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フィンテプラ内用液２．２ｍｇ／ｍＬ
| 一般名 | フェンフルラミン塩酸塩液 |
|---|---|
| YJコード | 1139016S1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・０．２２％１ｍＬ |
| 薬価 | 1618.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない次記の患者におけるてんかん発作に対する抗てんかん薬との併用療法：１）Ｄｒａｖｅｔ症候群、２）Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群。
用法・用量
〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉（１）．スチリペントールを併用する場合通常、成人及び２歳以上の小児には、フェンフルラミンとして１日０．２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日０．４ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて行うこと。また、１日用量として１７ｍｇを超えないこと。（２）．スチリペントールを併用しない場合通常、成人及び２歳以上の小児には、フェンフルラミンとして１日０．２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日０．７ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて行うこと。また、１日用量として２６ｍｇを超えないこと。〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉通常、成人及び２歳以上の小児には、フェンフルラミンとして１日０．２ｍｇ／ｋｇを開始用量として１日２回に分けて経口投与し、患者の状態に応じて、１週間以上の間隔をあけて１日０．７ｍｇ／ｋｇまで増量できる。１日用量として２６ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉患者の状態に応じて、増量する場合には、次の漸増スケジュールを参考に、増量すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。［本剤の推奨漸増スケジュール］１）．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉スチリペントールを併用する場合＊①．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉初回投与（０日目）：用量０．１ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量１７ｍｇ。②．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉７日目：用量０．１５ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量１７ｍｇ。③．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉１４日目：用量０．２ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量１７ｍｇ。２）．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉スチリペントールを併用しない場合※①．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉初回投与（０日目）：用量０．１ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。②．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉７日目：用量０．２ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。③．〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉１４日目：用量０．３５ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。＊）〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉スチリペントールはクロバザム及びバルプロ酸と併用。※）〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉スチリペントールを併用しない場合で、より急速な増量が必要な場合は、４日ごとに増量してもよい。７．２．〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉患者の状態に応じて、増量する場合には、次の漸増スケジュールを参考に、増量すること。［本剤の推奨漸増スケジュール＊］１）．〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉初回投与（０日目）：用量０．１ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。２）．〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉７日目：用量０．２ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。３）．〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉１４日目：用量０．３５ｍｇ／ｋｇ１日２回、１日最大投与量２６ｍｇ。＊）〈Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉より急速な増量が必要な場合は、４日ごとに増量してもよい。７．３．〈効能共通〉本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。７．４．〈効能共通〉重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）には、本剤の投与量を減量することが推奨される（これらの患者の最大推奨維持用量は１日０．４ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて、ただし、１日最大投与量は１７ｍｇとする）〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与により心臓弁膜症及び肺動脈性肺高血圧症を引き起こすおそれがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的な心エコー検査を実施し、循環器を専門とする医師との連携のもと使用すること〔８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．