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ネクサバール錠２００ｍｇ
| 一般名 | ソラフェニブトシル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291017F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4763.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。２）．切除不能な肝細胞癌。３）．根治切除不能な甲状腺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉サイトカイン製剤による治療歴のない根治切除不能又は転移性腎細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌（経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌／肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等）患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈切除不能な肝細胞癌〉肝細胞癌に対する切除及び局所療法後の補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．５．〈切除不能な肝細胞癌〉肝機能障害の程度、局所療法の適応の有無、全身化学療法歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容に準じて、適応患者の選択を行うこと。５．６．〈根治切除不能な甲状腺癌〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。５．７．〈根治切除不能な甲状腺癌〉甲状腺未分化癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈根治切除不能な甲状腺癌〉放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはソラフェニブとして１回４００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。７．２．〈効能共通〉高脂肪食の食後に本剤を投与した場合、血漿中濃度が低下するとの報告がある。高脂肪食摂取時には食事の１時間前から食後２時間までの間を避けて服用すること〔１６．２．１参照〕。７．３．〈切除不能な肝細胞癌〉肝細胞癌に対する局所療法との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．４．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。［減量基準］１）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉通常投与量：１回４００ｍｇを１日２回経口投与。２）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉１段階減量：１回４００ｍｇを１日１回経口投与。３）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉２段階減量：１回４００ｍｇを隔日経口投与。・〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉皮膚毒性〔８．１、１１．１．１参照〕１）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉皮膚の副作用のグレード１：手足の皮膚の感覚障害、刺痛、痛みを伴わない皮膚腫脹や痛みを伴わない紅斑、日常生活に支障を来さない程度の不快な皮膚症状；発現回数問わず本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する。２）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉皮膚の副作用のグレード２：手足の皮膚の痛みを伴う紅斑や手足の皮膚の痛みを伴う皮膚腫脹、日常生活に支障を来す不快な皮膚症状；発現回数１回目は本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する、発現回数１回目で７日以内に改善が見られない場合あるいは発現回数２回目又は３回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を１段階下げる（４００ｍｇ１日１回又は４００ｍｇ隔日１回）、発現回数４回目は本剤の投与を中止する。３）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉皮膚の副作用のグレード３：手足の皮膚の湿性落屑、皮膚潰瘍形成、皮膚水疱形成、皮膚の激しい痛み、仕事や日常生活が不可能になる重度の不快な皮膚症状；発現回数１回目又は２回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を１段階下げる（４００ｍｇ１日１回又は４００ｍｇ隔日１回）、発現回数３回目は本剤の投与を中止する。・〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉血液学的毒性〔８．５、１１．１．１３参照〕１）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉血液学的毒性のグレード０～２：投与継続し、用量の変更なし。２）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉血液学的毒性のグレード３：投与継続し、用量を１段階下げる（２段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）。３）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉血液学的毒性のグレード４：グレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を１段階下げる（２段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、（グレード０～２に軽快するまで３０日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする）。・〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉非血液学的毒性（薬物治療を行っていない嘔気／嘔吐又は下痢は除く）１）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉非血液学的毒性のグレード０～２＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：投与継続し、用量の変更なし。