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カナグル錠１００ｍｇ
| 一般名 | カナグリフロジン水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969022F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 168.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．２型糖尿病。２）．２型糖尿病を合併する慢性腎臓病＜末期腎不全又は透析施行中の患者を除く＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈２型糖尿病〉本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与をしないこと。５．２．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で高度腎機能障害患者又は２型糖尿病で透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖低下作用が期待できないため、投与しないこと〔８．５、８．６、９．２．１、１６．６．１参照〕。５．３．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で中等度腎機能障害患者では本剤の血糖低下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．５、８．６、９．２．２、１６．６．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。５．４．〈２型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．５．〈２型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉２型糖尿病を合併する慢性腎臓病でｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、新規に投与しないこと。また、２型糖尿病を合併する慢性腎臓病で本剤投与中にｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は、投与継続の必要性を慎重に判断すること〔８．５、９．２．１参照〕。５．６．〈２型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。
用法・用量
通常、成人にはカナグリフロジンとして１００ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔９．１．３、９．２．１、９．２．２、９．８．２、１０．２、１１．１．２参照〕。８．３．尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．４、１１．１．４参照〕。８．４．血糖コントロール改善を目的として使用する場合は、本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。８．５．本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、腎機能障害悪化に注意すること〔５．２、５．３、５．５、９．２．１、９．２．２参照〕。８．６．血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．２、５．３、９．２．１、９．２．２参照〕。８．７．本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること。・悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。・特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。・患者に対し、次の点を指導すること。１）．ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。２）．ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。３）．血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。〔１１．１．３参照〕。８．８．排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。８．９．本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。８．１０．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心不全＜ＮＹＨＡ心機能分類４＞のある患者：使用経験がなく、安全性が確立していない。９．１．２．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．２、１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．４．尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．３、１１．１．４参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者〈２型糖尿病〉２型糖尿病で高度腎機能障害患者又は２型糖尿病で透析中の末期腎不全患者：血糖コントロール改善を目的に投与しないこと（本剤の血糖低下作用が期待できない）〔５．２、８．２、８．５、８．６、１６．６．１参照〕。〈２型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉２型糖尿病を合併する慢性腎臓病でｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では新規に投与しないこと。