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ツイミーグ錠５００ｍｇ
| 一般名 | イメグリミン塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969026F1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 34.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．２．腎機能障害のある患者では、腎機能障害の程度に応じて腎臓からの排泄が遅延し、本剤の血中濃度が上昇する。中等度腎機能障害又は重度腎機能障害（ｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施しておらず、投与は推奨されない〔８．１、９．２．１、１６．６．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはイメグリミン塩酸塩として１回１０００ｍｇを１日２回朝、夕に経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．腎機能障害を有する場合、本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい〔５．２、９．２．１、１６．６．１参照〕。８．２．本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．４．投与する場合には、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．５．本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、本剤とビグアナイド系薬剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること〔１０．２、１７．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．２、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．ｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害患者（透析患者を含む）：投与は推奨されない（本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある）〔５．２、８．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。また、重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が認められている。また、胎仔の器官形成期に本剤を投与した動物実験では、ラットに１５００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量２０００ｍｇ／日の約１７倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に、生存胎仔体重低値及び胎仔骨化遅延が認められており、ウサギに２００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量２０００ｍｇ／日の約１．４倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に、全胚吸収、生存胎仔数低値傾向を伴う着床後死亡率上昇傾向及び生存胎仔体重の低値傾向が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤は主に腎臓から未変化体として排泄される〔１６．５参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。２）．ビグアナイド系薬剤：①．ビグアナイド系薬剤〔８．５、１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（低血糖については、血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。②．ビグアナイド系薬剤〔８．５、１１．１．１参照〕［消化器症状の発現に注意すること（消化器症状については、特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。３）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［血糖値、その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。４）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値、その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ビグアナイド系薬剤において、まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすとの報告があり、リスク因子として、腎機能障害、肝機能障害、低酸素状態を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている（本剤において、ラットを用いた非臨床試験では血中乳酸濃度への明らかな影響は認められておらず、臨床試験では乳酸アシドーシスの発現は認められていないが、本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性がある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（６．７％）：低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤と併用、スルホニルウレア剤と併用又は速効型インスリン分泌促進薬と併用した場合に、低血糖が発現するおそれがある。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．２、８．３、９．１．１、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１％未満）膀胱炎。２）．代謝及び栄養障害：（１％未満）食欲減退。３）．眼障害：（１％未満）糖尿病網膜症、糖尿病性網膜浮腫・糖尿病性黄斑浮腫。４）．胃腸障害：（１～５％未満）悪心、下痢、便秘、（１％未満）嘔吐、腹部不快感、消化不良、上腹部痛、軟便、腹部膨満、胃食道逆流性疾患。５）．臨床検査：（１％未満）血中乳酸増加、リパーゼ増加、体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序イメグリミンは、グルコース濃度依存的インスリン分泌促進作用及びインスリン抵抗性改善作用により、血糖降下作用を発揮する薬剤であり、その作用機序はミトコンドリアへの作用を介するものと想定される。１８．２血糖降下作用イメグリミンは、Ｇｏｔｏ‐Ｋａｋｉｚａｋｉ（ＧＫ）ラットで血糖降下作用を示し、その効果は投与開始より８週間持続した。