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スーテントカプセル１２．５ｍｇ
| 一般名 | スニチニブリンゴ酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291018M1029 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１２．５ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 7265.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍。２）．根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。３）．膵神経内分泌腫瘍。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術前及び術後補助化学療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈膵神経内分泌腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．８、１７．１．９参照〕。
用法・用量
〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉通常、成人にはスニチニブとして１日１回５０ｍｇを４週間連日経口投与し、その後２週間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈膵神経内分泌腫瘍〉通常、成人にはスニチニブとして１日１回３７．５ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により、適宜増減するが、１日１回５０ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈効能共通〉副作用により、本剤を休薬、減量、中止する場合には、次の基準を考慮すること。減量して投与を継続する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて、１２．５ｍｇ（１減量レベル）ずつ減量すること。［本剤の副作用が発現した場合の休薬減量基準］１）．〈効能共通〉血液系：①．〈効能共通〉血液系副作用＜グレード２＞：同一投与量を継続。②．〈効能共通〉血液系副作用＜グレード３＞：副作用がグレード２以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同一投与量で投与を再開できる。③．〈効能共通〉血液系副作用＜グレード４＞：副作用がグレード２以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前の投与量を１レベル下げて投与を再開する。２）．〈効能共通〉非血液系（心臓系を除く）：①．〈効能共通〉心臓系を除く非血液系副作用＜グレード２＞：同一投与量を継続。②．〈効能共通〉心臓系を除く非血液系副作用＜グレード３＞：副作用がグレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は主治医の判断により休薬前と同一投与量又は投与量を１レベル下げて投与を再開する。③．〈効能共通〉心臓系を除く非血液系副作用＜グレード４＞：副作用がグレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前の投与量を１レベル下げて投与を再開するかもしくは主治医の判断で投与を中止する。３）．〈効能共通〉心臓系（左室駆出率低下、心室性不整脈）：①．〈効能共通〉心臓系副作用＜グレード２＞（左室駆出率低下＜グレード２＞、心室性不整脈＜グレード２＞）：副作用がグレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前の投与量を１レベル下げて投与を再開する。②．〈効能共通〉心臓系副作用＜グレード３＞（左室駆出率低下＜グレード３＞、心室性不整脈＜グレード３＞）：副作用がグレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前の投与量を１レベル下げて投与を再開する。③．〈効能共通〉心臓系副作用＜グレード４＞（左室駆出率低下＜グレード４＞、心室性不整脈＜グレード４＞）：投与を中止する。ただし、次の副作用が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。・〈イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉グレード３～４の血清リパーゼ増加又はグレード３～４の血清アミラーゼ増加で、臨床的又は画像診断上確認された膵炎の徴候がない場合は、同一用量での投与の継続が可能である（ただし、回復するまで頻度を上げて臨床症状、臨床検査又は画像上のモニタリングを行う）。・〈イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉臨床症状を伴わないグレード４の高尿酸血症及びグレード３の低リン血症が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。