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ビムパット点滴静注２００ｍｇ
| 一般名 | ラコサミド注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1139404A1024 |
| 剤型・規格 | 液剤・２００ｍｇ２０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 4298.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
一時的に経口投与ができない患者における、次記の治療に対するラコサミド経口製剤の代替療法：１）．てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）におけるラコサミド経口製剤の代替療法。２）．他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法におけるラコサミド経口製剤の代替療法。
用法・用量
ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：通常、ラコサミド経口投与と同じ１日用量及び投与回数にて、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。ラコサミドの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：成人：通常、成人にはラコサミドとして１日１００ｍｇより投与を開始し、その後１週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を１日２００ｍｇとするが、いずれも１日２回に分け、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。小児：通常、４歳以上の小児にはラコサミドとして１日２ｍｇ／ｋｇより投与を開始し、その後１週間以上の間隔をあけて１日用量として２ｍｇ／ｋｇずつ増量し、維持用量を体重３０ｋｇ未満の小児には１日６ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には１日４ｍｇ／ｋｇとする。いずれも１日２回に分け、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、１日最高投与量及び増量方法は次のとおりとすること。成人：成人では１日最高投与量は４００ｍｇを超えないこととし、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として１００ｍｇ以下ずつ行う。小児：４歳以上の小児のうち体重３０ｋｇ未満の小児では１日１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児では１日８ｍｇ／ｋｇを超えないこととし、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として２ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行う。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ１日最高投与量及び増量方法とすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉成人のクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下の重度腎機能障害及び成人の末期腎機能障害のある患者には、１日最高用量を３００ｍｇ、小児のクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下の重度腎機能障害及び小児の末期腎機能障害のある患者には、１日最高用量を２５％減量とするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、１日用量に加えて、血液透析後に最大で１回用量の半量の追加投与を考慮すること〔９．２．１、９．２．２、１６．１．２、１６．６．１、１６．６．２参照〕。７．２．〈効能共通〉成人の軽度又は中等度の肝機能障害（成人のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）のある患者には、１日最高用量を３００ｍｇ、小児の軽度又は中等度の肝機能障害（小児のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）のある患者には、１日最高用量を２５％減量とするなど慎重に投与すること〔９．３．２、１６．６．３参照〕。７．３．〈効能共通〉本剤の１日最高用量は体重３０ｋｇ未満の小児では１日１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児では１日８ｍｇ／ｋｇであるので、本剤を１日８ｍｇ／ｋｇを超えて投与している体重３０ｋｇ未満の小児が、成長に伴い安定的に体重が３０ｋｇ以上となった場合には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮したうえで、適切な用量を検討すること（なお、急激な減量は避けること）。７．４．〈効能共通〉点滴静脈内投与から経口投与に切り替える際の経口投与の用法及び用量は、点滴静脈内投与と同じ１日用量及び投与回数とすること。７．５．〈効能共通〉経口投与が可能になった場合は速やかにラコサミド経口製剤に切り替えること［国内外の臨床試験において、５日間を超えた点滴静脈内投与の使用経験はない］。７．６．〈強直間代発作〉本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない］。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能障害のある患者〔９．３．１、１６．６．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、ラコサミドの投与を中止する場合には、少なくとも１週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。８．２．