１８．３グルコース濃度依存的インスリン分泌促進作用イメグリミンは、ＧＫラット由来膵島を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、高グルコース存在下でインスリン分泌を促進させた。また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラット、ＧＫラット、高脂肪食負荷ラットでのグルコース負荷試験で血中インスリン濃度を上昇させ、グルコースクランプ試験でも高血糖条件下で血中インスリン濃度を上昇させた。２型糖尿病患者に本剤１回１５００ｍｇ注）又はプラセボを１日２回７日間経口投与し、最終投与の２時間後に高グルコースクランプ試験を実施したところ、本剤群でグルコース投与直後から４５分後の血中インスリン濃度のＡＵＣ０－４５ｍｉｎがプラセボ群と比較して増加した（外国人データ）。２型糖尿病患者に本剤１回１５００ｍｇ又はプラセボを１日２回１８週間投与し、最終投与の２時間後に経口糖負荷試験を実施したところ、本剤群でインスリン分泌指数（ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃｉｎｄｅｘ）がプラセボ群と比較して増加した（外国人データ）。１８．４インスリン抵抗性改善作用イメグリミンは、初代培養肝細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験及び筋肉細胞株を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、糖新生抑制作用及びグルコース取り込み上昇作用を示した。また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデル動物での正常血糖高インスリンクランプ試験で定常状態グルコース注入率を上昇させた。２型糖尿病患者に本剤１回１５００ｍｇ注）又はプラセボを１日２回１８週間投与し、最終投与の２時間後に経口糖負荷試験を実施したところ、本剤群でインスリン抵抗性の指標の一つであるＳｔｕｍｖｏｌｌｉｎｄｅｘがプラセボ群と比較して改善した（外国人データ）。注）本剤の承認用法・用量は１回１０００ｍｇを１日２回投与である。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内後期第２相試験２型糖尿病治療経験がない又は他の経口血糖降下薬の単独療法を１２週間以上受けている２型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。他の経口血糖降下薬で治療中の患者はスクリーニング時に経口血糖降下薬の投与が中止され、ウォッシュアウト期間後に、本剤１回５００ｍｇ注１）、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ注１）又はプラセボを１日２回２４週間経口投与した結果、次表のとおりいずれの用量群でもＨｂＡ１ｃがプラセボ群と比較して有意に低下した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数※１ＨｂＡ１ｃ（％）投与前の平均値※２投与前からの変化量※３プラセボとの差※３プラセボ７５７．８９±０．６７６０．４３±０．０９２［０．２５、０．６１］－５００ｍｇ７５７．９４±０．６７９－０．０９±０．０９１［－０．２７、０．０９］－０．５２±０．１２８［－０．７７、－０．２７］ｐ＜０．０００１１０００ｍｇ７３７．８５±０．６５０－０．５１±０．０９３［－０．６９、－０．３２］－０．９４±０．１２９［－１．１９、－０．６８］ｐ＜０．０００１１５００ｍｇ７３７．９１±０．６１８－０．５７±０．０９４［－０．７６、－０．３９］－１．００±０．１３０［－１．２６、－０．７５］ｐ＜０．０００１※１：ＦＡＳ集団※２：平均値±標準偏差※３：ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓによる解析、最小二乗平均±標準誤差［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、５００ｍｇ群で５．３％（４／７５例）、１０００ｍｇ群で５．４％（４／７４例）、１５００ｍｇ群で２４．０％（１８／７５例）、プラセボ群で８．０％（６／７５例）であった。発現頻度２％以上の副作用はプラセボ群、５００ｍｇ群、１０００ｍｇ群では認められず、１５００ｍｇ群では悪心５．３％（４／７５例）、腹部不快感５．３％（４／７５例）、下痢４．０％（３／７５例）、嘔吐２．７％（２／７５例）であった。低血糖（症候性低血糖かつ／又は血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ未満、以下同様）は、５００ｍｇ群で１．３％（１／７５例）、１０００ｍｇ群で１．４％（１／７４例）、１５００ｍｇ群で５．３％（４／７５例）、プラセボ群で１．３％（１／７５例）に認められたが、重度の低血糖注２）は認められなかった。１７．１．２国内第３相試験（単独療法）食事・運動療法以外の２型糖尿病治療経験がない又は他の経口血糖降下薬の単独療法を１２週間以上受けている２型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。他の経口血糖降下薬で治療中の患者はスクリーニング時に経口血糖降下薬の投与が中止され、ウォッシュアウト期間後に、本剤１回１０００ｍｇ又はプラセボを１日２回２４週間経口投与した結果、次表のとおりＨｂＡ１ｃがプラセボ群と比較して本剤群で有意に低下した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数※１ＨｂＡ１ｃ（％）投与前の平均値※２投与前からの変化量※３プラセボとの差※３プラセボ１０６７．９３±０．６８４０．１５±０．０７［０．００８、０．２８６］－本剤１０６７．９９±０．７６４－０．７２±０．０７［－０．８５６、－０．５８１］－０．８７±０．０９［－１．０４１、－０．６９１］ｐ＜０．０００１※１：ＦＡＳ集団※２：平均値±標準偏差※３：ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓによる解析、最小二乗平均±標準誤差［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で４．７％（５／１０６例）、プラセボ群で６．５％（７／１０７例）であった。発現頻度が２％以上の副作用は本剤群、プラセボ群のいずれでも認められなかった。低血糖は、本剤群で１．９％（２／１０６例）、プラセボ群で０．９％（１／１０７例）に認められたが、重度の低血糖注２）は認められなかった。１７．１．３国内第３相長期試験（単独及び併用療法）１２週間以上の食事・運動療法又はそれに加え血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、非盲検試験を実施した。本剤の単独療法又は他の血糖降下薬１剤に本剤を追加する併用療法で本剤１回１０００ｍｇを１日２回５２週間経口投与した結果、次表のとおりいずれの投与群も投与前と比較してＨｂＡ１ｃが低下し５２週にわたって安定した血糖コントロールが維持された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数ＨｂＡ１ｃ（％）投与前の平均値※１投与前からの変化量※２本剤単独療法１３４７．