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イノベロン錠２００ｍｇ
| 一般名 | ルフィナミド錠 |
|---|---|
| YJコード | 1139012F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 136.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないＬｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群における強直発作及び脱力発作に対する抗てんかん薬との併用療法。
用法・用量
４歳以上の小児体重１５．０～３０．０ｋｇの場合：通常、ルフィナミドとして、最初の２日間は１日２００ｍｇを１日２回に分けて食後に経口投与し、その後は２日ごとに１日用量として２００ｍｇ以下ずつ漸増する。維持用量は１日１０００ｍｇとし、１日２回に分けて食後に経口投与する。なお、症状により、１日１０００ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は２日以上の間隔をあけて１日用量として２００ｍｇ以下ずつ行うこと。体重３０．１ｋｇ以上の場合：成人の用法・用量に従う。成人通常、ルフィナミドとして、最初の２日間は１日４００ｍｇを１日２回に分けて食後に経口投与し、その後は２日ごとに１日用量として４００ｍｇ以下ずつ漸増する。維持用量は体重３０．１～５０．０ｋｇの患者には１日１８００ｍｇ、体重５０．１～７０．０ｋｇの患者には１日２４００ｍｇ、体重７０．１ｋｇ以上の患者には１日３２００ｍｇとし、１日２回に分けて食後に経口投与する。なお、症状により維持用量を超えない範囲で適宜増減するが、増量は２日以上の間隔をあけて１日用量として４００ｍｇ以下ずつ行うこと。［参考］１）．４歳以上の小児：体重１５．０～３０．０ｋｇ；１・２日目２００ｍｇ／日、３日目以降２日間毎に２００ｍｇ以下ずつ漸増する、維持用量１０００ｍｇ／日。２）．４歳以上の小児及び成人：①．体重３０．１～５０．０ｋｇ；１・２日目４００ｍｇ／日、３日目以降２日間毎に４００ｍｇ以下ずつ漸増する、維持用量１８００ｍｇ／日。②．体重５０．１～７０．０ｋｇ；１・２日目４００ｍｇ／日、３日目以降２日間毎に４００ｍｇ以下ずつ漸増する、維持用量２４００ｍｇ／日。③．体重７０．１ｋｇ以上；１・２日目４００ｍｇ／日、３日目以降２日間毎に４００ｍｇ以下ずつ漸増する、維持用量３２００ｍｇ／日。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること（国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない）。７．２．バルプロ酸ナトリウムとの併用により本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤の投与の際には、慎重に症状を観察しながら増量すること。体重３０．０ｋｇ未満の患者では体重３０．０ｋｇ以上の患者よりも大きな影響が認められているため特に注意すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分又はトリアゾール誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与によりてんかん重積状態があらわれることがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、てんかん重積状態が生じた場合には適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に新たな発作型の出現又はてんかん重積状態の頻度の増加が認められた場合には、本剤投与継続の必要性を慎重に判断すること。８．２．連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、本剤の投与を中止する場合には、発疹の発現等安全性の観点から直ちに投与を中止しなければならない場合を除き、少なくとも２日ごとに徐々に減量し、１週間以上かけて中止すること。８．３．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う操作に従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者：本剤の投与による薬剤性過敏症症候群が報告されている〔１１．１．１参照〕。９．１．２．先天性ＱＴ短縮症候群の患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、本剤投与前及び投与中は定期的に心電図検査を実施するなど、患者の状態を慎重に観察すること（本剤投与によりＱＴ間隔が過度に短縮するおそれがある）〔１７．３参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、患者の状態を慎重に観察しながら投与することとし、必要に応じて投与量を調節するなど適切な処置を行うこと（重度肝障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。９．３．２．肝機能障害患者：本剤は肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験で、妊娠ラットに投与したとき、非妊娠ラットと比較して、母動物摂餌量減少増強及び母動物体重増加抑制増強が報告されている。また、妊娠ラットに１５０ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、母動物毒性に起因する出生後初期の出生仔死亡率増加及び出生仔生後体重増加抑制が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラット及びウサギに１４Ｃ－ルフィナミドを経口投与したとき、乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．発疹及び発熱等の症状が認められた場合には注意すること（小児には、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすい）。９．７．２．低出生体重児、新生児、乳児、４歳未満の幼児又は体重１５ｋｇ未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に高齢者では生理機能が低下している。なお、外国での試験では、高齢者と非高齢者との間で、薬物動態に明らかな差は認められていない〔１６．６．２参照〕。（相互作用）本剤は主にカルボキシエステラーゼで代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．バルプロ酸ナトリウム〔７．２、１６．７．１、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて本剤の用量を調節すること（相手薬剤により代謝酵素であるカルボキシエステラーゼが阻害され、本剤のクリアランスが低下する）］。２）．フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性がある（機序は不明である）］。３）．フェニトイン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、また、相手薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（機序は不明である）］。４）．ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（又はＣＹＰ３Ａで代謝される薬剤）（クロバザム、カルバマゼピン、エトスクシミド、トピラマート、ゾニサミド、トリアゾラム等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［相手薬剤の代謝を促進し作用を減弱させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用によると考えられる）］。５）．経口避妊薬（エチニルエストラジオール・ノルエチステロン）〔１６．７．４参照〕［相手薬剤の代謝を促進し作用を減弱させるおそれがある（機序は不明である）］。（過量投与）過量投与時、本剤は血液透析により一部除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある〔９．１．１参照〕。１１．１．２．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）：発熱、眼充血、紅斑、水疱・びらん、咽頭痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（３～１０％未満）発疹。２）．消化器：（１０％以上）食欲減退（１７．２％）、嘔吐（１２．１％）、便秘（１０．３％）、（３～１０％未満）悪心。３）．精神神経系：（１０％以上）傾眠（２０．７％）、（３～１０％未満）浮動性めまい、てんかん重積状態、激越、頭痛、（３％未満）精神運動亢進、運動失調、痙攣、（頻度不明）攻撃性、嗜眠。４）．その他：（３～１０％未満）体重減少、（頻度不明）疲労、複視、霧視。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ルフィナミドの作用機序は確定していないが、ｉｎｖｉｔｒｏ試験結果から、電位依存性ナトリウムチャネルの関与が示唆されている。ルフィナミドはラット大脳皮質神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルの不活性化状態からの回復を遅延させた。また、マウスの脊髄神経細胞におけるナトリウム依存性活動電位の持続性高頻度発火を抑制した。１８．２抗痙攣作用１８．２．１電撃痙攣モデルマウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制した。その抑制作用は強く、ＥＤ５０値は次（１８．２．２）モデルよりも低い値を示した。１８．２．２薬物誘発痙攣モデルマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣を抑制したが、ラットでは抑制しなかった。マウスにおけるピクロトキシン誘発痙攣、ストリキニーネ誘発痙攣を高用量で部分的に抑制した。１８．２．３キンドリングモデルネコにおける痙攣発現を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験体重１５．０ｋｇ以上で４～３０歳のＬｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群患者５９例を対象に本剤又はプラセボを１２週間食後に経口投与する二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）を実施した。維持用量は１５．０～３０．０ｋｇの患者には１日１０００ｍｇ、３０．１～５０．０ｋｇの患者には１日１８００ｍｇ、５０．１～７０．０ｋｇの患者には１日２４００ｍｇ、７０．１ｋｇ以上の患者には１日３２００ｍｇと設定した。その結果、本剤群では強直・脱力発作頻度がプラセボ群と比較して有意に減少した。また、副作用の発現率は、本剤群６２．１％（１８／２９例）、プラセボ群１６．７％（５／３０例）であった。本剤群で発現率の高かった副作用は、食欲減退１７．２％（５／２９例）、傾眠１７．２％（５／２９例）及び嘔吐１３．８％（４／２９例）であった。プラセボ群で複数例に発現した副作用はなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－強直・脱力発作頻度変化率ａ）ルフィナミド群（２８例ｂ））プラセボ群（３０例）中央値最小値、最大値－２４．２０％－９３．５％、２７．２％－３．２５％－８１．６％、１５１．９％群間差ｃ）［９０％信頼区間］－２６．６５％［－４０．３０％、－１１．８０％］優越性検定ｄ）０．００３ａ）発作頻度変化率は、観察期（４週間）と有効性評価期（漸増期２週間及び用量維持期１０週間）の期間中に発現した発作回数を、それぞれ２８日あたりの発作頻度に換算して算出した。ｂ）対象疾患の診断が妥当でないと判断された１例を除外した。ｃ）Ｈｏｄｇｅｓ‐Ｌｅｈｍａｎｎ推定値ｄ）Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定のｐ値、有意水準は両側１０％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内長期投与試験第ＩＩＩ相試験を完了した５４例を対象として、長期投与試験（最長約１６．３ヵ月）を実施した。その結果、各評価時期において強直・脱力発作頻度の減少が継続して認められ、投与４０週後の強直・脱力発作頻度変化率（中央値）は－４７．６０％であった。また、副作用発現率は６８．５％（３７／５４例）であった。発現率１０％以上の副作用は、傾眠２０．４％（１１／５４例）、食欲減退１６．７％（９／５４例）、便秘１１．１％（６／５４例）嘔吐１１．１％（６／５４例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－強直・脱力発作頻度変化率ａ）１２週２４週３２週４０週例数４６４３４２４１中央値－３９．３０％－４０．６０％－４６．８０％－４７．６０％最小値－１００．０％－１００．０％－１００．０％－１００．０％最大値１２５．２％８５．７％７５．０％８３３．２％ａ）発作頻度変化率は、第ＩＩＩ相試験の観察期（４週間）の発作回数をベースラインとし、各評価時期の来院翌日から７日間に発現した発作回数を、それぞれ２８日あたりの発作頻度に換算して算出した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３その他１７．３．１ＱＴ／ＱＴｃ評価試験健康成人１１７名にルフィナミド２４００、３２００、４８００及び７２００ｍｇ／日又はプラセボを１日２回に分けて食後に３日ずつ漸増反復経口投与注）し、さらにプラセボ群では１日間の休薬後にモキシフロキサシン４００ｍｇを食後に単回投与した時のＱＴｃＦ間隔を測定した。ＱＴｃＦ間隔は２４００～７２００ｍｇ／日投与で、プラセボと比較し最大１６．１～２０．２ｍｓｅｃ短縮した（外国人データ）。［９．１．２参照］時間を一致させたＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化のルフィナミドとプラセボとの差の最大値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤投与後時間（ｈｒ）プラセボとの差の最大値［９０％信頼区間］（ｍｓｅｃ）ルフィナミド２４００ｍｇ／日注）４－１６．７［－２０．３、－１３．１］ルフィナミド３２００ｍｇ／日注）８－１６．１［－１９．５、－１２．７］ルフィナミド４８００ｍｇ／日注）４－２０．２［－２４．２、－１６．２］ルフィナミド７２００ｍｇ／日注）４－２０．２［－２４．３、－１６．１］モキシフロキサシン４００ｍｇ／日３１８．７［１４．９、２２．５］注）国内での承認用法及び用量と異なる。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）国内での承認用法及び用量と異なる。