・〈イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉グレード３のリンパ球減少が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。・〈膵神経内分泌腫瘍〉臨床症状を伴わないグレード４の高尿酸血症及びグレード３の低リン血症が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。・〈膵神経内分泌腫瘍〉対処療法によりコントロール可能なグレード３の悪心又は対処療法によりコントロール可能なグレード４の悪心、対処療法によりコントロール可能なグレード３の嘔吐又は対処療法によりコントロール可能なグレード４の嘔吐又は対処療法によりコントロール可能なグレード３の下痢又は対処療法によりコントロール可能なグレード４の下痢が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。・〈膵神経内分泌腫瘍〉グレード３のリンパ球減少又はグレード４のリンパ球減少が発現した場合は、同一用量での投与の継続が可能である。７．３．〈膵神経内分泌腫瘍〉本剤を一定期間投与しても、重篤な有害事象がなく、十分な効果が見られない場合は、用法・用量に従って本剤を増量することができる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．心不全等の重篤な心障害があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、必ず本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態（左室駆出率の変動を含む）を十分に観察すること〔８．５．１、８．５．２、９．１．６、１１．１．７参照〕。１．３．可逆性後白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）があらわれることがあるので、ＲＰＬＳが疑われた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．１２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、各投与コース開始前を含め定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．高血圧があらわれることがあるので、投与期間中は定期的に血圧を測定し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔９．１．３、１１．１．３参照〕。８．３．腫瘍変性・縮小に伴う出血があらわれることがあるので、十分に観察を行い、定期的検査において血液検査（ヘモグロビン）等を実施すること〔９．１．９、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．４．脳転移を有する患者で脳出血があらわれることがあるので、脳転移を疑う症状がなく本剤の投与が開始された患者においても、患者を慎重に観察し、神経学的異常が疑われた場合には脳転移及び脳出血の可能性を考慮して、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと〔９．１．１０参照〕。８．５．心不全、左室駆出率低下があらわれることがあるので、次の点に注意すること。８．５．１．本剤の投与開始前に心疾患のリスクについて、左室駆出率の測定等により確認すること。心不全、左室駆出率低下があらわれることがあるので、心疾患のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、うっ血性心不全の徴候及び症状について綿密な観察を行うこと〔１．２、９．１．６、１１．１．７参照〕。８．５．２．左室駆出率低下が認められた症例の多くは、第２コースまでに発現が認められていることから、投与初期から経胸壁心エコー図検査等の心機能検査を適宜行うこと〔１．２、９．１．６、１１．１．７参照〕。８．６．血清アミラーゼ上昇や血清リパーゼ上昇があらわれることがあるため、本剤投与中は定期的に膵酵素を含む検査を行うこと〔１１．１．１３参照〕。８．７．甲状腺機能障害（甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に甲状腺機能の検査を行うこと〔９．１．１１、１１．１．１４参照〕。８．８．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１５参照〕。８．９．毛髪又は皮膚の色素脱失又は変色があらわれることがあるので、本剤を投与する場合にはその内容を適切に患者に説明すること。また、皮膚乾燥、皮膚肥厚又は皮膚ひび割れ、手掌水疱又は手掌発疹及び足底水疱又は足底発疹などがあらわれることがあるので、十分に観察を行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと（必要に応じて皮膚科受診等を患者に指導すること）。８．１０．創傷治癒を遅らせる可能性があるため、手術時は投与を中断することが望ましく、手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。