シタラビン点滴静注液４００ｍｇ「ＮＩＧ」
| 一般名 | シタラビン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4224401A8030 |
| 剤型・規格 | 液剤・４００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 1678.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．シタラビン大量療法急性白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病）における次記療法：・急性白血病（再発又は難治例の急性骨髄性白血病、再発又は難治例の急性リンパ性白血病（ただし、他の抗腫瘍剤と併用する場合に限る））に対する寛解導入療法（サルベージ療法）。・急性白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ただし、他の抗腫瘍剤と併用する場合に限る））における地固め療法。再発又は難治性の悪性リンパ腫（ただし、他の抗腫瘍剤と併用する場合に限る）。２）．腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置。
用法・用量
〈シタラビン大量療法〉（１）．急性骨髄性白血病再発又は難治例に対する寛解導入療法（サルベージ療法）通常、成人には、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を５％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して３００～５００ｍＬとし、１２時間毎に３時間かけて点滴で最大６日間連日静脈内投与する。小児に投与する場合には、シタラビンとして１回３ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３日間連日静脈内投与する。地固め療法通常、成人には、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を５％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して３００～５００ｍＬとし、１２時間毎に３時間かけて点滴で最大６日間静脈内投与、又は１回３ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３日間静脈内投与する。小児に投与する場合には、シタラビンとして１回１～２ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３～５日間静脈内投与、又は１回３ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３日間静脈内投与する。（２）．急性リンパ性白血病通常、成人には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を５％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して３００～５００ｍＬとし、１２時間毎に３時間かけて点滴で最大６日間連日静脈内投与する。小児に投与する場合には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３日間連日静脈内投与する。（３）．悪性リンパ腫通常、成人には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を５％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して３００～５００ｍＬとし、１日１～２回３時間かけて点滴で１～２日間（最大２回）連日静脈内投与する。小児に投与する場合には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして１回２ｇ／㎡を１２時間毎に３時間かけて点滴で３日間連日静脈内投与する。なお、患者の年齢、末梢血及び骨髄の状態等により適宜減量する。〈腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置〉再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉点滴時間は本剤の有効性及び安全性に関与しており、点滴時間の短縮は血中濃度の上昇により中枢神経系毒性増加につながるおそれがあり、点滴時間の延長は患者の負担も大きく、薬剤の暴露時間増加により骨髄抑制の遷延に伴う感染症増加・敗血症増加につながるおそれがある。７．２．〈シタラビン大量療法〉他の抗腫瘍剤との併用療法においては、併用薬剤の電子添文も参照すること。７．３．〈シタラビン大量療法〉急性骨髄性白血病に対して本剤を使用する際には、本剤の投与量、投与スケジュール、併用薬等について、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈シタラビン大量療法〉シタラビン大量療法（以下、本療法）は高度の危険性を伴うので、投与中及び投与後の一定期間は患者を入院環境で医師の管理下に置くこと。また、緊急医療体制の整備された医療機関においてがん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。