また、２型糖尿病を合併する慢性腎臓病で本剤投与中にｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は、投与継続の必要性を慎重に判断すること（本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があり、また、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）〔５．５、８．５、１６．６．１参照〕。９．２．２．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の血糖低下作用が十分に得られない可能性がある）〔５．３、８．２、８．５、８．６、１６．６．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害患者：これらの患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類で合計スコア９超）を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されており、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により、幼若動物に腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されており、哺育期間中に出生仔体重増加抑制や幼若動物の腎盂拡張、尿細管拡張が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。９．８．１．一般に生理機能が低下していることが多い。９．８．２．脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。（相互作用）本剤は、主としてＵＧＴ１Ａ９及びＵＧＴ２Ｂ４により代謝される。本剤はＰ－糖蛋白質の基質であり、弱い阻害作用を有する〔１６．４．２、１６．５．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症状が起こるおそれがある（血糖降下作用が増強される）。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。４）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤３００ｍｇとの併用によりジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ３６％及び２０％上昇したとの報告があるため、適切な観察を行うこと（本剤のＰ－糖蛋白質阻害作用による）］。５）．リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル等〔１６．７．１参照〕［リファンピシンとの併用により本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２８％及び５１％低下したとの報告があるため、適切な観察を行うこと（本剤の代謝酵素であるＵＧＴ１Ａ９及びＵＧＴ２Ｂ４をこれらの薬剤が誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。６）．利尿作用を有する薬剤（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等）〔８．２、９．１．３、１１．１．２参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（これらの薬剤との併用により利尿作用が増強されるおそれがある）］。７）．炭酸リチウム［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５－ＡＧ（１，５－アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清１，５－ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、末期腎不全患者では、４時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかったとの報告がある〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で行われた脳・心血管疾患の既往を有する血糖コントロール不良な２型糖尿病又は脳・心血管疾患の高いリスクを有する血糖コントロール不良な２型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において、カナグリフロジンとして１００又は３００ｍｇを１日１回投与された患者では、プラセボを投与された患者よりも、下肢切断の発現頻度が有意に高かった（ハザード比：１．９７、９５％信頼区間１．４１－２．７５）との報告がある。本剤の承認用量は１００ｍｇ／日である。国内及び海外で行われた２型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象とした大規模臨床試験において、カナグリフロジンとして１００ｍｇを１日１回投与された患者での下肢切断の発現頻度のプラセボ群に対するハザード比（９５％信頼区間）は、１．１１（９５％信頼区間０．７９－１．５６）であった。１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットを用いた２年間反復投与がん原性試験（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日）において、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の雄で精巣間細胞腫、１００ｍｇ／ｋｇ／日の雌雄で副腎褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた。ラットに本剤１０ｍｇ／ｋｇ／日（雄）又は１００ｍｇ／ｋｇ／日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（ＡＵＣ０－２４ｈ）は、最大臨床推奨用量（１日１回１００ｍｇ）の約６倍又は約８４倍であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（４．