８．１１．めまい、傾眠、意識消失等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．１２．ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前に尿検査を行うことが望ましい（本剤投与中も、尿蛋白等の観察を十分に行うこと）〔１１．１．１９参照〕。８．１３．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍患者：イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍患者の場合、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること（本剤に対する忍容性がないおそれがある）。９．１．２．骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増悪するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．高血圧の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．３参照〕。９．１．４．ＱＴ間隔延長又はその既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（ＱＴ間隔延長が悪化もしくは再発するおそれがある）〔１１．１．６参照〕。９．１．５．不整脈につながる心疾患、徐脈もしくは電解質異常の既往歴のある患者：Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む心室性不整脈が起こるおそれがある〔１１．１．６参照〕。９．１．６．心疾患又はその既往歴のある患者：心疾患が悪化もしくは再発するおそれがある〔１．２、８．５．１、８．５．２、１１．１．７参照〕。９．１．７．脳血管障害又はその既往歴のある患者：脳血管障害が悪化もしくは再発するおそれがある〔１１．１．１０参照〕。９．１．８．肺塞栓症又はその既往歴のある患者：肺塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある〔１１．１．８参照〕。９．１．９．肺に腫瘍のある患者：生命を脅かす重症の喀血又は生命を脅かす重症の肺出血が起こるおそれがある〔８．３、１１．１．４参照〕。９．１．１０．脳転移を有する患者：脳出血又はてんかん様発作があらわれるおそれがある〔８．４参照〕。９．１．１１．甲状腺機能障害のある患者：投与開始前に適切な処置を行うこと（症状が悪化するおそれがある）〔８．７、１１．１．１４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形の発生が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、スニチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）注意して投与すること（一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等））、グレープフルーツジュース〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤の用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮し、これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。３）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン塩酸塩、ピモジド等）［ＱＴ間隔延長、心室性不整脈＜Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。４）．抗不整脈薬（キニジン硫酸塩水和物、プロカインアミド塩酸塩、ジソピラミド、ソタロール塩酸塩等）［ＱＴ間隔延長、心室性不整脈＜Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤投与中あるいはビスホスホネート系製剤投与経験がある患者であった（また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が報告されている）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．成長板が閉鎖していないサルを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった。１５．２．２．ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、副腎皮質うっ血・副腎皮質出血（サル）及び副腎皮質壊死（ラット）が認められた。１５．２．３．反復投与毒性試験（ラット及びサル）において雌雄の生殖器官への影響が認められた。１５．２．４．