モノアミン酸化酵素阻害剤投与中（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）又はモノアミン酸化酵素阻害剤投与中止後１４日以内の患者〔１０．１、１１．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の有効成分であるフェンフルラミンの投与において、心臓弁膜症及び肺動脈性肺高血圧症との関連性が報告されている。循環器を専門とする医師との連携のもと、次の検査等を行うこと〔１．警告の項、８．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．１．１．本剤の投与開始前は、心エコー検査及び十分な観察（聴診等の身体所見、胸部Ｘ線、心電図等）により、心疾患の有無を確認すること。８．１．２．本剤の投与期間中も、心エコー検査及び十分な観察（症状、聴診等の身体所見、胸部Ｘ線、心電図等）を定期的に行うこと。８．２．心エコー検査で心臓弁膜の異常が認められた場合、追加の心エコー検査を実施し、異常が持続していないかを評価すること。心エコー検査で心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症を示唆する所見が認められた場合は、本剤の投与開始又は投与継続のベネフィットとリスクを考慮し、投与の可否を慎重に判断すること〔１．警告の項、８．１、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．食欲減退があらわれることがあるので、あらかじめ患者及びその家族に十分に説明し、必要に応じて医師の診察を受けるよう、指導すること。また、体重減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に体重計測を実施するなど、患者の状態を慎重に観察し、体重の減少が認められた場合には、投与量の減量を検討すること。８．４．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、患者又は保護者等に対し、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事しないよう注意すること。８．５．散瞳を引き起こし閉塞隅角緑内障を誘発するおそれがあるので、本剤投与後に急激な視力低下又は急激な眼痛があらわれた場合は本剤の投与中止を考慮すること。８．６．てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症患者：心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症が増悪するおそれがある〔１．警告の項、８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。９．１．２．閉塞隅角緑内障患者：閉塞隅角緑内障の前兆となる瞳孔散大がみられることがある。治療開始前に、光輪、視野ぼやけ、眼痛の既往歴について患者に確認すること。（肝機能障害患者）軽度及び中等度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）への本剤の投与量の調節は必要ない。重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）には、本剤の投与量を減量することが推奨される〔７．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験において、ラットでは臨床曝露量の１２倍に相当し、母動物毒性が認められた曝露量で胎仔奇形（胎仔後肢回転異常及び胎仔口蓋裂）及び出生仔死亡が認められ、ウサギでは臨床曝露量の０．０７倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で母動物体重減少及び母動物摂餌量減少に関連する着床後胚損失率増加及び吸収胚増加が認められた）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へのフェンフルラミン及びその代謝物の移行性、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはない）。（小児等）２歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない（幼若ラットを用いた毒性試験において、臨床曝露量の０．２倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で神経学的影響（自発運動減少及び学習障害・記憶障害）が認められ、また、臨床曝露量の１．３倍に相当する曝露量で体重増加量減少及び摂取量減少が認められた）。（高齢者）他の疾患や他の治療等を考慮し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢患者への本剤投与に関するデータはない）。（相互作用）本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｄ６により代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２、１１．１．３参照〕［セロトニン症候群を発症することがあるので、ＭＡＯ阻害剤を投与中又は投与中止後１４日以内の患者に投与しないこと、また、本剤投与中止後にＭＡＯ阻害剤を投与する場合には、１４日間以上の間隔をあけること（セロトニン症候群が疑われる場合は、直ちに本剤の投与を中止し対症療法を開始すること）（脳内セロトニン代謝の阻害が考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．セロトニン作動薬（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞、選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、トリプタン系薬剤、Ｌ－トリプトファンを含有する製剤、リチウム製剤、トラマドール塩酸塩等）、三環系抗うつ薬＜ＴＣＡ＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔１１．１．３参照〕［セロトニン症候群のリスクが高まる可能性があるので、セロトニン症候群の兆候と症状（精神状態の変化、自律神経の不安定性、神経筋症状及び／又は消化管症状等）の発現について観察し、異常が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと（体内セロトニンが増加すると考えられる）］。２）．スチリペントール〔７．１、１６．７．