８％）：低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行い、α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．１、８．１０、９．１．２、１０．２、１７．１．１、１７．１．２、１７．２．１、１７．２．２参照〕。１１．１．２．脱水（０．１％）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．２、９．１．３、９．８．２、１０．２参照〕。１１．１．３．ケトアシドーシス（０．１％）：ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．４．腎盂腎炎（０．１％）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．３、９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１％以上）尿路感染、（０．１～１％未満）カンジダ性亀頭炎、膀胱炎、腟感染、外陰部腟カンジダ症、真菌性性器感染、外陰腟真菌感染、（０．１％未満）細菌尿、蜂巣炎、結膜炎、性器カンジダ症、口腔カンジダ症、歯周炎、肺炎、股部白癬、外陰部炎、外陰腟炎、カンジダ感染。２）．血液およびリンパ系障害：（０．１～１％未満）赤血球増加症、（０．１％未満）貧血、白血球増加症。３）．代謝および栄養障害：（１％以上）無症候性低血糖、（０．１～１％未満）高カリウム血症、高尿酸血症、ケトーシス、食欲減退、（０．１％未満）水分過負荷、痛風、高血糖、低ナトリウム血症、血液量減少症、代謝性アシドーシス、多飲症。４）．神経系障害：（０．１～１％未満）浮動性めまい、体位性めまい、頭痛、（０．１％未満）脳血管発作、糖尿病性ニューロパチー、労作性めまい、味覚異常、末梢性ニューロパチー、（頻度不明）失神。５）．眼障害：（０．１％未満）糖尿病網膜症、網膜症。６）．耳および迷路障害：（０．１～１％未満）回転性めまい、（０．１％未満）耳鳴、突発性難聴。７）．心臓障害：（０．１％未満）狭心症、不安定狭心症、心房細動、うっ血性心不全、冠動脈疾患、動悸、頻脈、心室性期外収縮、急性冠動脈症候群。８）．血管障害：（０．１～１％未満）低血圧、起立性低血圧、（０．１％未満）高血圧。９）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．１～１％未満）呼吸困難、（０．１％未満）咳嗽。１０）．胃腸障害：（１％以上）便秘、（０．１～１％未満）腹部膨満、腹痛、下痢、口内乾燥、胃炎、胃食道逆流性疾患、悪心、嘔吐、（０．１％未満）腹部不快感、上腹部痛、慢性胃炎、嚥下障害、痔核、過敏性腸症候群。１１）．肝胆道系障害：（０．１％未満）肝機能異常。１２）．皮膚および皮下組織障害：（０．１～１％未満）湿疹、皮膚そう痒症、発疹、皮膚潰瘍、蕁麻疹、中毒性皮疹、（０．１％未満）接触皮膚炎、薬疹、全身性皮疹、皮膚病変、全身性そう痒症、糖尿病性足病変。１３）．筋骨格系および結合組織障害：（０．１～１％未満）筋痙縮、（０．１％未満）背部痛、筋力低下。１４）．腎および尿路障害：（１％以上）頻尿、（０．１～１％未満）排尿困難、緊張性膀胱、尿意切迫、夜間頻尿、多尿、糖尿病性腎症、腎機能障害、慢性腎臓病、急性腎障害、末期腎疾患、（０．１％未満）腎結石症、中毒性ネフロパシー、蛋白尿、尿失禁。１５）．生殖系および乳房障害：（０．１～１％未満）亀頭包皮炎、陰部そう痒症、外陰腟そう痒症、（０．１％未満）良性前立腺肥大症、腟分泌物、勃起不全。１６）．一般・全身障害および投与部位の状態：（０．１～１％未満）疲労、空腹、倦怠感、末梢性浮腫、口渇、（０．１％未満）無力症、胸部不快感、悪寒、注射部位内出血。１７）．臨床検査：（１％以上）血中ケトン体増加、（０．１～１％未満）血中クレアチニン増加、血中尿素増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、糸球体濾過率減少、尿中血陽性、体重減少、尿中ケトン体陽性、尿量増加、（０．１％未満）血中重炭酸塩減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中カリウム増加、ヘマトクリット増加、赤血球数増加、尿中アルブミン／クレアチニン比増加、肝酵素上昇。１８）．傷害、中毒および処置合併症：（０．１％未満）転倒、上腕骨骨折。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ナトリウム‐グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は腎臓で近位尿細管に限局して分布しており、糸球体ろ過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収させる役割を担っている。カナグリフロジンは、ＳＧＬＴ２を選択的に阻害し、腎臓でのグルコース再吸収を抑制することで、血中に過剰に存在するグルコースを尿糖として排泄し血糖低下作用を発揮する。また、ナトリウム再吸収抑制により遠位尿細管へのナトリウム送達が増加すると、尿細管糸球体フィードバックの破綻で上昇した糸球体内圧が低下し、過剰ろ過による尿中アルブミン排泄増加を抑制すると考えられる。加えて、ポドサイトの脱落抑制やメサンギウム領域拡大の抑制、尿細管での低酸素ストレス軽減による腎の炎症抑制等、複合的な要因により、長期的な腎保護作用に働くことが推定される。１８．２ＳＧＬＴ２阻害作用カナグリフロジンはヒトＳＧＬＴ２を選択的に阻害する（ＩＣ５０値：４．２ｎｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３腎糖再吸収阻害作用２型糖尿病モデルであるＺｕｃｋｅｒＤｉａｂｅｔｉｃＦａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、腎糖再吸収阻害率※の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加を示した。２型糖尿病患者にカナグリフロジンとして１００ｍｇを単回経口投与したとき、腎糖再吸収阻害率の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加が認められた。※腎糖再吸収量（糸球体グルコースろ過量と尿中グルコース排泄量の差）の媒体投与群に対する阻害率１８．