６ヵ月がん原性試験（ヘミ接合体ｒａｓＨ２トランスジェニックマウス）において、胃粘膜上皮細胞過形成（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与群）、胃癌・十二指腸癌（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群）が認められた。また、脾臓血管肉腫及び子宮血管肉腫の発生頻度の増加が認められた（雌２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与群）。２年間がん原性試験（ＳＤ系ラット）において、副腎髄質の褐色細胞腫及び副腎髄質過形成の発生頻度の増加が認められた（雄３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群、１年間以上投与後）。また、十二指腸ブルンネル腺癌（雌１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与群と雄３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群）及び腺胃粘液細胞過形成（雄３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群）が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（０．１％）、血小板減少（２６．４％）、白血球減少（１９．６％）、好中球減少（２７．３％）、貧血（２２．２％）があらわれることがある〔８．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．感染症：好中球減少の有無にかかわらず肺炎、敗血症、壊死性筋膜炎等の重篤な感染症（頻度不明）があらわれることがあり、死亡例も報告されている。１１．１．３．高血圧（３０．０％）：管理できない重症高血圧が認められた場合は、休薬すること〔８．２、９．１．３参照〕。１１．１．４．出血：鼻出血（１４．４％）、皮下出血（４．０％）、口腔内出血（３．１％）、性器出血（１．３％）、喀血（１．２％）、結膜出血（１．０％）、腫瘍出血（１．１％）、消化管出血（４．５％）、脳出血（０．３％）があらわれることがある〔８．３、９．１．９参照〕。１１．１．５．消化管穿孔：腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし、消化管穿孔（０．２％）又は消化管瘻（頻度不明）があらわれることがある。また、消化管穿孔については、腫瘍の急激な壊死・縮小を伴わず発現した例も報告されている〔８．３参照〕。１１．１．６．ＱＴ間隔延長（１．１％）、心室性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）（０．３％）〔９．１．４、９．１．５参照〕。１１．１．７．心不全（１．９％）、左室駆出率低下（１１．６％）：心不全症状が認められた場合は、投与を中止すること。左室駆出率が５０％未満でかつベースラインから２０％を超えて低下した場合は、休薬又は減量すること〔１．２、８．５．１、８．５．２、９．１．６参照〕。１１．１．８．肺塞栓症（０．９％）、深部静脈血栓症（０．８％）〔９．１．８参照〕。１１．１．９．血栓性微小血管症（頻度不明）：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１０．一過性脳虚血発作（０．３％）、脳梗塞（０．２％）〔９．１．７参照〕。１１．１．１１．播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（頻度不明）：血小板数異常、血清ＦＤＰ値異常、血漿フィブリノゲン濃度異常等の血液検査異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．１２．てんかん様発作（０．２％）、可逆性後白質脳症症候群（０．２％）：てんかん様発作、ＲＰＬＳに一致する徴候や症状（高血圧（伴わない例もある）、頭痛、覚醒低下、精神機能変化、及び皮質盲を含めた視力消失など）が認められた場合は、本剤の投与を中止し、高血圧管理を含め、適切な処置を行うこと〔１．３参照〕。１１．１．１３．急性膵炎（０．８％）：腹痛等の膵炎を示唆する臨床症状や膵酵素上昇が持続する場合には画像診断等を行い、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと〔８．６参照〕。１１．１．１４．甲状腺機能障害：甲状腺機能低下症（１４．４％）、甲状腺機能亢進症（０．３％）があらわれることがあるので、本剤投与中に甲状腺機能障害を示唆する症状が認められた場合は、甲状腺機能の検査を行うこと（なお、まれに甲状腺機能亢進に引き続き、甲状腺機能低下を認める症例が報告されている）〔８．７、９．１．１１参照〕。１１．１．１５．肝不全、肝機能障害、黄疸：肝不全（０．１％）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇を伴う肝機能障害（１０．０％）、血中ビリルビン増加（４．６％）、黄疸（０．９％）があらわれることがある〔８．８参照〕。１１．１．１６．急性胆嚢炎（頻度不明）：無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがある。１１．１．１７．間質性肺炎（０．２％）。１１．