．０血液学的完全寛解（ＣＨＲ）１４．３％（１／７）２９．９％（４１／１３７）Ｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／白血病の証拠なし（ＮＥＬ）４２．９％（３／７）９．５％（１３／１３７）慢性期への回復（ＲＴＣ）１４．３％（１／７）１０．９％（１５／１３７）初回４００ｍｇ１日２回経口投与曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内８４．０日（５６～３３８日）、外国２６４．０日（２～１，１６０日）ＣＨＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ）：好中球≧１．５×１０の９乗／Ｌ、血小板≧１００×１０の９乗／Ｌ、血中の芽球０、骨髄中の芽球＜５％、好塩基球＜５％、髄外所見なしＭａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ／ＮＥＬ（Ｎｏｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ）：ＣＨＲと基準は同じであるが異なる点は、好中球≧１×１０の９乗／Ｌと血小板≧２０×１０の９乗／Ｌ（血小板輸血も出血の証拠もなし）ＲＴＣ（Ｒｅｔｕｒｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ）：骨髄中及び末梢血中の芽球＜１５％、骨髄中及び末梢血中の芽球＋前骨髄球＜３０％、末梢血中の好塩基球＜２０％、脾臓及び肝臓以外の髄外所見なし－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内第ＩＩ相試験（イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病）の副作用発現頻度は、１００．０％（７／７例）であった。主な副作用は、好中球減少症、悪心、嘔吐、高ビリルビン血症、発疹４２．９％（３例）、血小板減少症、白血球減少症、頭痛２８．６％（２例）等であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）海外第ＩＩ相試験（イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病）の副作用発現頻度は、８７．６％（１２０／１３７例）であった。主な副作用は、血小板減少症３８．０％（５２例）、好中球減少症２２．６％（３１例）、発疹２１．２％（２９例）等であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）注１）本剤の承認された用法及び用量は、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合、１回３００ｍｇを１日２回である。