浮動性めまい、霧視、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．３．ＰＲ間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与中は第二度以上の房室ブロックに関連する症状等（頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等）の発現に注意すること。本剤の投与中に第二度以上の房室ブロック等に関連する症状（頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等）があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう患者及びその家族等に指導すること。心伝導障害や重度心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者、ＰＲ間隔の延長を起こすおそれのある薬剤併用中の患者等では、本剤投与開始時及び本剤投与中は心電図検査を行うなど、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。８．４．易刺激性、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．５、１５．１参照〕。８．５．患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．４、１５．１参照〕。８．６．複視、霧視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心伝導障害や重度心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者：本剤のＰＲ間隔延長作用により房室ブロック等が発現するおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者〔７．１、１６．６．１参照〕。９．２．２．血液透析を受けている末期腎機能障害患者〔７．１、１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、１６．６．３参照〕。９．３．２．軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）〔７．２、１６．６．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいて胎仔移行性が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児、乳児又は４歳未満の幼児に対する臨床試験は実施していない。９．７．２．小児の部分発作患者に対する単剤療法に関する臨床試験は国内・海外ともに行われていない。（高齢者）一般に高齢者では生理機能が低下している〔１６．６．４参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：ＰＲ間隔の延長を起こすおそれのある薬剤〔８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕［房室ブロック等が発現するおそれがある（併用によりＰＲ間隔延長作用が相加的に増強するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与（最大１２０００ｍｇ）により認められた主な症状は、浮動性めまい、悪心、発作（全般性強直間代発作、てんかん重積状態）、心伝導障害、ショック及び昏睡であった。また、ラコサミド７０００ｍｇを一度に服用した例で死亡が報告されている。１３．２．処置過量投与時、本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること〔１６．６．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は希釈なしで投与できる。希釈する場合は生理食塩液、５％ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈すること（希釈後は、速やかに使用すること）。１４．１．２．希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意本剤の残液は廃棄すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．４、８．５参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．非臨床薬物動態試験において、ラコサミドはラットの水晶体に投与後３５日目まで分布したが、ラットの２６週間及び１０４週間反復投与毒性試験で眼に異常は認められず、イヌの５２週間反復投与毒性試験において水晶体の変化は認められなかった。複視、霧視等の眼に関する副作用の発現率はプラセボ群より高く、１６週間投与の日中共同第３相試験のプラセボ群では１．６％に対し、ラコサミド２００ｍｇ／日群で４．９％、４００ｍｇ／日群で１２．２％、長期投与では５．５％であり、海外第３相試験（併合成績）のプラセボ群では４．４％に対し、ラコサミド２００ｍｇ／日群で８．９％、４００ｍｇ／日群で１８．０％、６００ｍｇ／日群で３０．５％であった〔８．６参照〕。１５．２．２．欠神発作モデルであるＷＡＧ／Ｒｉｊラット（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）及びストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（１５．６及び３１．２ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）において、欠神発作増悪が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．房室ブロック、徐脈、失神（いずれも１％未満）：ＰＲ間隔延長を起こすおそれがある〔８．３、９．１．１、１０．２参照〕。１１．１．２．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．３．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．