１．１８．急性腎障害（１．６％）。１１．１．１９．ネフローゼ症候群（０．５％）〔８．１２参照〕。１１．１．２０．横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパシー（０．１％）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．２１．副腎機能不全（０．３％）。１１．１．２２．腫瘍崩壊症候群（０．２％）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．１３参照〕。１１．１．２３．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（１％以上～１０％未満）上気道炎、ウイルス感染、真菌感染、毛包炎、（１％未満）尿路感染、蜂巣炎、麦粒腫、爪囲炎、肺炎、耳部感染、気管支炎、歯瘻、感染性腸炎、（頻度不明）口腔感染。２）．血液：（１％以上～１０％未満）リンパ球数減少、（１％未満）好酸球数増加、単球数減少、血中エリスロポエチン増加。３）．内分泌：（１％以上～１０％未満）ＴＳＨ増加、（１％未満）ＴＳＨ減少、エストラジオール増加、甲状腺炎、遊離Ｔ３減少。４）．代謝：（１０％以上）食欲不振（３７．４）、（１％以上～１０％未満）リパーゼ増加、高アミラーゼ血症、脱水、低アルブミン血症、低リン酸血症、高尿酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、高血糖、高カリウム血症、低血糖症、高カルシウム血症、（１％未満）低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、低クロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高リン酸塩血症、アルカローシス、テタニー、血中トリグリセリド増加、糖尿病悪化、グリコヘモグロビン増加、血中アミラーゼ減少。５）．精神系：（１％以上～１０％未満）不眠症、抑うつ気分、（頻度不明）不安。６）．神経系：（１０％以上）味覚異常（３７．５）、頭痛（１７．１）、（１％以上～１０％未満）めまい、ニューロパシー、味覚消失、しびれ感、記憶障害、振戦、（１％未満）平衡障害、意識消失、回転性めまい、傾眠、認知障害、思考力低下、（頻度不明）錯感覚、知覚過敏、嗜眠。７）．眼：（１％以上～１０％未満）流涙増加、結膜炎、霧視、視覚障害、（１％未満）眼乾燥、眼脂、眼瞼炎、光視症、睫毛変色、黄斑浮腫、深径覚変化、白内障、涙腺刺激症状、眼異物感、（頻度不明）眼球浮腫。８）．耳：（１％未満）耳鳴、耳介腫脹。９）．心血管系：（１％以上～１０％未満）ほてり、（１％未満）徐脈、動悸、心筋梗塞、心嚢液貯留、頻脈、心筋症、心房細動、上室性不整脈。１０）．呼吸器：（１％以上～１０％未満）呼吸困難、鼻炎、咳嗽、発声障害、胸水、鼻乾燥、鼻痛、（１％未満）しゃっくり、湿性咳嗽、低酸素症、鼻浮腫、一酸化炭素拡散能減少、努力呼気量減少、肺水腫。１１）．消化器：（１０％以上）下痢（５５．５）、悪心（４６．８）、口内炎（３９．５）、嘔吐（２９．０）、消化不良（２６．９）、腹痛（１６．２）、便秘（１３．０）、舌炎（１１．５）、（１％以上～１０％未満）口内乾燥、逆流性食道炎、肛門直腸障害［肛門炎、肛門潰瘍等］、口唇炎、歯肉炎、腹部膨満、腹部不快感、痔核、嚥下障害、胃炎、腹水、おくび、口唇乾燥、口のしびれ感、歯周炎、（１％未満）胃腸炎、変色便、胃腸障害、口腔内浮腫、痔瘻、歯痛、唾液分泌低下、歯肉萎縮、胃酸過多、齲歯、（頻度不明）鼓腸、消化管潰瘍、食道炎。１２）．肝胆道系：（１％未満）脂肪肝。１３）．皮膚：（１０％以上）皮膚変色（３２．４）、手足症候群（３１．２）、発疹（２６．５）、毛髪変色（１７．２）、皮膚乾燥（１５．６）、顔面浮腫（１３．８）、紅斑（１０．５）、脱毛症（１０．４）、（１％以上～１０％未満）皮膚剥脱、皮膚そう痒症、皮膚水疱、皮膚炎、ざ瘡、爪異常、皮膚過角化、多汗症、湿疹、爪変色、皮膚障害、紫斑、皮膚疼痛、蕁麻疹、（１％未満）皮膚色素脱失、毛髪色素脱失、皮下結節、皮膚びらん、皮膚硬結、被角血管腫、爪甲脱落症、（頻度不明）皮膚病変、壊疽性膿皮症。１４）．筋骨格系：（１０％以上）筋骨格痛（１９．０）、（１％以上～１０％未満）関節痛、筋痛、筋痙縮、筋力低下、骨痛、（１％未満）関節腫脹、筋硬直、関節炎、鼡径部痛、筋緊張。１５）．腎臓：（１％以上～１０％未満）血中クレアチニン増加、着色尿、蛋白尿、血尿、ＢＵＮ増加、頻尿、排尿困難、（１％未満）腎機能障害、血中クレアチン増加、血中クレアチニン減少、水腎症、膿尿。１６）．生殖器：（１％未満）性器潰瘍、月経過多、不規則月経、月経遅延。１７）．その他：（１０％以上）疲労（５４．６）、粘膜炎（１９．９）、浮腫（１６．３）、無力症（１５．