１参照〕［フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性があるので、併用投与する場合には、本剤を減量するなど注意すること（フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため）］。３）．ＣＹＰ１Ａ２の誘導薬又はＣＹＰ２Ｂ６の誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の有効性が低下する可能性がある（フェンフルラミンの代謝を促進するため（フェンフルラミンの血漿中濃度が低下する））］。４）．ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（フルボキサミン、シプロフロキサシン等）、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（パロキセチン、キニジン等）〔１６．７．３参照〕［フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性がある（フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため）］。５）．セロトニン受容体拮抗薬（リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン等）［本剤の有効性が低下する可能性があるので、併用投与する場合には、患者の状態を適切にモニタリングすること（フェンフルラミンのセロトニン受容体を介した作用が低下するため）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、激越、傾眠状態、錯乱、潮紅、振戦（又は戦慄）、発熱、発汗、腹痛、過換気及び散大した非反応性瞳孔が報告されている。１３．２．処置本剤の過量投与に利用可能な特定の解毒剤はないので、過量投与の場合には、薬物過量投与の管理のための標準的な医療行為を行うこと（適切な気道確保、酸素投与及び換気を確保し、心調律のモニタリング及びバイタルサイン測定が推奨される）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．薬剤交付前にアダプターをボトルに装着すること。１４．１．２．付属の経口投与用ピペット（３ｍＬ又は６ｍＬを投与量に応じて選択）で処方された用量を正確に量り取り、他の飲料、食品及び他の薬剤と混合せずに服用するよう、患者及び保護者に指導すること。１４．１．３．冷蔵又は凍結しないよう指導すること。１４．１．４．本剤は開封後３ヵ月以内に使用するよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施されたフェンフルラミンを含まない複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心臓弁膜症（頻度不明）：大動脈弁の心臓弁膜症又は僧帽弁の心臓弁膜症があらわれた場合には、大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症の治療に関するガイドラインに従って、適切なモニタリングとフォローアップを行うこと〔１．警告の項、８．１、８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）：心エコー検査により肺動脈性肺高血圧症が示唆される所見が認められた場合には、３ヵ月以内のできるだけ早い時期に心エコー検査を再度実施すること〔１．警告の項、８．１、８．２、９．１．１参照〕。１１．１．３．セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（セロトニン作動薬との併用時には、特に注意すること）〔２．２、１０．１、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（５％～１０％未満）下痢、（５％未満）便秘、流涎過多、嘔吐。２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労（１０．８％）、（５％未満）無力症、歩行障害、倦怠感、（頻度不明）発熱。３）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染、（頻度不明）気管支炎、耳感染、胃腸炎、鼻炎、インフルエンザ、肺炎。４）．臨床検査：（５％～１０％未満）体重減少、＊心エコー像異常［＊：病的な逆流所見ではない］、（５％未満）血中ブドウ糖減少、血小板数減少、拡張期血圧上昇、血中プロラクチン増加、（頻度不明）血圧上昇。５）．代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退（３０．５％）。６）．神経系障害：（１０％以上）傾眠（１３．８％）、（５％～１０％未満）嗜眠、痙攣発作、（５％未満）振戦、運動失調、平衡障害、よだれ、鎮静、（頻度不明）てんかん重積状態、筋緊張低下。７）．精神障害：（５％未満）異常行動、易刺激性、攻撃性、不眠症、激越、拒絶症、（頻度不明）気分動揺。８）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。９）．皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）発疹。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の作用機序は明確ではないものの、セロトニン放出を介した複数の５‐ＨＴ受容体サブタイプの活性化作用を介して、てんかん発作の減少に寄与すると考えられる。１８．２Ｉｎｖｉｖｏ試験１８．２．１Ｄｒａｖｅｔ症候群のゼブラフィッシュモデルにおけるてんかんの発作頻度及び持続時間を減少させた。１８．２．２Ｄｒａｖｅｔ症候群のマウスモデルにおいてペンテトラゾール誘発性強直間代発作を阻害した。１８．２．３マウスにおけるＮＭＤＡ誘発発作及び死亡を阻害した。１８．２．４ラットの最大電撃誘発痙攣を阻害した。１８．２．５ラットのペンテトラゾール誘発性強直発作及び死亡を減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈Ｄｒａｖｅｔ症候群〉１７．１．１日本人を含めた国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験（試験３）国際共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験において、２歳から１８歳のスチリペントール非併用のＤｒａｖｅｔ症候群患者（１４３例注１）［うち日本人被験者は１３例］）を対象に、フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日又はプラセボを１日２回に分けて経口投与した。１４週間の漸増期及び維持期（治療期間）の２８日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群で６４．