４糖代謝改善作用ＺＤＦラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、血糖低下作用を示した。同モデルにおいて、カナグリフロジンは４週間反復経口投与により、ＨｂＡ１ｃ低下作用を示した。反復投与後の経口糖負荷試験では、血糖値上昇の抑制が認められた。２型糖尿病患者にカナグリフロジンとして１００ｍｇを１日１回２４週間反復経口投与したとき、ＨｂＡ１ｃの低下及び食後高血糖の改善がみられた。１８．５尿中アルブミン量低下作用２型糖尿病モデルでアルブミン尿を呈するｄｂ／ｄｂマウスへのカナグリフロジン０．００３ｗ／ｗ％の１２週間混餌投与により、尿中アルブミン排泄量の経時的増加を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１単独療法（１）国内第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験：検証的試験）食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（２７１例）を対象に、カナグリフロジンとして１００ｍｇ、２００ｍｇ又はプラセボを１日１回２４週間投与した。結果は次表のとおりであった。２４週時における投与前からの体重変化率（調整済み平均値±標準誤差）は、プラセボ投与群（９３例）で－０．７６±０．３５％、カナグリフロジン１００ｍｇ投与群（９０例）で－３．７６±０．３５％であった。低血糖の副作用発現割合は、プラセボ群で１．１％（１例／９３例）、カナグリフロジン１００ｍｇ群で１．１％（１例／９０例）であった。［１１．１．１参照］表プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボｎ＝９３カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝９０投与前投与前からの変化量投与前投与前からの変化量プラセボとの変化量の差ＨｂＡ１ｃ（％）８．０４±０．７００．２９±０．０７７．９８±０．７３－０．７４±０．０７－１．０３±０．１０＃［－１．２３、－０．８３］空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）１６３．０±３２．６３．７±２．７１５７．７±３５．７－３１．６±２．８－３５．３±３．９＃［－４３．０、－２７．６］糖負荷後２時間血糖（ｍｇ／ｄＬ）３０３．０±６６．４－０．５±５．８３１１．７±７２．４－８４．９±５．４－８４．４±８．０＃［－１００．１、－６８．７］投与前：平均値±標準偏差、投与前からの変化量及びプラセボとの変化量の差：調整済み平均値±標準誤差＃ｐ＜０．００１、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（３７９例）を対象に、カナグリフロジンとして１００ｍｇ又は２００ｍｇを１日１回５２週間投与した。結果は次表のとおりであった。投与前からの体重変化率（平均値±標準偏差）は、カナグリフロジン１００ｍｇ投与群（１２７例）で－４．４２±３．０６％であった。低血糖の副作用発現割合は３．９％（５例／１２７例）であった。［１１．１．１参照］表長期投与試験（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝１２７投与前投与前からの変化量ＨｂＡ１ｃ（％）７．８４±０．７１－０．８０±０．７０［－０．９２、－０．６７］平均値±標準偏差、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、腎機能別の結果は次表のとおりであった。［５．３、９．２．２参照］表腎機能別の長期投与（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－カナグリフロジン１００ｍｇ腎機能正常患者（ｅＧＦＲ９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）ｎ＝４２軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）ｎ＝７７中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）ｎ＝８ＨｂＡ１ｃ（％）投与前８．０１±０．６９７．７３±０．７３７．９６±０．３７投与前からの変化量－１．０２±０．６２［－１．２１、－０．８３］－０．６８±０．７４［－０．８５、－０．５１］－０．７４±０．２６［－０．９５、－０．５２］平均値±標準偏差、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（他の経口血糖降下薬との併用療法：長期投与試験）食事療法及び運動療法に加えて経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（９１８例）を対象に、カナグリフロジンとして１００ｍｇ又は２００ｍｇを１日１回５２週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用で１６．１％（２０例／１２４例）、速効型インスリン分泌促進薬併用で４．６％（３例／６５例）、α‐グルコシダーゼ阻害薬併用で０．０％（０例／６２例）、ビグアナイド系薬剤併用で５．６％（４例／７２例）、チアゾリジン系薬剤併用で４．８％（３例／６３例）、ＤＰＰ‐４阻害薬併用で２．８％（２例／７１例）であった。［１１．１．１参照］表長期投与試験（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－併用薬カナグリフロジン１００ｍｇＨｂＡ１ｃ（％）スルホニルウレア剤ｎ１２４投与前８．１８±０．９９投与前からの変化量－０．９６±０．６９［－１．０８、－０．８４］速効型インスリン分泌促進薬ｎ６５投与前８．２５±０．９１投与前からの変化量－１．０６±１．０１［－１．３１、－０．８１］α‐グルコシダーゼ阻害薬ｎ６２投与前８．０２±０．８４投与前からの変化量－０．９１±０．８１［－１．１１、－０．７０］ビグアナイド系薬剤ｎ７２投与前７．８７±０．７５投与前からの変化量－０．８７±０．６３［－１．０２、－０．７３］チアゾリジン系薬剤ｎ６３投与前８．１０±１．０４投与前からの変化量－１．０４±０．