４．無顆粒球症（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（３％以上）浮動性めまい（１７．８％）、頭痛、傾眠、（１～３％未満）記憶障害、振戦、運動失調、（１％未満）うつ病、幻覚、攻撃性、激越、感覚鈍麻、錯感覚、認知障害、異常行動、錯乱状態、注意力障害、平衡障害、不眠症、眼振、構語障害、嗜眠、協調運動異常、ミオクローヌス性てんかん、（頻度不明）精神病性障害、多幸気分。２）．眼：（１～３％未満）複視、霧視。３）．血液：（１～３％未満）白血球数減少。４）．消化器：（３％以上）悪心、嘔吐、（１～３％未満）下痢、（１％未満）消化不良、口内乾燥、鼓腸、便秘。５）．循環器：（１％未満）心房細動、（頻度不明）心房粗動。６）．肝臓：（１～３％未満）肝機能異常。７）．代謝及び栄養：（１～３％未満）食欲減退。８）．皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹、皮膚そう痒症、（頻度不明）血管浮腫。９）．免疫系：（１％未満）薬物過敏症。１０）．筋骨格系：（１％未満）筋痙縮。１１）．感覚器：（１～３％未満）回転性めまい、（１％未満）耳鳴。１２）．その他：（３％以上）疲労、＊注射部位紅斑［＊：国内臨床試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）で認められた副作用］、（１～３％未満）歩行障害、易刺激性、（１％未満）転倒、挫傷、裂傷、鼻咽頭炎、発熱、無力症、酩酊感、（頻度不明）咽頭炎、注射部位疼痛、注射部位不快感、注射部位刺激感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ラコサミドは電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進し、過興奮状態にある神経細胞膜を安定化させることによって抗けいれん作用を示すと考えられている。１８．２てんかん発作に対する作用ラコサミドは聴原性発作マウス、扁桃核キンドリング発作マウス、海馬キンドリング発作ラット、６Ｈｚてんかん発作マウス及び最大電気ショック発作（マウス、ラット）の部分発作及び全般発作を反映した動物モデルにおいて発作を抑制した。１８．３抗てんかん原性作用扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈部分発作（二次性全般化発作を含む）〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験、成人）部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する日本人の成人てんかん患者９例を対象として、ラコサミド２００～４００ｍｇ／日の経口投与の代替療法として５日間の点滴静注に切り替えたとき、登録前の８週間（先行試験の経口投与時）と比べて、１日あたりの発作回数の分布と発作型に違いはなかった。副作用発現頻度は２２．２％（２／９例、３件）で、嘔吐１１．１％（１／９例）、注射部位紅斑１１．１％（１／９例）、処置による頭痛１１．１％（１／９例）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（単剤療法、成人）新規に又は最近てんかんと診断された部分発作（二次性全般化発作を含む）又は未分類の全般性強直間代発作を有する１６歳以上の患者を対象として、ラコサミド２００～６００ｍｇ／日注１）又はカルバマゼピン徐放錠（ＣＢＺ‐ＣＲ）４００～１２００ｍｇ／日注２）を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目であるＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法により推定した最終評価用量における６ヵ月間発作消失率は次表のとおりであり、群間差の９５％信頼区間の下限値は予め設定された非劣性限界値（－１２％）を上回ったこと、ＣＢＺ‐ＣＲ群の６ヵ月間発作消失率に対する群間差の９５％信頼区間の下限値の比（相対差）は、予め設定した非劣性限界値（－２０％）を上回ったことから、ＣＢＺ‐ＣＲに対するラコサミドの非劣性が確認された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析対象集団投与群例数発作が消失した患者数（割合（％））発作消失率（％）［９５％信頼区間］ａ）群間差（％）［９５％信頼区間］ａ）ｂ）相対差（％）ｃ）ＦＡＳｄ）ラコサミド群４４４ｆ）３２７（７３．６）８９．８［８６．８、９２．８］－１．３［－５．５、２．８］－６．０ＣＢＺ‐ＣＲ群４４２ｇ）３０８（６９．７）９１．１［８８．２、９４．０］ＰＰＳｅ）ラコサミド群４０８ｈ）３０７（７５．２）９１．５［８８．６、９４．３］－１．３［－５．３、２．７］－５．７ＣＢＺ‐ＣＲ群３９７ｉ）２８５（７１．８）９２．８［９０．０、９５．５］ａ）Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による推定値（過去３ヵ月間の発作回数（２回以下、３回以上）を層としてＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により調整）ｂ）ラコサミド群の消失率－ＣＢＺ‐ＣＲ群の消失率ｃ）消失率の群間差の９５％信頼区間の下限値／ＣＢＺ‐ＣＲ群の消失率×１００ｄ）ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔｅ）ＰｅｒＰｒｏｔｏｃｏｌＳｅｔｆ）日本人症例７例を含むｇ）日本人症例１３例を含むｈ）日本人症例６例を含むｉ）日本人症例１２例を含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、事後解析結果によるラコサミド群で４００ｍｇ／日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合のＦＡＳにおける発作が消失した患者数（割合（％））は３０８注３）／４４４例（６９．４％）であり、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法により推定した発作消失率［９５％信頼区間］は８４．１％［８０．５、８７．６］であった。副作用発現頻度は、ラコサミド群で３７．