８％、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群で４９．９％の低下であり、プラセボ群に対しいずれの本剤群でも統計学的な有意差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量ａ）プラセボに対するベースラインからの変化率（％）ｂ）［９５％信頼区間］ｐ値ｃ）プラセボ群４８－０．９３－－フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群４６－５．１０４９．９［３１．３、６３．４］＜０．０００１フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群４８－８．１５６４．８［５１．９、７４．２］＜０．０００１ａ）中央値ｂ）１００×［１－ｅｘｐ（ＡＮＣＯＶＡモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出ｃ）対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（６歳未満／６歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の２８日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするＡＮＣＯＶＡモデルによりプラセボ群と比較。主解析はフェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較でありフェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較は副次解析として実施－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用発現率は５７．４％（５４／９４例）で、主な副作用は、下痢８．５％（８／９４例）、疲労８．５％（８／９４例）、食欲減退２８．７％（２７／９４例）、傾眠１４．９％（１４／９４例）、心エコー像異常注２）１１．７％（１１／９４例）であった。本剤群での日本人被験者の副作用発現率は８７．５％（７／８例）で、主な副作用は、食欲減退７５．０％（６／８例）、傾眠７５．０％（６／８例）であった。注１）１例治験薬投与前に中止注２）病理的ではなく、生理的と考えられる微量及び軽度の僧帽弁逆流並びに微量の大動脈弁逆流１７．１．２海外試験：無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験（試験１）海外、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験において、２歳から１８歳のスチリペントール非併用のＤｒａｖｅｔ症候群患者（１１９例）を対象に、フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日又はプラセボを１日２回に分けて経口投与した。１４週間の漸増期及び維持期（治療期間）の２８日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群で６２．３％、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群で３２．４％の低下であり、プラセボ群に対しいずれの本剤群でも統計学的な有意差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量ａ）プラセボに対するベースラインからの変化率（％）ｂ）［９５％信頼区間］ｐ値ｃ）プラセボ群４０－３．０２－－フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群３９－５．１８３２．４［６．２、５１．３］０．０２１フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群４０－１０．０５６２．３［４７．７、７２．８］＜０．００１ａ）中央値ｂ）１００×［１－ｅｘｐ（ＡＮＣＯＶＡモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出ｃ）対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（６歳未満／６歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の２８日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするＡＮＣＯＶＡモデルによりプラセボ群と比較。主解析はフェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較でありフェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較は副次解析として実施－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用発現率は５５．７％（４４／７９例）で、主な副作用は、食欲減退２７．８％（２２／７９例）、嗜眠１１．４％（９／７９例）、傾眠１１．４％（９／７９例）、心エコー像異常注３）１０．１％（８／７９例）、下痢７．６％（６／７９例）、疲労７．６％（６／７９例）、運動失調６．３％（５／７９例）、痙攣発作６．３％（５／７９例）、よだれ５．１％（４／７９例）、体重減少５．１％（４／７９例）であった。注３）病理的ではなく、生理的と考えられる微量及び軽度の僧帽弁逆流並びに微量の大動脈弁逆流１７．１．３海外試験：無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験（試験２コホート２）海外、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験において、２歳から１８歳のスチリペントール（クロバザム及びバルプロ酸の併用）を服用しているＤｒａｖｅｔ症候群患者（８７例）を対象に、フェンフルラミン０．４ｍｇ／ｋｇ／日又はプラセボを１日２回に分けて経口投与した。主要評価項目である１５週間の漸増期及び維持期（治療期間）の２８日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン０．４ｍｇ／ｋｇ／日群で５４．０％の低下であり、プラセボ群に対し本剤群で統計学的な有意差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量ａ）プラセボに対するベースラインからの変化率（％）ｂ）［９５％信頼区間］ｐ値ｃ）プラセボ群４４－０．３８－－フェンフルラミン０．４ｍｇ／ｋｇ／日群４３－４．２９５４．０［３５．６、６７．２］＜０．