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マイスタン錠５ｍｇ
| 一般名 | クロバザム錠 |
|---|---|
| YJコード | 1139006F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 17.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかんの次記発作型における抗てんかん薬との併用［１）部分発作：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化強直間代発作、２）全般発作：強直間代発作、強直発作、非定型欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作］。
用法・用量
通常、成人にはクロバザムとして１日１０ｍｇの経口投与より開始し、症状に応じて徐々に増量する。維持量は１日１０～３０ｍｇを１～３回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減する（最高１日量は４０ｍｇまでとする）。小児に対しては、通常クロバザムとして１日０．２ｍｇ／ｋｇの経口投与より開始し、症状に応じて徐々に増量する。維持量は１日０．２～０．８ｍｇ／ｋｇを１～３回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減する（最高１日量は１．０ｍｇ／ｋｇまでとする）。（用法及び用量に関連する注意）本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること（本剤単独での使用経験が少ない）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．急性閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある］。２．３．重症筋無力症の患者［重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．投与初期に眠気、ふらつき等の症状があらわれることがあるので、本剤の投与は少量から開始し、慎重に維持量まで漸増すること〔１１．２参照〕。８．２．連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。８．３．本剤の投与により発作悪化又は発作が誘発されることがあるので、このような場合には、適切な処置を行うこと。８．４．長期投与により抗けいれん作用減弱が認められることがあるので、耐性の発現に十分注意すること。８．５．本剤の投与に際しては、併用抗てんかん薬との相互作用に注意すること〔１０．２参照〕。８．６．連用中は定期的に肝機能・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。８．７．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心障害のある患者：心障害が悪化するおそれがある。９．１．２．脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれる。９．１．３．衰弱患者：作用が強くあらわれる。９．１．４．呼吸機能低下している患者：呼吸抑制作用が増強されることがある〔１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること（一般に排泄が遅延する傾向がある）。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること（一般に排泄が遅延する傾向がある）〔１６．６．１参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（１）．妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受けた患者の中に、口唇裂、口蓋裂等の奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査が報告されている。（２）．ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある（また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸増強を起こすことが報告されている）。（３）．分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。９．５．２．本剤を妊娠動物へ投与した試験において、胎仔死亡及び死産が認められている。（授乳婦）授乳を避けさせること（ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠、体重減少、肝障害等を起こすことが報告されており、また、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、クロナゼパム）で新生児に無呼吸、嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、新生児の黄疸増強する可能性がある）。（小児等）９．７．１．新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．喘鳴、喀痰増加、気道分泌過多、唾液分泌過多、嚥下障害があらわれ、肺炎、気管支炎に至ることがある〔１１．２参照〕。（高齢者）９．８．１．少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（高齢者では、本剤の消失半減期の延長が報告されている）〔１６．６．２参照〕。９．８．２．喘鳴、喀痰増加、気道分泌過多、唾液分泌過多、嚥下障害があらわれ、肺炎、気管支炎に至ることがある〔１１．２参照〕。（相互作用）本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。また、本剤の代謝物Ｎ－脱メチルクロバザムは主としてＣＹＰ２Ｃ１９で代謝される〔１６．４．３参照〕。１０．２．併用注意：１）．中枢抑制薬（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［相互に作用が増強されることがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤の中枢神経抑制作用による）］。２）．アルコール［併用により本剤の血中濃度の上昇がみられ、相互に作用が増強したとの報告がある（中枢神経抑制作用による）］。３）．フェニトイン〔８．５参照〕［本剤の血中未変化体濃度が低下することがあり、また、フェニトインの血中濃度を上昇させることがあるので、眼振等が認められた場合には、フェニトインを減量するなど適切な処置を行うこと（本剤の血中未変化体濃度の低下は、フェニトインがＣＹＰ３Ａ４を誘導することによると考えられ、フェニトインの血中濃度上昇の機序は不明である）］。４）．フェノバルビタール、カルバマゼピン〔８．５参照〕［本剤の血中未変化体濃度が低下することがあり、また、これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある（本剤の血中未変化体濃度の低下は、これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を誘導することによると考えられ、これらの薬剤の血中濃度上昇の機序は不明である）］。５）．バルプロ酸〔８．５参照〕［本剤の血中未変化体濃度が低下することがあり、また、バルプロ酸の血中濃度を上昇させることがある（バルプロ酸により、本剤の血漿蛋白結合率が低下することによると考えられ、バルプロ酸の血中濃度上昇の機序は不明である）］。６）．スチリペントール〔８．５参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇することがある（スチリペントールがＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することによると考えられる）］。７）．シメチジン［併用により本剤の血中消失半減期が遅延しＡＵＣが増大することがある（シメチジンが本剤の肝薬物代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。８）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇することが予測される（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４による薬物代謝を抑制することによると考えられる）］。