２）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉非血液学的毒性のグレード３＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：グレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を１段階下げる（２段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、（グレード０～２に軽快するまで３０日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする）。３）．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉非血液学的毒性のグレード４＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：投与中止。７．５．〈根治切除不能な甲状腺癌〉副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。［減量基準］１）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉通常投与量：１回４００ｍｇを１日２回経口投与。２）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉１段階減量：１回４００ｍｇと１回２００ｍｇとを交互に１２時間間隔で経口投与。３）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉２段階減量：１回２００ｍｇを１日２回経口投与。４）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉３段階減量：１回２００ｍｇを１日１回経口投与。・〈根治切除不能な甲状腺癌〉皮膚毒性〔８．１、１１．１．１参照〕１）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉皮膚の副作用のグレード１：手足の皮膚の感覚障害、刺痛、痛みを伴わない皮膚腫脹や痛みを伴わない紅斑、日常生活に支障を来さない程度の不快な皮膚症状；発現回数問わず本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する。２）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉皮膚の副作用のグレード２：手足の皮膚の痛みを伴う紅斑や手足の皮膚の痛みを伴う皮膚腫脹、日常生活に支障を来す不快な皮膚症状；発現回数１回目は本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法及び１段階減量を考慮する、発現回数１回目で７日以内に改善が見られない場合又は発現回数２回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を１段階下げる、発現回数３回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を２段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、発現回数４回目は本剤の投与を中止する（グレード２の副作用により減量し、減量後の用量でグレード２以上の副作用が少なくとも２８日間認められない場合は、開始時の用量に増量することができる）。３）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉皮膚の副作用のグレード３：手足の皮膚の湿性落屑、皮膚潰瘍形成、皮膚水疱形成、皮膚の激しい痛み、仕事や日常生活が不可能になる重度の不快な皮膚症状；発現回数１回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を１段階下げる、発現回数２回目はグレード０～１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合は投与量を２段階下げる、発現回数３回目は本剤の投与を中止する（グレード３の副作用により減量し、減量後の用量でグレード２以上の副作用が少なくとも２８日間認められない場合は、開始時の用量に増量することができる）。・〈根治切除不能な甲状腺癌〉血液学的毒性〔８．５、１１．１．１３参照〕１）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉血液学的毒性のグレード０～２：投与継続し、用量の変更なし。２）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉血液学的毒性のグレード３：投与継続し、用量を１段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）。３）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉血液学的毒性のグレード４：グレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を２段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、（グレード０～２に軽快するまで３０日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする）。・〈根治切除不能な甲状腺癌〉非血液学的毒性（薬物治療を行っていない嘔気／嘔吐又は下痢は除く）１）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉非血液学的毒性のグレード０～１＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：発現回数問わず投与継続し、用量の変更なし。２）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉非血液学的毒性のグレード２＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：発現回数問わず投与継続し、用量を１段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、（グレード２の副作用により減量し、減量後の用量でグレード２以上の副作用が少なくとも２８日間認められない場合は、開始時の用量に増量又は１段階増量することができる）。