２％（１６５／４４４例）であった。主な副作用は、浮動性めまい７．９％（３５／４４４例）、疲労５．６％（２５／４４４例）、傾眠４．５％（２０／４４４例）であった。注１）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。注２）カルバマゼピン徐放錠は本邦では承認されていない。注３）２００～４００ｍｇ／日投与で発作が消失した患者数。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（単剤療法、成人）１剤の既存の抗てんかん薬を投与している１６歳以上の部分発作を有するてんかん患者を対象として、ラコサミド２００～６００ｍｇ／日注４）経口投与による単剤療法へ切り替えたとき、６ヵ月間発作消失患者の割合は４６．２％（６／１３例）であった。なお、事後解析として４００ｍｇ／日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合の、６ヵ月間発作消失患者の割合は３０．８％（４／１３例）であった。副作用発現頻度は、８４．２％（１６／１９例）であった。主な副作用は、浮動性めまい４２．１％（８／１９例）、傾眠３１．６％（６／１９例）、回転性めまい、悪心が各１０．５％（２／１９例）であった。注４）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（併用療法、成人）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する１６歳以上の日本人及び中国人のてんかん患者５４７例（日本人患者１４２例を含む）を対象として、ラコサミド２００、４００ｍｇ／日又はプラセボを１６週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の２８日あたりの部分発作回数変化量は次表のとおりであり、プラセボ群とラコサミド２００ｍｇ／日及び４００ｍｇ／日群との間で統計学的に有意な差が認められた。なお、各群における５０％レスポンダーレート（２８日あたりの部分発作回数が観察期間と比べて５０％以上改善した患者の割合）は、プラセボ群１９．７％（３６／１８３例）、ラコサミド２００ｍｇ／日群３８．５％（７０／１８２例）及びラコサミド４００ｍｇ／日群４９．２％（８８／１７９例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ａ）２８日あたりの部分発作回数の変化量ｂ）ｐ値ｃ）プラセボ群に対する減少率ｄ）［９５％信頼区間］プラセボ群１８３－１．２２／／２００ｍｇ／日群１８２－３．３３＜０．００１２９．４［１８．７、３８．７］４００ｍｇ／日群１７９－４．５０＜０．００１３９．６［３０．５、４７．６］ａ）ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔｂ）中央値ｃ）対数変換した維持期間の２８日あたりの部分発作回数を反応変数、投与群及び国を因子、対数変換した観察期間の２８日あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析ｄ）共分散分析より推定された最小二乗平均値から計算した部分発作回数減少率（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、ラコサミド群で４７．７％（１７３／３６３例）であった。主な副作用は、浮動性めまい２２．９％（８３／３６３例）、傾眠８．８％（３２／３６３例）、複視４．４％（１６／３６３例）であった。１７．１．５国際共同長期継続投与試験（成人）国際共同第ＩＩＩ相試験（併用療法）を完了した日本及び中国の患者４７３例（日本人患者１２３例を含む）を対象として、ラコサミド１００～４００ｍｇ／日を１日２回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長７６７日投与）、先行試験の観察期間からの２８日あたりの部分発作回数減少率の中央値は５５．２３％、５０％レスポンダーレートは５６．３％（２６５／４７１例）であった。副作用発現頻度は、ラコサミド群で４２．９％（２０３／４７３例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７．８％（８４／４７３例）、傾眠５．７％（２７／４７３例）、頭痛３．８％（１８／４７３例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（小児）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する４歳以上１７歳未満の小児てんかん患者３４３例を対象として、ラコサミド（体重３０ｋｇ未満の患者は８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重３０～５０ｋｇ未満の患者は６～８ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の患者は３００～４００ｍｇ／日）又はプラセボを１６週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の２８日あたりの部分発作回数変化量は次表のとおりであり、プラセボ群とラコサミド群との間で統計学的に有意な差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ａ）２８日あたりの部分発作回数の変化量ｂ）ｐ値ｃ）プラセボ群に対する減少率ｄ）［９５％信頼区間］プラセボ群１７０－１．５５／／ラコサミド群１７０－３．０５０．０００３３１．７２［１６．３４２、４４．２７７］ａ）ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔプラセボ群の２例は、維持期間の発作回数データに欠測（発作日誌の項目の１０％超）があったため、解析に含めなかったｂ）中央値ｃ）１ｎ（Ｘ＋１）（Ｘは部分発作回数）で対数変換した部分発作回数を用い、投与群、併合した実施医療機関を因子とし、対数変換した観察期間の２８日あたりの部分発作回数を共変量とした共分散分析ｄ）プラセボ群に対する減少率（％）＝１００×｛１－ｅｘｐ（最小二乗平均のラコサミド群とプラセボ群の差）｝－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、ラコサミド群で３３．