９）．主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤［主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤及び本剤の血中濃度が上昇することが予測される（本剤はｉｎｖｉｔｒｏ試験で主にＣＹＰ３Ａ４で代謝され、これらの薬剤との間で互いに代謝を競合的に阻害することが予測される）］。１０）．ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する薬剤（オメプラゾール等）［本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇することが予測される（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９による薬物代謝を阻害することによると考えられる）］。１１）．主にＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤（デキストロメトルファン等）［併用によりデキストロメトルファンの血中濃度が上昇するとの報告がある（本剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用によると考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、嗜眠、錯乱、失調、呼吸抑制、血圧低下、昏睡等があらわれることがある。１３．２．処置１３．２．１．過量投与時、強制利尿又は血液透析は無効である。１３．２．２．本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与する場合には、使用前にフルマゼニルの使用上の注意を必ず読むこと。１３．２．３．他のベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム）を長期間投与されているてんかん患者に、フルマゼニルを投与してけいれん発作を誘発したとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．他のベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム）で混合発作のある患者に投与すると、強直間代発作の誘発や強直間代発作の回数を増加することが、また、レンノックス症候群の患者に投与するとｉｎｄｕｃｅｄｍｉｃｒｏｓｅｉｚｕｒｅｓ（睡眠中の多呼吸発作等）を誘発することが報告されている。１５．１．３．他のベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム）で、刺激興奮、錯乱等があらわれることが報告されている。１５．１．４．海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６～３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットに本剤を２４カ月間投与したがん原性試験において、雄１００ｍｇ／ｋｇ／日投与で甲状腺濾胞細胞腺腫の発生増加が認められたとの報告がある。（保険給付上の注意）２５．１．投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付）に基づき、投薬は１回９０日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．依存性（頻度不明）：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、けいれん発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。１１．１．２．呼吸抑制（頻度不明）：投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔９．１．４参照〕。１１．１．３．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）眠気・傾眠（３８．６％）、ふらつき・めまい（１０．９％）、（１～５％未満）構音障害、無気力、不機嫌、失調、情動不安、（１％未満）ぼんやり感、焦燥、筋緊張低下、易刺激性、行動異常、多動、頭重感、酩酊感、想起力低下、精神活動減退、軽躁状態、発揚状態、浮遊感、気分高揚、注意力低下、活動低下、不眠、意欲低下、（頻度不明）妄想、意識障害、振戦、不随意運動、幻覚、不穏、攻撃性。２）．眼：（１～５％未満）複視、（１％未満）眼振、眼のかすみ、眼痛。３）．＊呼吸器：（１％未満）喀痰増加、気道分泌過多、喘鳴。４）．消化器：（１～５％未満）＊唾液分泌過多、食欲不振、（１％未満）嘔気、嘔吐、便秘、胃腸障害、胃部不快感、下痢、（頻度不明）＊嚥下障害、腹痛。５）．血液：（１～５％未満）白血球減少、好酸球増加、（１％未満）血小板減少。６）．肝臓：（１～５％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・ＡＬＰ上昇等の肝機能検査値異常。７）．腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。８）．皮膚：（１％未満）発疹、皮膚かゆみ、湿疹。９）．その他：（１～５％未満）倦怠感、（１％未満）脱力感、体重増加、疲労感、尿失禁、胸痛、肩の重圧感、心窩部痛、（頻度不明）※転倒［※：眠気、ふらつき・めまい、失調、意識障害等から転倒することがあるので注意すること〔８．１参照〕］、浮腫、脱毛、発熱、尿閉、女性化乳房。＊：〔９．７．２、９．８．２参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ベンゾジアゼピン受容体に選択的に結合し、ＧＡＢＡニューロンの働きを増強すると考えられている。１８．２薬物誘発けいれん抑制作用薬物（ビククリン、ペンチレンテトラゾール、ベメグリド、ピクロトキシン、イソニアジド、ニコチン及びストリキニーネ）によりマウスに誘発される強直性けいれんをすべて抑制する。１８．３最大電撃けいれん抑制作用及び電撃けいれん閾値上昇作用マウスの最大電撃けいれんを抑制し、電撃けいれん閾値を上昇させる。１８．４キンドリングモデルにおける作用扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、発作ステージの低下作用及び後発射持続時間の短縮作用を示す。１８．５てんかんモデル動物における作用聴原性発作マウス、光原性発作ヒヒ及び自然発症てんかんラットのてんかん様発作（間代性けいれん、強直性けいれん、ミオクローヌス等）を抑制する。１８．６協調運動能低下作用マウスにおける協調運動能低下作用は弱く、保護係数（協調運動能低下作用のＥＤ５０値／抗けいれん作用のＥＤ５０値の比）は、他のベンゾジアゼピン系抗てんかん薬よりも高い値を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験二重盲検比較試験を含む有効性解析対象症例３２５例についての臨床成績は次のとおりである。また、主として部分てんかんを対象とした二重盲検比較試験及び全般てんかんを対象とした比較試験において本剤の有用性が認められている。てんかん類型別最終改善度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－てんかん類型改善率成人小児部分てんかん側頭葉てんかん７１％（８５／１１９）６０％（６／１０）非側頭葉てんかん６５％（３１／４８）６７％（１４／２１）全般てんかんレンノックス症候群８３％（１０／１２）６４％（３２／５０）その他の症候性全般てんかん７０％（２１／３０）４６％（１１／２４）分類不能てんかん－２７％（３／１１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型別改善率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型改善率成人小児部分発作単純部分発作６４％（３８／５９）５０％（６／１２）複雑部分発作６７％（１００／１５０）６８％（１９／２８）二次性全般化強直間代発作７９％（１５／１９）７１％（５／７）全般発作強直間代発作８０％（１２／１５）５８％（１１／１９）強直発作６０％（１８／３０）６４％（４６／７２）非定型欠神発作９２％（１２／１３）５５％（６／１１）ミオクロニー発作７５％（３／４）４８％（１２／２５）脱力発作６０％（３／５）４３％（３／７）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－