３）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉非血液学的毒性のグレード３＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：発現回数１回目はグレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を１段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、発現回数１回目で７日以内に改善が見られない場合あるいは発現回数２回目又は３回目はグレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を２段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、発現回数４回目はグレード０～２に軽快するまで休薬し、用量を３段階下げる（３段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする）、（グレード０～２に軽快するまで３０日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする、グレード３の副作用により減量し、減量後の用量でグレード２以上の副作用が少なくとも２８日間認められない場合は、開始時の用量に増量又は１段階増量することができる）。４）．〈根治切除不能な甲状腺癌〉非血液学的毒性のグレード４＜薬物治療してない嘔気／嘔吐・下痢は除く＞：発現回数問わず投与中止。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉手足症候群、剥脱性皮膚炎、中毒性表皮壊死融解症（ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑、ケラトアカントーマ、皮膚有棘細胞癌が現れる事があるので必要に応じ皮膚科受診するよう、患者に指導すること（ＴＥＮ：ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ）〔７．４、７．５、１１．１．１－１１．１．３参照〕。８．２．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。なお、主に肝細胞癌又は肝硬変のある患者において肝性脳症が報告されているので、これらの患者に投与する際は、血中アンモニア値等の検査を行うとともに、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。８．３．〈効能共通〉急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、呼吸困難、発熱、咳嗽等の臨床症状を十分に観察すること。また、呼吸困難、発熱、咳嗽等の症状があらわれた場合には速やかに連絡するよう患者に説明すること〔１１．１．６参照〕。８．４．〈効能共通〉血圧上昇が認められることがあるので、本剤投与中は定期的に血圧測定を行うことが望ましい。高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意しながら投与すること。高血圧があらわれた場合には、降圧剤の投与など適切な処置を行い、重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、投与の中止を考慮すること〔９．１．１、１１．１．７参照〕。８．５．〈効能共通〉白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少、貧血があらわれることがあるので、定期的に白血球分画を含む血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．４、７．５、１１．１．１３参照〕。８．６．〈効能共通〉血清アミラーゼ上昇や血清リパーゼ上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に膵酵素を含む血液検査を行うこと〔１１．１．１４参照〕。８．７．〈効能共通〉創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術時は投与を中断することが望ましく、手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。８．８．〈根治切除不能な甲状腺癌〉定期的に血清カルシウム濃度を測定すること。８．９．〈根治切除不能な甲状腺癌〉定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔８．４、１１．１．７参照〕。９．１．２．血栓塞栓症の既往のある患者：心筋虚血、心筋梗塞などがあらわれるおそれがある〔１１．１．９参照〕。９．１．３．脳転移のある患者：脳出血があらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：臨床試験で除外されている〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与中止後少なくとも２週間は有効な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）でヒトの臨床用量を下回る用量で胚毒性・胎仔毒性及び催奇形作用が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない（動物実験で成長段階の若齢イヌに骨への影響及び歯への影響が報告されている）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤は薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）による酸化的代謝とグルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ１Ａ９）によるグルクロン酸抱合により代謝されることが示されているので、ＣＹＰ３Ａ４の活性に影響を及ぼす薬剤やＵＧＴ１Ａ９の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与すること。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験で、本剤のＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ８に対する阻害活性が示されており、これらの酵素により代謝される他の薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。１０．２．併用注意：１）．イリノテカン［イリノテカンのＡＵＣが２６～４２％増加及びその活性代謝物であるＳＮ－３８のＡＵＣが６７～１２０％増加するとの報告がある（本剤はＵＧＴ１Ａ１によるグルクロン酸抱合を阻害することにより、ＳＮ－３８の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。２）．ドキソルビシン［ドキソルビシンのＡＵＣが２１％増加したとの報告がある（機序不明）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬及びセイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（リファンピシン）［リファンピシンとの併用により本剤のＡＵＣが３７％減少したとの報告があり、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬等の併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある（Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることが示唆されている）］。