８８［－１．２６、－０．８２］ＤＰＰ‐４阻害薬ｎ７１投与前８．１９±０．８５投与前からの変化量－１．０４±０．７６［－１．２２、－０．８６］平均値±標準偏差、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、腎機能別の結果は次表のとおりであった。［５．３、９．２．２参照］表腎機能別の長期投与（５２週時）のＨｂＡ１ｃ（％）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－カナグリフロジン１００ｍｇ腎機能正常患者（ｅＧＦＲ９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）併用療法ｎ１５８２７９２０投与前８．３１±０．９６８．０１±０．８７７．８７±０．９１投与前からの変化量－１．０８±０．９５［－１．２３、－０．９３］－０．９３±０．６７［－１．０１、－０．８５］－０．７６±０．８９［－１．１７、－０．３４］併用薬別スルホニルウレア剤ｎ２３９８３投与前８．１２±０．９２８．１９±１．０１８．１７±１．３２投与前からの変化量－０．８６±０．８５［－１．２２、－０．４９］－０．９８±０．６５［－１．１１、－０．８５］－１．００±０．９２［－３．２８、１．２８］速効型インスリン分泌促進薬ｎ３４２６５投与前８．４１±０．９５８．１１±０．７８７．９２±１．２０投与前からの変化量－１．１０±１．２０［－１．５１、－０．６８］－１．０２±０．６４［－１．２８、－０．７６］－１．００±１．３７［－２．７１、０．７１］α‐グルコシダーゼ阻害薬ｎ２２３６４投与前８．２４±０．９７７．９４±０．７６７．５５±０．６４投与前からの変化量－１．０２±０．７７［－１．３６、－０．６８］－０．９１±０．８２［－１．１９、－０．６４］－０．２５±０．８２［－１．５５、１．０５］ビグアナイド系薬剤ｎ３０４０２投与前８．１７±０．７８７．６１±０．５９８．６５±１．３４投与前からの変化量－１．０２±０．６５［－１．２６、－０．７７］－０．７８±０．６１［－０．９７、－０．５８］－０．６５±０．６４［－６．３７、５．０７］チアゾリジン系薬剤ｎ２１３９３投与前８．５３±１．２７７．９３±０．８５７．２７±０．３２投与前からの変化量－１．２７±１．１５［－１．７９、－０．７４］－０．９４±０．７１［－１．１７、－０．７１］－０．７０±０．３０［－１．４５、０．０５］ＤＰＰ‐４阻害薬ｎ２８４０３投与前８．３６±０．９２８．０９±０．８１７．９７±０．３２投与前からの変化量－１．２１±０．９３［－１．５７、－０．８５］－０．９２±０．６０［－１．１１、－０．７３］－０．９０±０．８７［－３．０５、１．２５］平均値±標準偏差、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（腎機能障害を伴う２型糖尿病患者を対象とした二重盲検比較試験）食事療法及び運動療法もしくは食事療法及び運動療法に加えて経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分、かつ、中等度（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）の腎機能障害を伴う２型糖尿病患者（２６９例）を対象に、カナグリフロジン又はプラセボを１日１回２６週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖の副作用発現割合はプラセボ投与群で２．２％（２例／９０例）、カナグリフロジン１００ｍｇ群で７．８％（７例／９０例）であった（外国人のデータ）。［５．３、９．２．２参照］表プラセボ対照二重盲検比較試験（２６週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボｎ＝８７カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝８８投与前投与前からの変化量投与前投与前からの変化量プラセボとの変化量の差ＨｂＡ１ｃ（％）８．０２±０．９１７－０．０３±０．０９０７．８９±０．８９８－０．３３±０．０９０－０．３０±０．１１７＃［－０．５２９、－０．０６６］投与前：平均値±標準偏差、投与前からの変化量及びプラセボとの変化量の差：調整済み平均値±標準誤差、＃ｐ＝０．０１２、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（２型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験）ｅＧＦＲが３０～９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ＵＡＣＲが３００～５０００ｍｇ／ｇＣｒ、かつＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢを服用している、２型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者（４４０１例）を対象に、カナグリフロジン又はプラセボを１日１回、１１５週間（平均値）投与した（本薬群２２０２例（日本人５７例）、プラセボ群２１９９例（日本人５３例））。結果は次表のとおりであった。なお、非糖尿病性の腎臓病と診断された患者は除外された。また、本剤投与中にｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に低下した場合も本剤投与を継続可とした。副作用は本剤群２２００例中４６９例（２１．３％）及びプラセボ群２１９７例中３６１例（１６．４％）に認められた。主な副作用は低血糖が本剤群１００例（４．５％）及びプラセボ群９２例（４．２％）、尿路感染が本剤群８０例（３．６％）及びプラセボ群４９例（２．２％）、高カリウム血症が本剤群３５例（１．６％）及びプラセボ群２４例（１．１％）、血中クレアチニン増加が本剤群３０例（１．４％）及びプラセボ群２０例（０．９％）、糸球体濾過率減少が本剤群２２例（１．０％）及びプラセボ群２１例（１．０％）であった。［５．６参照］表国際共同第ＩＩＩ相試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝２２０２プラセボｎ＝２１９９ハザード比ａ）［９５％信頼区間］ｐ値複合エンドポイント４３．