８３±０．７３０－０．４６±０．０７［－０．５９１、－０．３３０］スルホニルウレア剤併用１２７８．６３±０．９０３－０．５６±０．０８［－０．７１３、－０．４０１］α‐グルコシダーゼ阻害剤併用６４８．３７±０．７７１－０．８５±０．０９［－１．０２５、－０．６６８］速効型インスリン分泌促進薬併用６４８．４８±０．８３７－０．７０±０．１３［－０．９５３、－０．４５３］ビグアナイド系薬剤併用６４８．１６±０．６０７－０．６７±０．０９［－０．８５６、－０．４８３］チアゾリジン系薬剤併用６５８．７２±０．９４２－０．８８±０．１１［－１．０９５、－０．６６８］ＤＰＰ‐４阻害剤併用６３８．２３±０．７５０－０．９２±０．１１［－１．１３５、－０．７１１］ＳＧＬＴ２阻害剤併用６３８．５０±０．７４８－０．５７±０．０７［－０．７１２、－０．４３２］ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用７０８．６６±０．８４８－０．１２±０．１３［－０．３９０、０．１４５］※１：平均値±標準偏差※２：ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓによる解析、最小二乗平均±標準誤差［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤単独療法群で９．７％（１３／１３４例）、スルホニルウレア剤併用群で２１．３％（２７／１２７例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用群で９．４％（６／６４例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で１５．６％（１０／６４例）、ビグアナイド系薬剤併用群で３７．５％（２４／６４例）、チアゾリジン系薬剤併用群で９．２％（６／６５例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用群で２２．２％（１４／６３例）、ＳＧＬＴ２阻害剤併用群で１１．１％（７／６３例）、ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用群で１１．４％（８／７０例）であった。低血糖を除く発現頻度２％以上の副作用は本剤単独療法群で悪心３．０％（４／１３４例）、便秘２．２％（３／１３４例）、併用群ではスルホニルウレア剤併用群で便秘３．１％（４／１２７例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で下痢４．７％（３／６４例）、ビグアナイド系薬剤併用群で下痢１５．６％（１０／６４例）、悪心１０．９％（７／６４例）、嘔吐４．７％（３／６４例）、上腹部痛３．１％（２／６４例）、腹部不快感３．１％（２／６４例）、食欲減退３．１％（２／６４例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用群で便秘３．１％（２／６４例）、チアゾリジン系薬剤併用群で下痢３．１％（２／６５例）、嘔吐３．１％（２／６５例）、糖尿病網膜症３．１％（２／６５例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用群で悪心６．３％（４／６３例）、食欲減退３．２％（２／６３例）、ＳＧＬＴ２阻害剤併用群で悪心３．２％（２／６３例）、ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用で悪心４．３％（３／７０例）、嘔吐２．９％（２／７０例）、消化不良２．９％（２／７０例）、食欲減退２．９％（２／７０例）であった。低血糖は、本剤単独療法群で１．５％（２／１３４例）、スルホニルウレア剤併用群で１１．８％（１５／１２７例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用群で３．１％（２／６４例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で６．３％（４／６４例）、ビグアナイド系薬剤併用群で７．８％（５／６４例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用群で３．２％（２／６３例）、ＳＧＬＴ２阻害剤併用群で３．２％（２／６３例）に認められたが、重度の低血糖注２）は認められなかった。チアゾリジン系薬剤併用群、ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用群では低血糖は認められなかった。［８．５参照］１７．１．４国内第３相試験（インスリン併用療法）インスリン治療（単独療法又はインスリンと経口血糖降下薬１剤の併用療法）で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。インスリン製剤（基礎インスリン、混合型／配合溶解インスリンのいずれか単独で使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下）と併用して本剤１回１０００ｍｇ又はプラセボを１日２回１６週間経口投与した結果、次表のとおり投与１６週時のＨｂＡ１ｃはプラセボ群と比較して本剤群で有意に低下した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数※１ＨｂＡ１ｃ（％）投与前の平均値※２投与前からの変化量※３プラセボとの差※３プラセボ１０６８．８２±０．８１３－０．０３±０．０７［－０．１７７、０．１１５］－本剤１０８８．７４±０．７２１－０．６３±０．０７［－０．７７８、－０．４８９］－０．６０±０．１０［－０．８０２、－０．４０４］ｐ＜０．０００１※１：ＦＡＳ集団※２：平均値±標準偏差※３：ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓによる解析、最小二乗平均±標準誤差［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、１６週間の二重盲検期に本剤群であった被験者に非盲検期で本剤を３６週間（計５２週間）継続投与した結果、投与５２週時点の投与前からのＨｂＡ１ｃの変化量（最小二乗平均±標準誤差）は－０．６４±０．０９％であった。投与１６週時までの副作用発現頻度は、本剤群１４．８％（１６／１０８例）、プラセボ群１２．１％（１３／１０７例）であった。発現頻度２％以上の副作用は低血糖であり、本剤群で１２．０％（１３／１０８例）、プラセボ群で６．５％（７／１０７例）であった。本剤投与５２週時までの副作用発現頻度は２５．９％（２８／１０８例）であり、発現頻度２％以上の副作用は低血糖２１．３％（２３／１０８例）、便秘２．８％（３／１０８例）であった。重度の低血糖注２）は認められなかった。注１）本剤の承認用法・用量は１回１０００ｍｇを１日２回投与である。注２）重度の低血糖：炭水化物若しくはグルカゴンの投与のために第三者の支援、又はその他の処置を必要とする低血糖