②．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、デキサメタゾン等）及びセイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品［ＣＹＰ３Ａ４誘導薬等の併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある（Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されることが示唆されている）］。４）．ワルファリン〔１６．７．１参照〕［ワルファリンを併用した症例において、出血又はプロトロンビン時間の延長＜ＩＮＲ値の上昇＞の報告があるので、本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はＩＮＲのモニタリングを行うこと（機序不明）］。５）．ドセタキセル［ドセタキセルのＡＵＣが３６～８０％増加したとの報告がある（機序不明）］。６）．パクリタキセル／カルボプラチン［パクリタキセル及びカルボプラチンとの併用により本剤のＡＵＣが４７％増加し、パクリタキセルのＡＵＣが２９％増加及びパクリタキセルの活性代謝物の６－ＯＨパクリタキセルのＡＵＣが５０％増加したとの報告がある（機序不明）］。７）．カペシタビン［カペシタビンのＡＵＣが５０％増加及びその活性代謝物であるフルオロウラシルのＡＵＣが５２％増加したとの報告がある（機序不明）］。８）．フラジオマイシン（経口剤：国内未発売）〔１６．７．２参照〕［フラジオマイシンとの併用により本剤のＡＵＣが５４％低下したとの報告があり、抗生物質との併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある（フラジオマイシンの腸内細菌叢への影響により、本剤の腸肝循環が抑制される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験の病理組織学的検査で、ラット及びイヌにおいて精細管変性及び精巣上体精子減少等、ラットにおいて黄体の中心壊死、卵胞成熟抑制等が認められており、生殖機能障害及び受胎能障害を及ぼす可能性が示唆されている。（取扱い上の注意）アルミ袋の開封後は吸湿により製剤の溶出性が低下することがあるので、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．手足症候群（４６．７％）、はく脱性皮膚炎（頻度不明）：皮膚症状があらわれた場合には対症療法、減量、休薬又は投与の中止を考慮すること〔７．４、７．５、８．１参照〕。１１．１．２．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（１．４％）〔８．１参照〕。１１．１．３．ケラトアカントーマ（０．６％）、皮膚有棘細胞癌（０．６％）〔８．１参照〕。１１．１．４．出血（消化管出血、気道出血、脳出血、口腔内出血、鼻出血、爪床出血、血腫、腫瘍出血）（７．５％）：死亡に至る例が報告されている。重篤な出血が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．５．劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害・黄疸（０．８％）、肝不全（頻度不明）、肝性脳症（頻度不明）：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全、肝性脳症があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．６．急性肺障害、間質性肺炎（いずれも頻度不明）：異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、急性肺障害、間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．７．高血圧クリーゼ（頻度不明）〔８．４、９．１．１参照〕。１１．１．８．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．９．心筋虚血・心筋梗塞（１．１％）：死亡に至る例が報告されている〔９．１．２参照〕。１１．１．１０．うっ血性心不全（０．３％）：死亡に至る例が報告されている。１１．１．１１．消化管穿孔（頻度不明）、消化管潰瘍（０．３％）：消化管穿孔により死亡に至る例が報告されている。１１．１．１２．出血性腸炎、虚血性腸炎（いずれも頻度不明）：出血性腸炎、虚血性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、激しい腹痛・激しい下痢・激しい血便等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１３．白血球減少（１．５％）、好中球減少（１．２％）、リンパ球減少（１．８％）、血小板減少（２．１％）、貧血（３．４％）：感染症、出血傾向等の発現に留意すること〔７．４、７．５、８．５参照〕。１１．１．１４．膵炎（０．３％）：腹痛等の膵炎を示唆する症状が認められた場合や膵酵素上昇が持続する場合には、本剤を休薬又は投与中止し、適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。１１．１．１５．腎不全（頻度不明）。１１．１．１６．ネフローゼ症候群（頻度不明）、タンパク尿（１．８％）。１１．１．１７．低ナトリウム血症（０．６％）：意識障害、全身倦怠感、嘔吐等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。１１．１．１８．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：呼吸困難、血管浮腫、発疹、血圧低下等があらわれることがある。１１．１．１９．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．２０．低カルシウム血症（２．８％）：異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１～１０％未満）過敏性反応（皮膚反応及びじん麻疹を含む）。２）．血液：（０．１～１％未満）プロトロンビン時間延長、ＩＮＲ上昇。３）．皮膚：（１０％以上）脱毛、発疹・皮膚落屑、皮膚そう痒、（１～１０％未満）皮膚乾燥、潮紅、ざ瘡、（頻度不明）白血球破砕性血管炎、紅斑、皮膚過角化、湿疹。４）．精神神経系：（１～１０％未満）末梢感覚神経障害、浮動性めまい、（０．１～１％未満）うつ、耳鳴。５）．筋・骨格系：（１～１０％未満）関節痛、筋痛、（頻度不明）筋痙縮。６）．呼吸器：（１～１０％未満）嗄声、（頻度不明）鼻漏。７）．循環器：（１０％以上）高血圧、（頻度不明）ＱＴ延長。