２／１０００人年（２４５例：血清クレアチニンの倍化７４例、ＥＳＲＤｂ）への進展７９例、腎死０例、心血管死９２例）６１．２／１０００人年（３４０例：血清クレアチニンの倍化１２２例、ＥＳＲＤｂ）への進展１０１例、腎死１例、心血管死１１６例）０．７０［０．５９、０．８２］＜０．０００１ａ）スクリーニング時のｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）（３０以上４５未満、４５以上６０未満、６０以上９０未満）を層別因子とした層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルにより推定、両側有意水準０．０２２ｂ）ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、慢性透析療法又は腎臓移植ｅＧＦＲ：推算糸球体濾過量、ＥＳＲＤ：末期腎不全、ＵＡＣＲ：尿中アルブミン／クレアチニン比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図主要評価項目の初回発現のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒプロット＜＜図省略＞＞１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（２型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験）ｅＧＦＲが３０～９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ＵＡＣＲが３００～５０００ｍｇ／ｇＣｒ、かつＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢを服用している、２型糖尿病で糖尿病性腎症第３期（顕性腎症期）の患者（３０８例）を対象に、カナグリフロジン又はプラセボを１日１回１０４週間投与した。結果は次表のとおりであった。なお、非糖尿病性の腎臓病と診断された患者は除外された。また、本剤投与中にｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に低下した場合も本剤投与を継続可とした。副作用は本剤群１５４例中３５例（２２．７％）及びプラセボ群１５４例中３１例（２０．１％）に認められた。主な副作用は低血糖が本剤群１３例（８．４％）及びプラセボ群１０例（６．５％）、血中ブドウ糖減少が本剤群１３例（８．４％）及びプラセボ群７例（４．５％）、頻尿が本剤群４例（２．６％）及びプラセボ群０例、血中ケトン体増加が本剤群３例（１．９％）及びプラセボ群２例（１．３％）であった。［５．６参照］表国内第ＩＩＩ相試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝１５４プラセボｎ＝１５４ｅＧＦＲ３０％低下発生割合（％）ａ）１８．２２９．５群間差［９５％信頼区間］ｂ）１１．３［１．２、２１．５］ａ）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ法により欠測を補完したため、達成した被験者数は提示していない。ｂ）Ｆａｒｒｉｎｇｔｏｎ‐Ｍａｎｎｉｎｇ法－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．２製造販売後調査等１７．２．１製造販売後臨床試験（インスリン製剤との併用療法：プラセボ対照二重盲検比較試験及び長期継続投与試験）食事療法及び運動療法に加えてインスリン製剤（混合型、中間型又は持効型溶解のいずれか１剤を使用、加えて超速効型又は速効型のうち１剤を併用可、１日投与量は８単位以上６０単位以下）で血糖コントロールが不十分なｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の２型糖尿病患者（１４６例）を対象に、カナグリフロジンとして１００ｍｇ又はプラセボを１日１回１６週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖の副作用発現割合はプラセボ投与群で１５．５％（１１例／７１例）、カナグリフロジン１００ｍｇ群で１８．７％（１４例／７５例）であった。表インスリン製剤併用プラセボ対照二重盲検比較試験（１６週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボｎ＝７０カナグリフロジン１００ｍｇｎ＝７６プラセボとの変化量の差投与前投与前からの変化量投与前投与前からの変化量ＨｂＡ１ｃ（％）８．８５±０．８４０．１３±０．０８８．８９±０．８１－０．９７±０．０８－１．１０±０．１１＃［－１．３３、－０．８７］投与前：平均値±標準偏差、投与前からの変化量及びプラセボとの変化量の差：調整済み平均値±標準誤差＃ｐ＜０．００１、［］は両側９５％信頼区間、ＨｂＡ１ｃ：ＮＧＳＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－長期継続投与試験において、カナグリフロジンとして１００ｍｇを最大５２週間継続投与した。二重盲検比較試験時のカナグリフロジン群（７６例）の５２週時における本剤投与前からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）変化量（平均値±標準偏差）は、－０．８８±０．８６％であった。低血糖の副作用発現割合は、２９．３％（２２例／７５例）であった。［１１．１．１参照］１７．２．２製造販売後臨床試験（ＧＬＰ‐１受容体作動薬との併用療法：長期投与試験）食事療法及び運動療法に加えてＧＬＰ‐１受容体作動薬（リラグルチド）で血糖コントロールが不十分なｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の２型糖尿病患者（７１例）を対象に、カナグリフロジンとして１００ｍｇを１日１回５２週間投与した。５２週時における本剤投与前からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、－０．７０±０．８２％であった。低血糖の副作用発現割合は９．９％（７例／７１例）であった。［１１．１．１参照］本剤の承認用量は１００ｍｇ／日である。