他の抗腫瘍剤と併用する場合、適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。１．２．〈シタラビン大量療法〉本療法施行にあたっては、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．３．〈シタラビン大量療法〉本療法は強い骨髄機能抑制作用を有する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が確認されている。本療法を施行したすべての患者に強い骨髄機能抑制が起こり、その結果致命的感染症及び致命的出血等を惹起することがあるので、本療法施行にあたっては、感染予防として無菌状態に近い状況下（無菌室、簡易無菌室等）で治療を行うなど、十分注意すること〔８．１．１、８．１．４、１１．１．１参照〕。１．４．〈シタラビン大量療法〉感染症が発現又は感染症増悪あるいは出血傾向が発現又は出血傾向増悪し、致命的となることがあるので、本療法施行時に骨髄低形成あるいは前治療による骨髄機能抑制又は他の薬剤による骨髄機能抑制を起こしている患者では、治療上の有益性が危険性を上回ると判断されるとき以外は施行しないこと〔９．１．１参照〕。１．５．〈シタラビン大量療法〉本療法により白血球（好中球）数が減少しているとき、３８℃以上あるいはそれ未満でも悪寒・戦慄を伴う発熱をみた場合には感染症を疑い、血液培養により感染菌の同定を試みるとともに、直ちに十分な種類・量の広域抗菌剤を投与すること〔８．１．１参照〕。１．６．〈シタラビン大量療法〉本療法施行にあたっては、「２．禁忌」、「８．重要な基本的注意」及び「９．特定の背景を有する患者に関する注意」に十分留意し、慎重に患者を選択すること。（禁忌）２．１．本剤に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症を合併している患者［感染症が増悪し致命的となることがある］。（重要な基本的注意）８．１．本療法施行にあたっては、患者の状態を十分観察し、次の事項について特に注意すること。８．１．１．本療法の強い骨髄機能抑制作用により、白血球数減少及び免疫能低下し、易感染状態になるので、感染予防として無菌状態に近い状況下（無菌室、簡易無菌室等）で治療を行うこと（また、必ず感染予防処置（消化管殺菌、真菌予防等）を行うこと）〔１．３、１．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。（１）．３８℃以上あるいはそれ未満でも悪寒・戦慄を伴う発熱をみた場合、感染症を疑い、血液培養による感染菌の同定を試みるとともに、直ちに十分な種類・量の広域抗菌剤を投与する（また、抗菌剤が無効の場合は、好中球減少時にも有効な抗真菌剤を早期より併用する）。（２）．Ｇ－ＣＳＦは、承認されている範囲内で、積極的に投与する。８．１．２．他の抗腫瘍剤と併用する場合には、併用する薬剤の組合せ、用量等に注意すること〔１０．２参照〕。８．１．３．本療法中に急激に白血球数が減少し、高度骨髄機能抑制が予想される場合は、効果と副作用を評価し、休薬、減量、中止等、適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。８．１．４．本療法開始後は、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、心機能検査、肺機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．１．５．本療法の継続に際しては、末梢血液及び骨髄の検査を行うなど、患者の状態を十分観察し、効果と副作用を評価し、減量、休薬、中止等、適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。８．２．本療法に特有な副作用として眼症状、皮膚症状が知られている。眼症状は結膜炎、眼痛、羞明、眼脂、結膜充血、角膜潰瘍等が発現する（これらの症状は副腎皮質ホルモン点眼剤により予防及び軽減することができる）。皮膚症状は四肢末端発疹、四肢末端発赤、四肢末端紅斑（しばしば高度の痛みを伴う）等が発現する（これらの症状は副腎皮質ホルモン剤により軽減することができる）〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能抑制のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと〔１．４、８．１．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症＜重篤な感染症を除く＞を合併している患者：骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある〔８．１．４参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：減量を考慮するなど、注意して投与すること（中枢神経系障害が多く発生するとの報告があり、副作用が強くあらわれるおそれがある）。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２参照〕。９．４．３．