８）．消化器：（１０％以上）下痢、リパーゼ上昇、口内炎（口内乾燥及び舌痛を含む）、食欲不振、悪心、（１～１０％未満）アミラーゼ上昇、便秘、嘔吐、消化不良、嚥下障害、（０．１～１％未満）胃炎、（頻度不明）胃食道逆流性疾患。９）．肝臓：（１～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、（０．１～１％未満）胆のう炎、（頻度不明）胆管炎、ＬＤＨ上昇。１０）．その他：（１０％以上）疼痛（口内疼痛、腹痛、骨痛、頭痛及びがん疼痛を含む）、疲労、体重減少、（１～１０％未満）発熱、感染、浮腫、味覚異常、粘膜炎症、低リン酸血症、低カリウム血症、インフルエンザ様症状、無力症、脱水、（０．１～１％未満）甲状腺機能低下、甲状腺機能亢進、高カリウム血症、勃起不全、女性化乳房、（頻度不明）放射線照射リコール反応、毛包炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤は腫瘍進行に関与するＣ‐Ｒａｆ、正常型及び変異型Ｂ‐Ｒａｆキナーゼ活性、並びにＦＬＴ‐３、ｃ‐ＫＩＴなどの受容体チロシンキナーゼ活性を阻害した。さらに、本剤は腫瘍血管新生に関与する血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体などのチロシンキナーゼ活性を阻害した。Ｉｎｖｉｖｏ試験では、本剤は腎細胞癌及び肝細胞癌細胞株を用いた担癌マウスにおいて、腫瘍組織中の血管新生を抑制した。また、肝細胞癌細胞株を用いた担癌マウスでは、腫瘍細胞のＥＲＫリン酸化を抑制し、アポトーシスを誘導した。１８．２抗腫瘍効果本剤は腎細胞癌細胞株（ＲＥＮＣＡ、７８６‐Ｏ）及び肝細胞癌細胞株（ＰＬＣ／ＰＲＦ／５）を移植したマウスにおいて腫瘍の増殖を抑制した。さらに、ｋ‐ｒａｓ又はｂ‐ｒａｆの変異を有するヒト由来腫瘍の他、ＥＧＦＲ等の増殖因子受容体を過剰発現している腫瘍の担癌マウスにおいても、腫瘍増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験サイトカイン製剤（インターフェロンα、インターフェロンγ、インターロイキン２）及び腎摘出の治療歴のある切除不能又は転移性腎細胞癌患者を対象として、非対照、非盲検により、ＲＥＣＩＳＴによる奏効率を有効性の主要評価項目とする試験を実施した。有効性評価対象例１２９例のうち、組織型分類では淡明細胞癌が１１２例（８６．８％）であり、Ｍｏｔｚｅｒリスク分類では低リスク患者が５２例（４０．３％）、中等度リスク患者が７７例（５９．７％）であった。腫瘍評価判定委員会により１６例が奏効と判定された（奏効率：１２．４％［９５％信頼区間：７．３～１９．４％］）。安全性評価対象１３１例中１２７例（９６．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、リパーゼ増加７３例（５５．７％）、手足皮膚反応７２例（５５．０％）、脱毛５１例（３８．９％）、アミラーゼ増加５０例（３８．２％）、皮疹４９例（３７．４％）、下痢４４例（３３．６％）、代謝／検査－その他３９例（２９．８％）、高血圧３６例（２７．５％）であった。［５．１、７．１参照］１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験全身投与による治療１レジメン（インターフェロンα、インターロイキン２等）の治療歴がある切除不能又は転移性腎細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、全生存期間（ＯＳ）を主要評価項目、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効率等を副次的評価項目とする試験を実施した。有効性評価対象となったのは、７６９例（ソラフェニブ群３８４例、プラセボ群３８５例）であり、組織型分類では、ソラフェニブ群３７７例（９８．２％）、プラセボ群３８０例（９８．７％）が淡明細胞癌であった。Ｍｏｔｚｅｒリスク分類では、ソラフェニブ群の２００例（５２．１％）、プラセボ群の１９４例（５０．４％）が低リスク患者であり、他は中等度リスク患者であった。有効性評価対象例において、ＰＦＳの中央値はプラセボ群で８４日、ソラフェニブ群で１６８日であった。ＰＦＳに関する解析はＭｏｔｚｅｒリスク分類及び国による層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定により行い、その結果、ソラフェニブのＰＦＳに対する効果は有意であった（ｐ＜０．０００００１）。ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．５１（９５％信頼区間：０．４３～０．６０）であった。また、ＯＳについて、イベント（死亡）数が２２０にて中間解析を行った結果、層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定のｐ値は０．０１５であり、中間解析の有意水準として設定された０．０００５には至らなかったものの、ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．７１（９５％信頼区間：０．５４～０．９４）であり、ソラフェニブ群ではプラセボ群に比して３９％の延長を示した。ソラフェニブ群の安全性評価対象３８４例中２８２例（７３．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、皮疹１２０例（３１．３％）、下痢１１６例（３０．２％）、手足皮膚反応１０１例（２６．３％）、脱毛８７例（２２．７％）であった。［５．１、７．１参照］〈切除不能な肝細胞癌〉１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験全身化学療法歴のない切除又は局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法／肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）が適用されない、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａの肝細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、ＯＳ等を主要評価項目、ＴＴＰ（ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）等を副次評価項目とする試験を実施した。有効性評価対象となったのは、６０２例（ソラフェニブ群２９９例、プラセボ群３０３例）であった。ＯＳの中央値はプラセボ群２４１日、ソラフェニブ群３２４日であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なＯＳの延長が認められた（ｐ＝０．０００５８３）。ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．６９３１（９５％信頼区間：０．５５４９～０．８６５８）であった。ソラフェニブ群の安全性評価対象２９７例中２３６例（７９．