５）、（１％以上～１０％未満）体重減少、発熱、ＬＤＨ増加、悪寒、ＣＫ増加、ＡＬＰ増加、倦怠感、胸痛、疼痛、体重増加、熱感、（１％未満）胸部不快感、ＣＲＰ増加、創合併症、口渇、創傷治癒遅延、粘膜乾燥、握力低下、異常感、血管拡張、ＰＯ２低下、血胸、血中二酸化炭素増加、（頻度不明）過敏症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｉｎｖｉｔｒｏの試験において、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ‐α及びＰＤＧＦＲ‐β）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ‐１、ＶＥＧＦＲ‐２及びＶＥＧＦＲ‐３）、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、コロニー刺激因子‐１受容体（ＣＳＦ‐１Ｒ）及びグリア細胞由来神経栄養因子受容体（ＲＥＴ）の受容体チロシンキナーゼ活性を阻害した。また、ｉｎｖｉｖｏの腫瘍においてもＰＤＧＦＲ‐β、ＶＥＧＦＲ‐２、ＫＩＴ及びＦＬＴ３のリン酸化を阻害した。１８．２抗腫瘍効果ヒト腫瘍異種移植、マウス同系白血病、トランスジェニックマウス、及び化学発癌の各げっ歯類腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖阻害、腫瘍の退縮の効果を示した。１８．３血管新生阻害効果Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＶＥＧＦによる血管内皮細胞の増殖及び内皮細胞による血管発芽を阻害した。また、ヒト腫瘍異種移植ヌードマウス及びヒト新生児包皮を移植したＳＣＩＤマウスにおいて、移植部位における血管新生を阻害した。１８．４代謝物の薬理作用Ｉｎｖｉｔｒｏの試験において、無細胞系又は細胞系におけるＶＥＧＦＲ‐２、ＰＤＧＦＲ‐β及びＫＩＴのリン酸化に対する本剤及び主要代謝物（Ｎ‐脱エチル体）のＫｉ値又はＩＣ５０値はそれぞれ３～１３ｎｍｏｌ／Ｌ及び２～２０ｎｍｏｌ／Ｌ、ＶＥＧＦＲ‐２、ＰＤＧＦＲ‐α又はＰＤＧＦＲ‐βを発現した細胞の増殖に対するＩＣ５０値はそれぞれ４～６９ｎｍｏｌ／Ｌ及び２０～１００ｎｍｏｌ／Ｌであった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験イマチニブメシル酸塩の治療歴を有する消化管間質腫瘍患者（３０例）を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４週間連日投与２週間休薬スケジュール（４／２スケジュール）で投与した結果、４例（１３．３％）が部分奏効、８例（２６．７％）が４コース（２２週）以上持続する病状安定化であり、これを合わせたクリニカルベネフィット率は４０．０％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量５０ｍｇ（３０例）奏効率注１）（９５％信頼区間）１３．３％（４例）（３．８－３０．７）クリニカルベネフィット率注２）（９５％信頼区間）４０．０％（１２例）（２２．７－５９．４）完全奏効（ＣＲ）０％部分奏効（ＰＲ）１３．３％（４例）病状安定化（ＳＤ）≧４コース（２２週）２６．７％（８例）注１）ＲＥＣＩＳＴによるＣＲ＋ＰＲの症例の占める割合注２）ＲＥＣＩＳＴによるＣＲ＋ＰＲ＋４コース（２２週）以上持続するＳＤの症例の占める割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された３０例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少２７例（９０．０％）、好中球減少２７例（９０．０％）、白血球減少２６例（８６．７％）、手足症候群２６例（８６．７％）、皮膚変色２１例（７０．０％）、疲労２０例（６６．７％）、食欲不振２０例（６６．７％）、下痢１９例（６３．３％）、ヘモグロビン減少１８例（６０．０％）、口内炎１８例（６０．０％）等であった。１７．１．２海外第Ｉ／ＩＩ相試験イマチニブメシル酸塩の治療に抵抗性又は不忍容の消化管間質腫瘍患者を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４／２スケジュールで投与された５５例中５例（９．１％）が部分奏効、２８例（５０．９％）が２２週以上持続する病状安定化であり、クリニカルベネフィット率は６０．０％であった。無増悪期間中央値は３４．０週（９５％信頼区間：２２．０－４６．０）であった。本剤を投与された５５例のうち、５４例（９８％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労３７例（６７％）、下痢３１例（５６％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群２７例（４９％）、口内炎２３例（４２％）、高血圧２１例（３８％）、悪心２０例（３６％）、皮膚変色１５例（２７％）、嘔吐１５例（２７％）、ＣＫ増加１３例（２４％）、味覚障害１２例（２２％）等であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験イマチニブメシル酸塩の治療に抵抗性又は不忍容の消化管間質腫瘍患者を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４／２スケジュールで投与した結果、第ＩＩＩ相試験（スニチニブ群２０７例、プラセボ群１０５例）における無増悪期間中央値はスニチニブ群で２７．３週、プラセボ群で６．４週であった。奏効率は、それぞれ６．８％（１４／２０７）（９５％信頼区間：３．７－１１．１）、０％（０／１０５）であった。