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２参照〕。（小児等）副作用の発現に特に注意すること。（高齢者）６０歳以上の高齢者には、中枢神経系障害があらわれやすいので十分注意し、１回投与量１．５ｇ／㎡までの減量投与も考慮し、また、用量並びに投与間隔に留意する等患者の状況を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。高齢者の場合、地固め療法においても、支持療法を積極的に行い、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、本療法を高齢者に施行するにあたっては、患者の全身状態等を考慮し、慎重に患者を選択すること。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．他の抗腫瘍剤、放射線照射〔８．１．２参照〕［骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には患者の状態を観察しながら、減量するなど慎重に行うこと（骨髄機能抑制等の予想される副作用項目が重複している薬剤及び放射線照射）］。２）．フルシトシン：①．フルシトシン〔８．１．２参照〕［骨髄機能抑制の副作用が増強することがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど慎重に投与すること（骨髄機能抑制の相加・相乗作用による）］。②．フルシトシン〔８．１．２参照〕［フルシトシンの効果を減弱させるとの報告がある（フルシトシンの血中濃度の低下による）］。３）．フルダラビン〔８．１．２参照〕［骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがある（ｉｎｖｉｖｏ試験及びｉｎｖｉｔｒｏ試験において、シタラビンの活性代謝物であるＡｒａ－ＣＴＰの細胞内濃度の上昇が認められている）］。（過量投与）１３．１．症状外国において、４．５ｇ／㎡を１時間かけて静脈内注入し、１２時間毎に１２回投与した結果、不可逆的な中枢神経系障害があらわれたとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。１４．１．２．細菌汚染に注意して用時調製し、未使用の残液は適切に廃棄すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、白血病、肺腺癌等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報染色分体の切断を含む重度染色体異常及びげっ歯類の培養細胞の悪性形質転換が報告されている。また、細菌を用いた復帰突然変異試験において、変異原性が報告されている〔９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄機能抑制に伴う血液障害（頻度不明）：汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血、網赤血球減少、巨赤芽球様細胞の発現等の副作用が強くあらわれることがある。白血球数や血小板数の減少により重篤な感染症又は重篤な出血等を引き起こした場合は、投与を中止すること（また、必要に応じて抗菌剤の投与又は血小板輸血等、適切な処置を行うこと）。なお、高度な骨髄機能抑制の持続により、重篤な感染症、重篤な敗血症、重篤な出血等を併発し、死亡した症例も報告されている〔１．３、８．１．１、８．１．３－８．１．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．ショック（頻度不明）：呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーを伴うことがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。１１．１．３．シタラビン症候群（頻度不明）：シタラビン症候群として発熱、筋肉痛、骨痛、ときに斑状丘疹性皮疹、胸痛、結膜炎及び倦怠感があらわれることがある（この症候群は通常薬剤投与後６～１２時間で発現する）、なお、このような症状があらわれた場合には副腎皮質ホルモン剤の投与等、適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。１１．１．４．急性呼吸促迫症候群（２．４％）、間質性肺炎（頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影・間質性陰影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。１１．１．５．肝機能障害（２．４％）、黄疸（２．４％）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。高度肝障害が引き起こされることがあり、また肝障害が遷延する傾向がある（このため、肝障害出現時には、肝機能の回復が認められるまで、適切な間隔にて肝機能検査を行い、肝障害出現時、肝機能の悪化や回復の遷延を引き起こす可能性のある薬剤は慎重に投与すること）。１１．１．６．不整脈、心不全：完全房室ブロック（２．４％）、徐脈、心筋障害（いずれも頻度不明）があらわれることがある。１１．１．７．