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢１１６例（３９．１％）、疲労６４例（２１．５％）、手足皮膚反応６３例（２１．２％）であった。［７．１参照］〈根治切除不能な甲状腺癌〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験本試験への組入れ前１４ヵ月以内に病勢進行が確認された局所進行又は転移性の分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、Ｈｕｒｔｈｌｅ細胞癌、及び低分化癌）、未分化癌又は髄様癌の所見が認められない甲状腺癌の特殊型の患者で、かつ放射性ヨウ素治療抵抗性（標的病変にヨウ素の取り込みが認められない、放射性ヨウ素治療後も標的病変における病勢進行が認められる、又は累積線量で２２．２Ｇｂｑ（６００ｍＣｉ）以上の放射性ヨウ素治療を受けている）の患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、ＰＦＳを主要評価項目、ＯＳ、ＴＴＰ等を副次評価項目とする試験を実施した。なお、適切な局所治療がなされていない気管、気管支、又は食道への出血の危険性を伴う腫瘍の浸潤を認める患者は除外された。有効性評価対象となったのは、４１７例（ソラフェニブ群２０７例、プラセボ群２１０例）であり、日本人患者２２例（ソラフェニブ群１２例、プラセボ群１０例）が含まれた。ＰＦＳの中央値はプラセボ群で１７５日、ソラフェニブ群で３２９日であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なＰＦＳの延長が認められた（ｐ＜０．０００１）。ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．５８７（９５％信頼区間：０．４５４～０．７５８）であった。ソラフェニブ群の安全性評価対象２０７例中２００例（９６．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応１５７例（７５．８％）、脱毛１３９例（６７．１％）、下痢１３４例（６４．７％）、皮疹／落屑９９例（４７．８％）、疲労８９例（４３．０％）、高血圧７７例（３７．２％）、体重減少７５例（３６．２％）、食欲不振６０例（２９．０％）、粘膜炎／口内炎４４例（２１．３％）であった。［７．１参照］１７．１．５国内第ＩＩ相試験根治切除不能な甲状腺未分化癌、又は局所進行若しくは転移性の甲状腺髄様癌患者を対象として、非対照、非盲検により、安全性評価を主目的とした試験を実施した。有効性評価対象となったのは、それぞれ１０例及び８例であり、治験担当医師によるＲＥＣＩＳＴに基づく奏効率は、それぞれ０％及び２５．０％（９５％信頼区間：３．２～６５．１％）であった。安全性評価対象１８例中１８例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応１３例（７２．２％）、脱毛１０例（５５．６％）、高血圧９例（５０．０％）、口内炎７例（３８．９％）、血中甲状腺刺激ホルモン増加６例（３３．３％）、発疹６例（３３．３％）、斑状丘疹状皮疹６例（３３．３％）、下痢５例（２７．８％）、ＡＬＴ増加５例（２７．８％）、ＡＳＴ増加４例（２２．２％）であった。［７．１参照］１７．２製造販売後調査等〈切除不能な肝細胞癌〉１７．２．１日韓共同第ＩＩＩ相試験根治的治療不能の進行性肝細胞癌に対して肝動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施行し、治療効果（腫瘍壊死効果２５％以上又は腫瘍縮小率２５％以上）が認められた、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａの肝細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、ＴＴＰを主要評価項目、ＯＳを副次評価項目とする試験を実施した。有効性評価対象となったのは、４５８例（ソラフェニブ群２２９例、プラセボ群２２９例）であり、日本人患者３８７例（ソラフェニブ群１９６例、プラセボ群１９１例）が含まれた。ＴＴＰの中央値はプラセボ群３．７ヵ月、ソラフェニブ群５．４ヵ月であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なＴＴＰの延長は認められなかった（ｐ＝０．２５２）。ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．８７（９５％信頼区間：０．７０～１．０９）であった。ソラフェニブ群の安全性評価対象２２９例中２２９例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応１８８例（８２．１％）、リパーゼ増加１０１例（４４．１％）、脱毛９４例（４１．０％）であった。１７．２．２国際共同第ＩＩＩ相試験外科的切除術又は局所療法（ラジオ波焼灼療法又は経皮的エタノール注入療法）による根治的治療施行後に完全奏効が得られた、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ（７点以下）の肝細胞癌患者を対象とした術後補助化学療法として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、無再発生存期間（ＲＦＳ）を主要評価項目、ＴＴＲ、ＯＳを副次評価項目とする試験を実施した。有効性評価対象となったのは、１１１４例（ソラフェニブ群５５６例、プラセボ群５５８例）であり、日本人患者１４９例（ソラフェニブ群７２例、プラセボ群７７例）が含まれた。ＲＦＳの中央値はプラセボ群３３．８ヵ月、ソラフェニブ群３３．４ヵ月であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なＲＦＳの延長は認められなかった（ｐ＝０．２６）。ハザード比（ソラフェニブ／プラセボ）は０．９４０（９５％信頼区間：０．７８０～１．１３４）であった。ソラフェニブ群の安全性評価対象５５９例中５２６例（９４％）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応３８９例（６９．６％）、下痢２１５例（３８．５％）、脱毛１７９例（３２．０％）であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響固形癌患者３１例に本剤４００ｍｇを１日２回２８日間経口投与し、ＱＴ間隔延長の評価を行った。本剤の最高血中濃度到達時における、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化の平均値（±標準偏差）は、９．０（±１８．０）ｍｓｅｃであった。陽性対照として使用したモキシフロキサシン（４００ｍｇ）の投与２時間後における、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化の平均値（±標準偏差）は、４．９（±１３．７）ｍｓｅｃであった。なお、ＱＴｃＦが５００ｍｓｅｃを超えた例はなかった（外国人データ）。