（２００５年１月時点の中間解析結果）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－スニチニブ群（２０７例）プラセボ群（１０５例）ｐ‐値注）ハザード比無増悪期間中央値（週）（９５％信頼区間）２７．３（１６．０－３２．１）６．４（４．４－１０．０）＜０．００１０．３２９（０．２３３－０．４６６）注）ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１．独立効果判定機関の評価に基づく無増悪期間（ＴＴＰ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤投与群で安全性評価対象２０２例のうち、１６８例（８３％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労６８例（３４％）、下痢５９例（２９％）、皮膚変色５０例（２５％）、悪心４８例（２４％）、食欲不振３８例（１９％）、味覚異常３６例（１８％）、口内炎３１例（１５％）、嘔吐３１例（１５％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群２８例（１４％）、発疹２６例（１３％）等であった。〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．４国内第ＩＩ相試験腎細胞癌患者（未治療患者群２５例、既治療患者群２６例）を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４／２スケジュールで投与した結果、未治療患者群の奏効例は１２例（４８．０％）、既治療患者群の奏効例は１２例（４６．２％）であった。組織分類では淡明細胞癌が９６．１％（４９／５１）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－未治療患者群（２５例）既治療患者群（２６例）奏効率注）（９５％信頼区間）４８．０％（１２例）（２７．８－６８．７）４６．２％（１２例）（２６．６－６６．６）完全奏効（ＣＲ）４．０％（１例）０％部分奏効（ＰＲ）４４．０％（１１例）４６．２％（１２例）注）ＲＥＣＩＳＴによるＣＲ＋ＰＲの症例の占める割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された５１例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少４７例（９２．２％）、白血球減少４３例（８４．３％）、好中球減少４０例（７８．４％）、皮膚変色３７例（７２．５％）、ＬＤＨ増加３６例（７０．６％）、リンパ球数減少３５例（６８．６％）、リパーゼ増加３２例（６２．７％）、食欲不振３１例（６０．８％）、ＡＳＴ増加３１例（６０．８％）、疲労３０例（５８．８％）等であった。１７．１．５海外第ＩＩ相試験腎細胞癌患者（既治療患者群１０６例）を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４／２スケジュールで投与した結果、奏効率は２５．５％（２７／１０６）であり、無増悪期間中央値は３４．０週（９５％信頼区間：２４．１－３６．０）であった。組織分類では淡明細胞癌が９１．５％（９７／１０６）であった。（２００５年１月時点の中間解析結果）本剤を投与された１０６例のうち、１０５例（９９％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労５３例（５０％）、味覚異常５０例（４７％）、下痢４９例（４６％）、悪心４７例（４４％）、口内炎４１例（３９％）、消化不良３９例（３７％）、食欲不振３３例（３１％）、皮膚変色３１例（２９％）、嘔吐２８例（２６％）、発疹２５例（２４％）等であった。１７．１．６海外第ＩＩ相試験腎細胞癌患者（既治療患者群６３例）を対象として、本剤５０ｍｇ／日を４／２スケジュールで投与した結果、奏効率は３６．５％（２３／６３）であり、無増悪期間中央値は３７．７週（９５％信頼区間：２４．０－４６．４）であった。組織分類では淡明細胞癌が８７．３％（５５／６３）であった。本剤を投与された６３例のうち、６１例（９７％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労４５例（７１％）、悪心３７例（５９％）、下痢３４例（５４％）、口内炎２９例（４６％）、消化不良２９例（４６％）、嘔吐２４例（３８％）、皮膚変色２３例（３７％）、味覚障害２１例（３３％）、便秘１８例（２９％）、駆出率異常１６例（２５％）であった。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験腎細胞癌患者（未治療患者群）を対象として、本剤（５０ｍｇ／日、４／２スケジュール）又はインターフェロンアルファ‐２ａ（６週間を１サイクルとして週３回間歇皮下投与、１週目３ＭＵ、２週目６ＭＵ、３週目以降９ＭＵ）を投与した第ＩＩＩ相無作為化比較試験の結果、無増悪生存期間中央値はスニチニブ群で４７．３週（９５％信頼区間：４２．６－５０．７）、インターフェロンアルファ‐２ａ群で２２．０週（９５％信頼区間：１６．４－２４．０）であった。奏効率はそれぞれ２７．５％（１０３／３７５）及び５．３％（２０／３７５）であった。