消化管障害（頻度不明）：消化管潰瘍、消化管出血、好中球減少性腸炎等の消化管障害があらわれたとの報告がある。１１．１．８．中枢神経系障害：一般に可逆的である言語障害（７．３％）、運動失調（頻度不明）、傾眠（１２．２％）、昏睡（頻度不明）、白質脳症（頻度不明）等の中枢神経系障害があらわれることがある。１１．１．９．肝膿瘍（頻度不明）。１１．１．１０．急性膵炎、肺浮腫、有痛性紅斑（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（５０％以上）脱毛（脱毛症）、発疹。２）．精神神経系：（５～５０％未満）頭痛、活動低下、（５％未満）めまい、知覚不全、（頻度不明）末梢神経障害。３）．消化器：（５０％以上）食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、（５％未満）口内炎、血便、イレウス、しゃっくり、舌痛、肛門周囲炎、（頻度不明）腹痛。４）．肝臓：（５～５０％未満）ＬＤＨ上昇、肝機能異常、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。５）．代謝異常：（５～５０％未満）電解質異常、血中尿酸上昇・血中尿酸低下。６）．循環器：（５～５０％未満）頻脈、低血圧、（５％未満）ＥＣＧ異常、高血圧、心膜炎。７）．血液凝固系：（５～５０％未満）フィブリノーゲン増加、凝固時間延長・凝固時間短縮、ＦＤＰ増加、（５％未満）播種性血管内凝固症候群、血痰、出血。８）．腎臓：（５～５０％未満）ＢＵＮ上昇・ＢＵＮ低下、尿糖陽性、クレアチニン上昇、尿蛋白陽性、（５％未満）尿潜血、尿円柱、尿中結晶、腎機能異常。９）．その他：（５０％以上）倦怠（倦怠感）、発熱、ＣＲＰ上昇、（５～５０％未満）低蛋白血症、結膜炎、体重増加・体重減少、ＣＫ上昇・ＣＫ低下、感染、敗血症、ウロビリノーゲン陽性、（５％未満）薬物性発熱、筋痛（筋肉痛）、胸膜炎、腹水、ＩｇＧ減少、（頻度不明）血栓性静脈炎、出血性膀胱炎、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫、頚部浮腫等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序シタラビン大量投与によりヌクレオシド細胞膜透過能の低下を克服する細胞外シタラビン濃度を得る。再発・難治性白血病患者では白血病細胞におけるヌクレオシド細胞膜透過能が低下していると考えられている。シタラビン大量療法で細胞外のシタラビン濃度を高めることにより、細胞内外の濃度差が大きくなり、トランスポーターを介する膜透過が亢進し、細胞内シタラビン濃度が上昇する。そのため、リン酸化の基質であるシタラビンの量が増加し、結果的に細胞内Ａｒａ‐ＣＴＰ濃度の上昇をもたらし、抗腫瘍効果に結びつくものと考えられる。１８．２薬理作用１８．２．１シタラビン大量投与により細胞内Ａｒａ‐ＣＴＰ濃度を高め、薬剤耐性を克服する。１８．２．２シタラビン大量投与時に生成するＡｒａ‐Ｕがシタラビンの殺細胞作用及び抗腫瘍効果を増強させる。（１）生成物の競合阻害を介しデオキシシチジンデアミナーゼによるシタラビン不活性化を抑制する。（２）細胞周期をＳ期に滞留させ、このＳ期細胞の蓄積が、デオキシシチジンキナーゼ等のＳ期に特異的な酵素の相対的増加を引き起こし、シタラビン→Ａｒａ‐ＣＭＰ→Ａｒａ‐ＣＴＰ→シタラビン‐ＤＮＡの代謝を促進する。１８．２．３シタラビン大量投与により到達する最高血漿中濃度以下の濃度で、細胞周期のＳ期に特異的にアポトーシスを誘導する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈シタラビン大量療法〉１７．１．１国内第ＩＩ相臨床試験４３施設において再発あるいは難治性急性白血病を対象に臨床試験を実施した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－完全寛解率部分寛解率寛解率（「部分寛解」以上）４６．２％（１８／３９）５．１％（２／３９）５１．３％（２０／３９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は１００．０％（４１例中４１例）であった。主な副作用は、食欲不振３９例（９５．１％）、倦怠（感）３８例（９２．７％）、嘔気３７例（９０．２％）、発熱３６例（８７．８％）、嘔吐３３例（８０．５％）であった。１７．１．２海外臨床試験（１）再発・難治性急性リンパ性白血病に対する効果（併用療法）再発・難治性急性リンパ性白血病を対象に実施されたシタラビン大量療法（２～３ｇ／ｍ２／１２時間×４～１０回）を組み入れた併用療法では、ミトキサントロンとの併用で完全寛解率６４％（７／１１例）及び５０％（１２／２４例）、Ｌ‐アスパラギナーゼとの併用で完全寛解率４５％（１０／２２例）、エトポシドとの併用で完全寛解率５６％（１０／１８例）であった。（２）再発・難治性悪性リンパ腫に対する効果（併用療法）再発・難治性悪性リンパ腫を対象に実施されたシタラビン大量療法を組み入れた併用療法における完全寛解率はそれぞれ、ＤＨＡＰ（シタラビン２ｇ／ｍ２×２＋デキサメタゾン＋シスプラチン）で３１％（２８／９０例）、ＥＳＨＡＰ（シタラビン２ｇ／ｍ２×１＋エトポシド＋メチルプレドニゾロン＋シスプラチン）で３７％（４５／１２２例）、ＮＯＡＣ（シタラビン３ｇ／ｍ２×２＋ミトキサントロン）で２３％（７／３１例）であった。