９％（５８／１７１例）であった。主な副作用は、傾眠１４．０％（２４／１７１例）、浮動性めまい８．８％（１５／１７１）であった。１７．１．７国際共同第ＩＩ相長期継続投与試験（小児）４歳から１７歳の直接登録された小児てんかん患者１３６例（日本人４６例、外国人９０例）を対象として、ラコサミド１２ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上の患者は６００ｍｇ／日注５））までを１日２回に分けて経口投与したとき、観察期間からの全治療期間における部分発作回数変化率の中央値は－５２．７３％（日本人で－２７．６３％、外国人で－６０．５６％）であった。副作用発現頻度は、５６．２％（７７／１３７例）であった。主な副作用は、浮動性めまい２０．４％（２８／１３７例）、傾眠１９．７％（２７／１３７例）、振戦８．０％（１１／１３７例）であった。注５）本剤の承認された１日最高用量は、成人及び体重５０ｋｇ以上の小児には４００ｍｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満の小児には１２ｍｇ／ｋｇである。〈強直間代発作〉１７．１．８国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する４歳以上のてんかん患者２４２例（日本人患者３０例を含む）を対象として、ラコサミド（体重３０ｋｇ未満の小児患者は８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重３０～５０ｋｇ未満の小児患者は６～８ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の小児及び成人患者は３００～４００ｍｇ／日）又はプラセボを最長で２４週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である２４週間の治療期間における２回目の強直間代発作が発現するまでの時間は次表及び添付文書の図のとおりであり、プラセボとラコサミド群との間で統計学的に有意な差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数ａ）イベント発現までの日数（日）ｂ）［９５％信頼区間］ハザード比ｃ）［９５％信頼区間］ｐ値ｃ）プラセボ群１２１７７．０［４９．０、１２８．０］０．５４０［０．３７７、０．７７４］＜０．００１ラコサミド群１１８－［１４４．０、－］ａ）ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔラコサミド群の１例は１２５件のイベントが発現した後に無作為化割付けされたため、２例は２４週間の治療期間の発作情報が得られなかったため、解析に含めなかったｂ）Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による２４週間の治療期間における２回目の強直間代発作の発現までの時間の推定値（中央値）「－」：ラコサミド群では２４週間の治療期間に２回目の強直間代発作が５０％以上の症例に認められなかったため推定不能ｃ）観察期間における２８日あたりの強直間代発作の回数が２回以下の小児、２回以下の成人、２回超の小児又は成人を層としたＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく。Ｗａｌｄ法により算出された－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期間における２回目の強直間代発作が発現するまでの時間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、ラコサミド群で４６．３％（５６／１２１例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７．４％（２１／１２１例）、傾眠１３．２％（１６／１２１例）、悪心７．４％（９／１２１例）であった。１７．１．９国際共同長期継続投与試験（成人及び小児）国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）を完了した患者及び当該試験での適格性基準のうち強直間代発作回数の基準のみを満たさなかった患者２３９例（日本人患者３７例を含む）を対象として、ラコサミド（体重５０ｋｇ未満の小児患者は４～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の小児患者は２００～６００ｍｇ／日、成人患者は２００～８００ｍｇ／日注６））を１日２回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長１４１６日投与）、先行試験の観察期間からの治療期間における２８日あたりの強直間代発作回数変化率の中央値は－８８．５２％であった。副作用発現頻度は、３４．７％（８３／２３９例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１０．９％（２６／２３９例）、傾眠５．９％（１４／２３９例）、回転性めまい及び悪心３．８％（９／２３９例）であった。注６）本剤の承認された１日最高用量は、成人及び体重５０ｋｇ以上の小児には４００ｍｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満の小児には１２ｍｇ／ｋｇである。１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響（経口剤における試験成績）健康成人２１４例にラコサミド４００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日注７）又はプラセボを１日２回に分けて６日間反復経口投与、又はモキシフロキサシン４００ｍｇ／日を１日１回３日間反復経口投与したとき、ラコサミドはＱＴｃ間隔を延長しなかった。ラコサミド群のＰＲ間隔の平均変化量は第６日目の投与１時間後に最大となり、プラセボ群との差は、４００ｍｇ／日で７．３ｍｓ、８００ｍｇ／日注７）で１１．９ｍｓであった（外国人データ）。注７）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。