組織分類では淡明細胞癌がそれぞれ８９．１％（３３４／３７５）及び９０．４％（３３９／３７５）であった。（２００５年１１月時点の中間解析結果）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－スニチニブ群（３７５例）インターフェロンアルファ‐２ａ群（３７５例）ｐ‐値注）ハザード比無増悪生存期間中央値（週）（９５％信頼区間）４７．３（４２．６－５０．７）２２．０（１６．４－２４．０）＜０．００１０．４１５（０．３２０－０．５３９）注）ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２．独立効果判定機関の評価に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤を投与された３７５例のうち、３５７例（９５．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢１９９例（５３．１％）、疲労１９１例（５０．９％）、悪心１６６例（４４．３％）、味覚異常１５８例（４２．１％）、消化不良９６例（２５．６％）、食欲不振９６例（２５．６％）、口内炎９４例（２５．１％）、嘔吐９０例（２４％）、高血圧８９例（２３．７％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群７６例（２０．３％）等であった。〈膵神経内分泌腫瘍〉１７．１．８国内第ＩＩ相試験根治切除不能な進行再発・転移高分化型膵神経内分泌腫瘍（１２例）を対象として、本剤３７．５ｍｇ／日を連日投与した結果、５例（４１．７％）が部分奏効、４例（３３．３％）が２４週以上持続する病状安定化であり、これを合わせたクリニカルベネフィット率は７５．０％であった。［５．２参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量３７．５ｍｇ（１２例）奏効率注１）（９５％信頼区間）４１．７％（５例）（１５．２－７２．３）クリニカルベネフィット率注２）（９５％信頼区間）７５．０％（９例）（４２．８－９４．５）完全奏効（ＣＲ）０％部分奏効（ＰＲ）４１．７％（５例）病状安定化（ＳＤ）≧２４週３３．３％（４例）注１）ＲＥＣＩＳＴによるＣＲ＋ＰＲの症例の占める割合注２）ＲＥＣＩＳＴによるＣＲ＋ＰＲ＋２４週以上持続するＳＤの症例の占める割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された１２例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、下痢９例（７５．０％）、高血圧８例（６６．７％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群８例（６６．７％）、頭痛６例（５０．０％）、味覚異常５例（４１．７％）、発熱５例（４１．７％）、悪心４例（３３．３％）、疲労４例（３３．３％）、好中球数減少４例（３３．３％）等であった。１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験根治切除不能な進行再発・転移高分化型膵神経内分泌腫瘍患者における第ＩＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ比較試験において、本剤３７．５ｍｇ／日を連日投与した。本試験（スニチニブ群８６例、プラセボ群８５例）は、事前に計画された中間解析に必要なイベント数に到達する前に早期中止され、試験中止時における無増悪生存期間中央値はスニチニブ群で１１．４ヵ月（９５％信頼区間：７．４－１９．８）、プラセボ群で５．５ヵ月（９５％信頼区間：３．６－７．４）、ハザード比は０．４１８（９５％信頼区間：０．２６３－０．６６２）であった。［５．２参照］図３．治験責任（分担）医師の評価に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤を投与された８３例において発現した主な副作用は、下痢４４例（５３．０％）、悪心３２例（３８．６％）、無力症２６例（３１．３％）、疲労２４例（２８．９％）、毛髪変色２４例（２８．９％）、好中球減少症２４例（２８．９％）、嘔吐２１例（２５．３％）、高血圧１９例（２２．９％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１９例（２２．９％）、口内炎１８例（２１．７％）等であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響進行固形癌患者２４例の評価可能例を対象にＱＴ間隔延長の検討を行った。薬物血漿中濃度が治療域の場合、ＱＴｃＦ平均値のベースラインからの最大変化は、９．６ｍｓｅｃ（９０％信頼区間の上限１５．１ｍｓｅｃ）であった。薬物血漿中濃度が治療域の約２倍の場合、ＱＴｃＦ平均値のベースラインからの最大変化は、１５．４ｍｓｅｃ（９０％信頼区間の上限２２．４ｍｓｅｃ）であった。陽性対照として投与したモキシフロキサシン（４００ｍｇ）のＱＴｃＦ平均値のベースラインからの最大変化は５．６ｍｓｅｃであった。グレード２（ＣＴＣＡＥｖｅｒｓｉｏｎ３．０）を超えるＱＴｃ間隔の延長は認められず、不整脈が認められた患者はなかった（外国人データ）。