００１ａ）中央値ｂ）１００×［１－ｅｘｐ（ＡＮＣＯＶＡモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出ｃ）対数変換した漸増期及び維持期の２８日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（６歳未満／６歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の２８日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするＡＮＣＯＶＡモデルによりプラセボ群と比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用発現率は７２．１％（３１／４３例）で、主な副作用は、食欲減退３９．５％（１７／４３例）、疲労１６．３％（７／４３例）、嗜眠１４．０％（６／４３例）、体重減少９．３％（４／４３例）、振戦９．３％（４／４３例）であった。〈Ｌｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群〉１７．１．４国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験（１６０１試験）国際共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床試験として、コホートＡ（外国人コホート）及びコホートＢ（日本人コホート）から成る臨床試験を実施した。１～４種の抗てんかん薬でも転倒を伴う発作が十分管理されていない２歳から３５歳のＬｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群患者（コホートＡ：２６３例、コホートＢ：３３例）を対象に、抗てんかん薬併用下でプラセボ、フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日又はフェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日（最大２６ｍｇ／日）を１日２回に分けて経口投与した注４）。〈コホートＡ：外国人コホート〉漸増期及び維持期（合計１４週間）における２８日間あたりの転倒発作注５）頻度のベースラインからの変化率は次表のとおりであり、主要評価項目であるプラセボ群とフェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群の比較において、プラセボ群に対する本剤０．７ｍｇ／ｋｇ／日群の優越性が検証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数２８日間あたりの転倒発作頻度［］：ベースライン＜＞：漸増期及び維持期ベースラインからの変化率（％）プラセボとの比較変化率［９５％信頼区間］の差（％）ａ）ｐ値ｂ）ｃ）プラセボ群８７［５３．０（２．０、１７６１．０）］＜４６．８５（０、１６８３．８）＞－７．５９（－１００、５５７．１）／／フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群８７［８３．０（６．５、１８０３．０）］＜５４．５７（０．３、１５６２．０）＞－２６．４９（－９５．２、４０２．１）－１９．８８［－３１．０２、－８．７４］０．００１３フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群８９［８５．０（４．１、２９４３．０）］＜６１．８２（０、５１１０．９）＞－１４．１６（－１００、３３０７．３）－１０．５０［－２４．９９、３．９９］０．０９３９中央値（最小値、最大値）ａ）Ｈｏｄｇｅｓ‐Ｌｅｈｍａｎｎ法により推定した中央値の群間差ｂ）漸増期及び維持期の転倒発作頻度のベースラインからの変化率の順位を目的変数とし、投与群及び体重群（３７．５ｋｇ未満／３７．５ｋｇ以上）を因子、ベースライン期の２８日間あたりの転倒発作頻度の順位を共変量とするノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析されたｃ）主要評価項目（フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較）の検定の有意水準は両側５％副次評価項目（フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群とプラセボ群との比較）の検定の多重性は調整されておらず、名目上のｐ値を示した－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用発現率は４７．７％（８４／１７６例）で、主な副作用は、疲労１１．９％（２１／１７６例）、体重減少５．１％（９／１７６例）、食欲減退２２．２％（３９／１７６例）、嗜眠３．４％（６／１７６例）、痙攣発作６．３％（１１／１７６例）、傾眠１１．９％（２１／１７６例）であった。〈コホートＢ：日本人コホート〉漸増期及び維持期（合計１４週間）における２８日間あたりの転倒発作注５）頻度のベースラインからの変化率は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数２８日間あたりの転倒発作頻度［］：ベースライン＜＞：漸増期及び維持期ベースラインからの変化率（％）プラセボとの比較変化率［９５％信頼区間］の差（％）ａ）プラセボ群１１［５３．０（１１．０、３３７．０）］＜５０．９１（１．４、１７２．６）＞－１７．８９（－９７．３、６１．８）／フェンフルラミン０．７ｍｇ／ｋｇ／日群１１［５８．０（１４．０、２８５．０）］＜３７．１４（５．１、９１．７）＞－３４．５２（－６９．４、４５．５）－２０．２１［－５０．８６、１７．５４］フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日群１１［４４．０（１１．０、２５３．０）］＜３７．７９（４．０、２４０．６）＞－１４．１２（－９５．６、６６．４）－５．７３［－４１．６１、４０．０６］中央値（最小値、最大値）ａ）Ｈｏｄｇｅｓ‐Ｌｅｈｍａｎｎ法により推定した中央値の群間差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用発現率は６３．６％（１４／２２例）で、主な副作用は、傾眠３１．８％（７／２２例）、食欲減退２７．３％（６／２２例）、体重減少２２．７％（５／２２例）、下痢２２．７％（５／２２例）であった。注４）０．７ｍｇ／ｋｇ／日群のスチリペントール非併用時には、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日から開始し、４日間おきに０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．７ｍｇ／ｋｇ／日に適宜増減（最大２６ｍｇ／日）することとされたスチリペントール併用時（本邦ではＬＧＳに対して承認されていない）には、フェンフルラミン０．２ｍｇ／ｋｇ／日から開始し、４日間おきに０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日に適宜増減（最大１７ｍｇ／日）することとされた注５）転倒を伴う全般強直間代発作、二次性全般化発作、強直発作、脱力発作、及び強直／脱力発作